Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции

Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции

Реферат

 

Описываются соединения формулы I, где R⁵ линейный или разветвленный C₁₀ - C₂₄-алкильный остаток, который может содержать также от одной до трех двойных и/или тройных связей; А обозначает простую связь или одну из групп формул II-VI, причем R⁷ обозначает линейную C₁ - C₄-алкильную группу, и группы II - VI ориентированы так, что атом кислорода связан с атомом фосфора соединения I, X обозначает атом кислорода или серы; А¹ обозначает линейный или разветвленный C₂ - C₁₀-алкильный остаток, R⁶-Y(R⁸R⁹R¹⁰), где R⁸, R⁹, R¹⁰ одинаковые или разные, обозначают независимо друг от друга водород, линейный, разветвленный или циклический C₁ - C₆-алкильный остаток, или два остатка могут образовывать цикл, при этом Y обозначает Р, As, Sb, или Bi. Указанные соединения формулы I обладают противоопухолевой и/или противолейшманиозной активностью. Способ заключается в том, что соединение формулы VII, где значения R⁵, Х и А указаны выше, подвергают взаимодействию с оксихлоридом фосфора, в среде растворителя или в его отсутствии, полученный при этом продукт далее подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII НО-А¹- R⁶, где значения А¹ и R⁶ указаны выше, и затем осуществляют гидролиз. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым и/или противолейшманизным действием, содержащая в качестве активного начала по крайне мере одно соединение формулы I в эффективном количестве, а также способ получения фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым и/или противолейшманиозным действием, включающий смешение эффективного количества одного или более соединений общей формулы I с одной или более фармацевтически приемлемыми целевыми добавками с последующей переработкой полученной смеси в обычные лекарственные формы. 4 c. и 2 з.п. ф-лы.

Данное изобретение относится к области фармацевтически ценных веществ и касается обладающих высокой фармацевтической активностью производных фосфолипидов, способа их получения, содержащего их лекарственного средства и способа получения этого средства.

Длинноцепочечные алкилфосфохолины с антимикробной активностью описываются Капе ап и др. Nippon Kayaku Kaishi, 9, 1452/1984/.

Европейская патентная заявка N 108565 /заявитель: Taked_Ф/ где R¹ обозначает алифатический углеводородный остаток с 8-30 C-атомами , остатки R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и обозначают водород или низшие алкильные остатки, или где группа NR² R³ R⁴ обозначает циклическую аммониевую группу; и n обозначает 0 или 1.

Для этих соединений указывается противоопухолевое действие, а также противогрибковое действие.

Согласно изобретению предлагаются производные фосфолипидов общей формулы (1) причем R⁵ обозначает линейные или разветвленный алкильный остаток с 10-24 C-атомами, который также может содержать одну - три двойные связи; A обозначает одинарную связь или одну из групп формул II - VI: -CH₂-CH₂-CH₂-O- (II); -CH₂-CH₂-O- (III); причем R⁷ обозначает линейную алкильную группу с 1-4 C-атомами, которая также может быть разветвленной.

Группы /II/ - /VI/ ориентируются так, что атом кислорода связывается с атомом фосфора соединения /1/; X обозначает атом кислорода или серы или NH, когда A обозначает простую связь; X обозначает атом кислорода или серы, когда A представляет собой соединение из групп формул /II/ - /VI/; A₁ обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток с 2-10 C-атомами, который может быть также ненасыщен, и который может быть замещен галогеном или гидроксильными группами; R⁶ обозначает ⁽⁺⁾ Y R⁸ R⁹ R¹⁰ с R⁸ - R¹⁰, обозначающими линейные, разветвленные или циклические алкильные остатки с 1-6 C-атомами, которые могут быть одинаковыми или разными, или водород; причем Y обозначает P, As, Sb или Bi Предлагаемые согласно изобретению соединения можно применять для терапии опухолей и для лечения кожных и аутоиммунных заболеваний.

Для терапии заболеваний, вызванных простейшими, пригодны, например, соединения формулы /I/ с Y в значении As и Sb. Сверх того, все соединения особенно пригодны в качестве средств против опухолевых заболеваний.

Предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны для терапии заболеваний крови, как например, анемий, которые могут возникать в сочетании с опухолевыми заболеваниями. Далее предлагаемые согласно изобретению соединения можно применять для терапии заболеваний костной системы, например остеопороза.

Далее соединения формулы /I/ можно использовать для терапии вирусных заболеваний и бактериальных инфекций.

Соединения отличаются низкой токсичностью. Так, соединения согласно примеру 3 при одноразовом введении перрорально мыши имеет ЛД₅₀ более чем 1470 мг/кг веса тела.

Соединения по изобретению получают согласно описанному ниже способу.

Первая стадия способа состоит во взаимодействии оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином в среде галогенированных углеводородов, насыщенных простых циклических эфиров, ациклических простых эфиров, насыщенных углеводородов с 5-10 C-атомами, жидких ароматических углеводородов, которые также могут быть замещены галогенами (в особенности хлором), или в смесях из вышеупомянутых растворителей, или без растворителей, в случае необходимости в присутствии обычного для этой цели основного вещества.

В качестве галогенированных углеводородов принимают во внимание, например, углеводороды с 1-6 C-атомами, причем один или несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами хлора. Например, используют метиленхлорид, хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол, дихлорбензол. В случае, если речь идет о замещенных галогенами ароматических углеводородах, то они предпочтительно замещены одним или двумя атомами галогенов.

В качестве насыщенных циклических простых эфиров можно применять, например, простые эфиры с 5-6-членным кольцом, которые состоят из атомов углерода и одного или двух атомов кислорода. Примерами таких эфиров являются тетрагидрофуран и диоксан.

Ациклические простые эфиры состоят из 2-8 C-атомов и являются жидкими. Например, принимают во внимание: диэтиловый эфир, диизобутиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир.

В качестве насыщенных углеводородов принимают во внимание неразветвленные и разветвленные углеводороды, которые состоят из 5-10 атомов углерода и являются жидкими. Например, принимают во внимание пентан, гексан, гептан, циклогексан.

В качестве ароматических углеводородов принимают во внимание, например, бензол и алкилзамещенные бензолы, причем алкильные заместители состоят из 1-5 C-атомов.

В качестве основных веществ, как для реакции оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином, так и также для последующего взаимодействия с солью фосфония, стибония или висмутония, принимают во внимание амины, например, алифатические амины формулы NR⁶ R⁷R⁸, причем R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают водород или C₁-C₆-алкил, или также ароматические амины, как пиридин или пиколин. Далее, можно применять, например, хинолин, диизопропиламин, изохинолин, триэтиламин, основание Хюнига /Hunig, Kissel, Chem. Ber. 91 /380/ 1958/.

При реакции взаимодействия с солью фосфония, стибония или висмутония необходимые здесь основные вещества можно добавлять одновременно или также перед введением соли фосфония, стибония или висмутония. Для этой реакции в каждом случае необходим растворитель; т.е. в случае, если первую стадию реакции осуществляют без какого-либо растворителя, то теперь его нужно добавлять.

Молярное соотношение оксихлорида фосфора к спирту, тиоспирту или амину составляет, например, 1,5:1 - 0,8:1.

В случае, если реакцию оксихлорида фосфора со спиртом, соответственно, тиоспиртом или амином осуществляют в присутствии основного вещества, то количество основного вещества составляет, например, 1-3 моля, в расчете на 1 моль POCl₃.

Для последующего взаимодействия с солью фосфония, стибония, или висмутония используемое количество основного вещества составляет, например, 1-5 моль, в расчете на 1 моль спирта, тиоспирта или амина.

Реакционная температура при взаимодействии оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином составляет от -30 до +30^oC, предпочтительно от -15 до 0^oC, в особенности -10 - 0^oC.

Время этой реакции составляет, например, 0,5-5 часов, предпочтительно 1-3 часа, в особенности 1,5-2 часа. В случае, если реакцию проводят в присутствии основного вещества, то она протекает в общем быстро /примерно за 30 минут/.

Полученный продукт без выделения и очистки в инертном растворителе вводят во взаимодействие с солью фосфония, стибония, арсония или висмутония формулы OH - A₁ - R⁶ ,(VIII) где A₁ и R⁶ имеют вышеуказанные значения.

Арсенохолин и его соли можно получать, например, согласно данным K. Irgolic, Applied Organometallic Chemistry /1987/, 1. c. 403-412, методикам.

Сообразно с этим, соль фосфония, стибония или висмутония добавляют порциями или сразу полностью.

В качестве кислот соли фосфония, стибония или висмутония принимают во внимание соли с неорганическими кислотами /как, например, серная кислота, соляная кислота/; далее, соли с органическими кислотами как, например, уксусная кислота, п-толуолсульфокислота и подобные.

Эту стадию реакции осуществляют в инертном растворителе. В качестве растворителей здесь принимают во внимание такие же, которые применяют для взаимодействия оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином, в случае, если это взаимодействие осуществляют в растворителе.

Затем прикапывают основное вещество растворенным в одном из указанных растворителей или без растворителя.

Предпочтительно в качестве растворителей для основных веществ здесь применяют галогенированные углеводороды, насыщенные циклические простые эфиры, ациклические простые эфиры, насыщенные углеводороды с 5-10 C-атомами, жидкие ароматические углеводороды или смеси из вышеупомянутых растворителей. Здесь речь идет о таких растворителях, которые можно применять для взаимодействия оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином.

Благодаря добавке основного вещества температура повышается. Необходимо, чтобы температура поддерживалась в пределах 0-40^oC. предпочтительно 10-30^oC, в особенности 15-20^oC.

Реакционную смесь затем перемешивают еще при 5-30^oC, предпочтительно при 15-25^oC /например, в течение 1-40 часов, предпочтительно 3-15 часов/.

Гидролиз реакционной смеси осуществляют путем добавки воды, причем температуру нужно поддерживать при 10-30^oC, предпочтительно 15-30^oC, в особенности 15-20^oC.

Вышеупомянутая реакционная смесь гидролиза может содержать основные вещества. В качестве таких основных веществ принимают во внимание карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов.

Для полноты гидролиза затем перемешивают еще 0,5-4 часа, предпочтительно 1-3 часа, в особенности 1,5-2,5 часа, при температуре 10-30^oC, предпочтительно 15-25^oC, в особенности 18-22^oC.

Реакционный раствор затем промывают смесью воды со спиртами /предпочтительно алифатическими насыщенными спиртами с 1-4 C-атомами/, которая может содержать еще основное вещество. Соотношение компонентов в смеси вода: спирт может составлять, например 5 - 0,5, предпочтительно 1-3 /по объему/.

В качестве основных веществ для промывной жидкости принимают во внимание, например, карбонаты и гидрокабонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также аммиак /например, водный аммиак/. Особенно предпочтительно 3%-ный водный раствор карбоната натрия.

В случае необходимости, затем можно осуществлять промывку реакционного раствора с помощью кислого раствора. Кислую промывку предпочтительно осуществляют для удаления непрореагировавших основных частей реакционного раствора, в особенности при применении метиленхлорида в качестве растворителя.

Промывной раствор состоит из смеси воды со спиртами. Предпочтительно принимают во внимание смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 C-атомами, причем в случае необходимости в них может присутствовать кислое вещество. Соотношение компонентов в смеси вода : спирт может составлять, например, 5 - 0,5, предпочтительно 1 - 3 /по объему/.

В качестве кислого вещества для промывной жидкости принимают во внимание, например, соляную кислоту, серную кислоту, или винную кислоту и лимонную кислоту. Особенно предпочтителен 10%-ный водный раствор соляной кислоты.

Затем еще раз промывают смесью воды со спиртами. Предпочтительно принимают во внимание смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 C-атомами, причем в случае необходимости в них может еще присутствовать основное вещество. Соотношение компонентов в смеси вода:спирт может составлять, например, 5 - 0,5, предпочтительно 1-3.

Промытые фазы затем объединяют и обычным образом сушат, и после этого растворитель [предпочтительно при пониженном давлении, например, 5-100 гПа], в случае необходимости после добавки 150-1000 мл, предпочтительно 300-700 мл, в особенности 450-550 мл, алифатического спирта /в расчете на 1 моль сухого продукта/, удаляют.

В качестве спиртов предпочтительно принимают во внимание насыщенные алифатические спирты с длиной цепи 1-5 C-атомов. Особенно, предпочтительны в качестве спиртов при этом н-бутанол, изопропанол. Целью этой спиртовой обработки является более полное удаление остаточной воды.

Таким образом полученный продукт можно очищать обычным образом /например, путем хроматографии, перекристаллизации/.

Соединения согласно изобретению получают также описанным ниже способом.

Этот способ состоит во введении во взаимодействии циклического сложного триэфира фосфорной кислоты с соединением формулы X или XI. Циклический сложный эфир фосфорной кислоты получают согласно европейскому патенту N 108565 путем взаимодействия циклического хлорангидрида сложного диэфира фосфорной кислоты со спиртом.

Соединение формулы IX: причем "m" = 2 или 3, при повышенной температуре и в инертном растворителе вводят во взаимодействие с соединением формулы /X/ YR⁶ R⁷ R⁸ /X/; [значения радикалов и индексов см. в формуле /1/].

В качестве инертных растворителей принимают во внимание алифатические нитрилы, например, как ацетонитрил, пропионитрил; далее, полярные растворители, как N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилацетамид.

Реакционная температура составляет 30-140^oC, предпочтительно 50-120^oC, особенно 70-100^oC.

Можно работать как при атмосферном давлении, так и также при повышенном давлении, причем давление составляет 1000-2000 гПа, предпочтительно 1000-1750 гПа и в особенности 1000-1500 гПа.

Продолжительность реакции составляет 0,5-4 часа; когда работают при повышенном давлении, например, при 1500 гПа и 85^oC; то продолжительность реакции составляет 2 часа.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно получать также нижеописанным способом.

Взаимодействие активированных производных сложных эфиров фосфорной кислоты.

Этот способ состоит во введении во взаимодействие гидрофосфата с соединениями общей формулы /XIII/: причем в формуле /XIII/ R⁵, X, A, A₁ и R⁶ имеют вышеуказанные значения; Z обозначает группу согласно формулам /X/ или /XII/.

"HO" в формуле для гидрофосфата может быть заменен галогенидом, тозилатом, мезилатом и трифлатом.

В качестве водоотнимающих средств в реакции конденсации можно применять карбодиимиды как, например, дициклогексилкарбодиимид.

В качестве растворителей для варианта способа принимают во внимание апротонные, полярные растворители как, например, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, и хлорированные углеводороды.

Температура составляет, например, 20-80^oC, особенно предпочтительно 40-60^oC. Продолжительность реакции составляет, например, 4 часа.

Соединения по изобретению получают также тем, что соединение общей формулы /XII/, которое представляет собой активированный на алифатическом остатке сложный эфир фосфорной кислоты (XII) где Z¹ - хлор, бром, мезилат, тозилат, или иод /остальные символы имеют вышеуказанные значения/, вводят во взаимодействие с соединением формулы /X/ или формулы /XI/.

Эту реакцию осуществляют известным образом без растворителя или в инертном растворителе при температуре 50-150^oC. В качестве растворителей принимают во внимание таковые, указанные в способе 2.

Вслед за указанной выше реакцией осуществляют взаимодействие с кислотосвязующими, соответственно, галогенид-связующими веществами как, например, Ag₂CO₃, и с основаниями, например, с карбонадами щелочных и щелочноземельных металлов и органическими аминами. В качестве растворителей служат алифатические спирты, например метанол, этанол и изопропанол. Можно работать при повышенной температуре.

При выполнении всех реакций нужно соблюдать обычное в химии металлоорганических веществ исключение влаги и кислорода воздуха.

Все четыре способа можно выполнять с проведением дополнительной стадии очистки. Очистку выше полученного соединения можно осуществлять тем, что остаток, который получают после выпаривания реакционной среды, в случае необходимости при пониженном давлении, растворяют в органическом растворителе /предпочтительно, в низших спиртах с содержанием воды 0-4%, как например, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол/ и обрабатывают с помощью совместного H-OH ионообменника или последовательно с помощью кислого и основного ионообменников. Полученный фильтрат в таком случае перемешивают с совместным H-OH-ионообменником, например, как АмберлитМВ 3, например, в течение 1-5 часов, предпочтительно 2 часов, при температуре 10-50^oC, предпочтительно 20^oC. Вместо совместного H-OH ионообменника очистку можно осуществлять также последовательно с помощью кислого ионообменника и основного ионообменника.

В качестве ионообменников можно применять все нерастворимые твердые вещества, которые содержат ионообменивающиеся группы.

Кислыми ионообменниками являются такие, которые содержат, например, кислые группы, как сульфокислотные группы, карбоксильные группы. Примерами являются ионообменники с сульфокислотными группами на полистирольной матрице, как например, Amberlite1R 120; DowexHCR; DuoliteC 20 или LewatitS 100. Слабокислыми ионообменниками являются, например, такие, которые на основе матрицы из полиакриловой кислоты как, например, Amberlite IRC 76, DuoliteC 433 или ReliteCC, содержат группы карбоновой кислоты.

В качестве основных ионообменников принимают во внимание, например, такие, которые на полимерной матрице /например, полистирольная матрица/ несут первичные, вторичные, третичные или четвертичные аминогруппы как, например, DuoliteA 101; DuoliteA 102; DuoliteA 348; DuoliteA 365; DuoliteA 375; Amberlite1RA 67; DuoliteA 375; Amberlite1RA 458 и DuoliteA 132. Совместными H-OH ионообменниками являются смеси из кислых и щелочных ионообменных смол, как например, Amberlite MB 1, AmberliteMB 2, AmberliteMB 3 и Amberlite MB 6.

Впрочем, нужно сослаться на Ullmann's Encyclopedia of Inductrial Chemistry, 5-е издание /1989/, т. А 14, с. 450, где описаны все имеющиеся в продаже ионообменники, которые можно использовать в способе очистки.

После съема веществ с ионообменной смолы выпаривают при пониженном давлении /например, 20 торр - 200 торр/ при 40-70^oC и после этого перекристаллизуют из галогенированных углеводородов, насыщенных алифатических кетонов, смесей спиртов с кетонами или из насыщенных или ароматических углеводородов.

В качестве галогенированных углеводородов для перекристаллизации принимают во внимание, например, углеводороды с 1-6 C-атомами, причем один или несколько или все атомы водорода могут быть заменены на атомы хлора. Например, можно применять метиленхлорид, хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол.

В качестве спиртов принимают во внимание насыщенные алифатические спирты с 1-6 C-атомами и 1-3 гидроксильными группами. В качестве кетонов принимают во внимание насыщенные, алифатические кетоны с 3-6 C-атомами.

Соотношение компонентов в смеси спирт:кетон составляет от 1:1 до 1:5 /по объему/. Особенно предпочтительна смесь этанола с ацетоном в соотношении 1:1 /по объему/.

В качестве насыщенных или ароматических углеводородов принимают во внимание: высококипящий петролейный эфир, толуол, ксилол, этилбензол.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы /1/ отличаются низкой токсичностью при хорошем противоопухолевом действии. Например, соединение согласно примеру 1 в опыте на L 1210-культуре клеток имеет ЭК₉₀ = 2.9 мкг/мл.

ЭК₉₀ представляет собой эффективную концентрацию противоопухолеводействующего вещества, которая ин витро подавляет рост раковых клеток на 90% по сравнению с контрольным опытом без добавки противоопухолеводействующего вещества.

Пример 1 Внутренняя соль 2-[/(октадецилокси)гидроксифосфенил/окси]-As, As, As-триметиларсония: [название согласно номенклатуре ЮПАК] : 2,3 мл /25 ммоль/ оксихлорида фосфора растворяют в 15 мл хлороформа и при 0-5^oC по каплям смешивают с раствором 6,1 г /22,5 ммоль/ октадеканола в 25 мл хлороформа, который содержит 8 мл пиридина. Продолжительность добавления составляет от 30 минут до 1 часа. Перемешивают еще 1 час при комнатной температуре и затем добавляют сразу 7,4 г /30 ммоль/ арсенохолинбромида. К этому раствору прикапывают 10 мл пиридина так, чтобы температура не превышала 20-25^oC. По окончании добавления дополнительно перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, после охлаждения до 5-10^oC гидролизуют с помощью 4 мл воды и промывают с помощью 20 мл смеси воды с метанолом /1:1/, 20 мл 3%-ного карбоната натрия с метанолом /1:1/, 20 мл 3%-ной лимонной кислоты с метанолом /1:1/ и затем 20 мл смеси воды с метанолом /1:1/. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и остаток обрабатывают 96%-ным этанолом. После отфильтровывания перемешивают с 30 г ионообменника Amberkite MB.3. Отсасывают через смесь кизельгура с активным углем, концентрируют в вакууме и кристаллизуют из ацетона. Выход: 2,54 г /23%/.

Элементный анализ приведен в табл. 1.

Тонкослойная хроматограмма [хлороформ/матанол/1M ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10] : Rf = 0,53.

Пример 2 Внутренняя соль 2-[[(гексадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметиларсония: /название согласно номенклатуре ЮПАК/: Получение аналогично примеру 1; из 2,3 мл /25 ммоль/ оксихлорида фосфора, 5,5 г /22,5 ммоль/ гексадеканола, 8 - 10 мл пиридина и 7,4 г /30 ммоль/ арсенхолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 23 г ионообменника Amberlite MB 3 в 96%-ном этаноле. Выход: 1,4 г /13%/.

Элементный анализ приведен в табл. 2.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10): Rf = 0,48.

Пример 3.

Внутренняя соль 2-[[(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметиларсония /название согласно номенклатуре ЮПАК/: Получение аналогично примеру 1, из 2,3 мл /25 моль/ оксихлорида фосфора, 7,3 г /22,5 ммоль/ эруцилового спирта, 8 + 10 мл пиридина и 7,4 /30 ммоль/ арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 23 г ионообменника Amverlite MB 3 в 95%-ном этаноле. Выход: 1,1 г.

Элементный анализ: Рассчитано, %: C 55,28; H 10,31 Найдено, %: C 54,98; H 10,19 C 55,08; H 10,30 Тонкослойная хроматограмма [хлороформ/метанол/1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10]:Rf=0,52.

Внутренняя соль 2-[[(октадецилокси)гидроксифосфенил] окси]P,P,P-триметилфосфония /название согласно номенклатуре ЮПАК/: получение аналогично примеру 1: из 4,6 мл /50 ммоль/ оксихлорида фосфора, 12,2 г /45 ммоль/ октадеканола, 16+20 мл пиридина и 12,1 г /60 ммоль/ фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 50 г ионообменника Amberlite MB 3 в 96%-ном этаноле. Выход: 2,1 г /10%/.

Элементный анализ приведен в табл. 3.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10):Rf=0,43.

Пример 5 Внутренняя соль 2-[[(гексадецилокси)гидроксифосфенил] окси]-P,P,P-триметилфосфония: Получение аналогично примеру 1: из 4,6 мл /50 ммоль/ оксихлорида фосфора, 10,9 г /45 ммоль/ гексадеканола, 16+20 мл пиридина и 12,1 г /60 ммоль/ фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменника Amberlite MB 3 96%-ном этаноле. Выход: 5,2 г /27%/.

Элементный анализ приведен в табл. 4.

Тонкослойная хроматограмма [хлороформ/метанол/1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке=70:40:10]:Rf=0,43.

Пример 6 Внутренняя соль 2-[[(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенил] окси]-P,P, P-триметилфосфония: Получение аналогично примеру 1: из 3,5 мл /38 ммоль/ оксихлорида фосфора, 11,2 г /34 ммоль/ эруцилового спирта, 12 + 15 мл пиридина и 9,2 г /46 ммоль/ фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 45 г ионообменника Amberlite MB 3 в 96%-ном этаноле. Выход: 1,9 г /11%/.

Элементный анализ приведен в табл. 5.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10):Rf=0,47.

Пример 7 Внутренняя соль 2-[[(октадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1: из 3,5 мл /38 ммоль/ оксихлорида фосфора, 9,33 г /35 ммоль/ октадеканола, 12 + 5 мл пиридина и 13,2 г /46 ммоль/ триэтил-/2-гидроксиэтил/-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменника Amberlite MB 3 в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/25%-ный аммиак = 70: 40:10. Выход 3.39 /18%/.

Элементный анализ приведен в табл. 6.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25%-ный аммиак = 80:25:5): Rf=0,60.

Пример 8 Внутренняя соль 2-[[(гексадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триэтилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1: из 3,5 мл /38 ммоль/ оксихлорида фосфора, 8,43 г /35 ммоль/ гексадеканола, 12 + 15 мл пиридина и 13,2 г /46 ммоль/ триметил-/2-гидроксиэтил/-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак=70: 40:10. Выход: 2,26 г /13%/.

Элементный анализ приведен в табл. 7.

Тонкослойная хроматограмма /хлороформ/метанол/25%-ный аммиак=80:25:5/: Rf=0,57.

Пример 9 Внутренняя соль 2-[[(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триэтилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 3,5 мл /38 ммоль/ оксихлорида фосфора, 11,4 г /35 ммоль/ эруцилового спирта, 12 + 15 мл пиридина и 13,2 г /46 ммоль/ триметил-/2-гидроксиэтил/-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии из силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак = 70:4-:10. Выход: 4,50 г (22%).

Элементный анализ приведен в табл. 8.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25%-ный аммиак = 80:25: 5)Rf=0,57.

Пример 10 Внутренняя соль 3-[[(октадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметилпропиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 4,0 мл /38 ммоль/ оксихлорида фосфора, 10,8 г /35 ммоль/ октадеканола, 14 + 17 мл пиридина и 13,2 г /53 ммоль/ триметил-(2-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак=70:40:10. Выход: 1,97 г /10%/.

Элементный анализ приведен в табл. 9.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метонол/ 25%-ный аммиак=70:40:10): Rf=0,47.

Пример 11 Внутренняя соль 3-[[(гексадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметилпропиларсония: Получение аналогично примеру 1, из 4,0 мл /43 ммоль/ оксихлорида фосфора, 9,7 г /40 ммоль/ гексадеканола, 14+17 мл пиридина и 13,6 г /53 ммоль/ триметил-(3-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак = 70:40:10. Выход: 2,0 г (10%).

Элементный анализ приведен в табл. 10.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 25%-ный аммиак=70:40:10): Rf =0,47.

Пример 12 Внутренняя соль 3[[(докозенилокси)гидроксифосфенил] окси]-As, As, As-триметилпропиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 4,0 мл /43 ммоль/ оксихлорида фосфора, 13,0 г /40 ммоль/ эруцилового спирта, 14+17 мл пиридина и 13,2 г /53 ммоль/ триметил-(3-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак = 70:40:10. Выход: 2,4 г (11%).

Элементный анализ приведен в табл. 11.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 25-ный аммиак=70:40:10): Rf=0,50 Пример 13 Внутренняя соль 3-[[(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенил] окси]-P,P, P-триметилпропилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 4,2 мл /45 ммоль/ оксихлорида фосфора, 13,8 г /42 ммоль/ эруцилового спирта, 14+18 мл пиридина и 12,0 г /56 ммоль/ триметил-(3-гидроксипропил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 45 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак =70:40:10. Выход: 2,93 г (13%).

Элементный анализ приведен в табл. 12.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке - 70:40:10):Rf=0,25.

Пример 14 Внутренняя соль 3-[[(окатадецилокси)гидроксифосфенил] окси]-P,P,P-триметилпропилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 4,2 мл /45 ммоль/ оксихлорида фосфора, 11,4 г /42 ммоль/ октадеканола, 14+18 мл пиридина и 12,2 г /56 ммоль/ триметил-(3-гидроксипропил)-фосфонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 56 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак = 70:40:10. Выход: 2,27 г /11%/.

Элементный анализ приведен в табл. 13.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке =70:40:10):Rf=0,50.

Пример 15 Внутренняя соль 3-[[(гексадецилокси)гидроксифосфенил] окси]-P,P,P-триметилпропилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 4,2 мл /45 ммоль/ оксихлорида фосфора, 10,2 г /42 ммоль/ гексадеканола, 14+18 мл пиридина и 12,0 г /56 ммоль/ триметил-(3-гидроксипропил)-фосфонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 55 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси CH₂Cl₂/CH₃OH/ 25%-ный аммиак=70:40:10. Выход: 1,86 г (10%).

Элементный анализ приведен в табл. 14.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке =70:40:10):Rf=0,50.

Пример 16 Внутренняя соль 3-[[(нонадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-P,P,P-триметилэтилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 3,2 мл /35 ммоль/ оксихлорида фосфора, 9,10 г /32 ммоль/ монодеканола, 11 + 4 мл пиридина и 8,64 г /43 ммоль/ фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 25 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующего кипячения 2 раза в ацетоне. Выход: 1,85 г /12%/.

Элементный анализ приведен в табл 15.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10:)Rf=0,58.

Пример 17 Внутренняя соль 2-[[(эйкозилокси-)-гидроксифосфенил]окси]-P,P,P-триметилэтилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 3,2 мл /35 ммоль/ оксихлорида фосфора, 9,63 г /32 ммоль/ эйкозанола, 11+14 мл пиридина и 8,64 /43 ммоль/ фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 25 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующего кипячения 2 раза в ацетоне. Выход: 0,02 г (7%).

Элементный анализ приведен в табл. 16.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10):Rf=0,53.

Пример 18 Внутренняя соль 2-[[(нонадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 4,6 мл /50 ммоль/ оксихлорида фосфора, 12,8 г /45 ммоль/ нонадеканола, 16+20 мл пиридина и 14,7 г /60 ммоль/ арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 55 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле. Выход: 4,05 г (18%).

Элементный анализ приведен в табл. 17.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 25%-ный аммиак = 80:25: 5):Rf=0,45.

Пример 19 Внутренняя соль 2-[[(эйкозилокси)гидроксифосфенил] окси] -As, As, As-триметилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 4,6 мл /50 ммоль/ оксихлорида фосфора, 13,4 г /45 ммоль/ эйкозанола, 16+20 мл пиридина и 14,7 г /60 ммоль/ арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 50 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле. Выход: 2,81 г (12%).

Элементный анализ приведен в табл. 18.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25%-ный аммиак = 80:25:5): Rf=0,45.

Пример 20 Внутренняя соль 2-[[(гептадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-As, As, As-триметилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 4,6 мл /50 ммоль/ оксихлорида фосфора, 11,5 г /45 ммоль/ гептадеканола, 16+20 мл пиридина и 14,7 г /60 ммоль/ арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 35 г ионообменника Amberlite MBB в 96%-ном этаноле и последующего перемешивания в ацетоне. Выход: 1,20 г (6%).

Элементный анализ приведен в табл. 19.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 1М ацетат натрия в 25%-ном аммиаке = 70:40:10):Rf=0,45.

Пример 21 Внутренняя соль 2-[[(октадецилокси)гидроксифосфенил]окси]-P,P,-диэтил-P-фенил-этилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 2,3 мл /25 ммоль/ оксихлорида фосфора, 7,17 г /26,5 ммоль/ октадеканола, 8+10 мл пиридина и 7,28 г /26,5 ммоль/ диэтил-(2-гидроксиэтил)-фенил-фосфонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 21 г ионообменника Amberlita MBB в 96%-ном этаноле и двухкратной перекристаллизации из ацетона.

Выход: 1,76 г (13%).

Элементный анализ приведен в табл. 20.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 25%-ный аммиак - 80:25: 5):Rf=0,37.

Пример 22 Внутренняя соль 2-[[(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенил]окси]-P,P-диэтил-P-фенил- этилфосфония: Получение аналогично примеру 1; из 2,3 мл /25 ммоль/ оксихлорида фосфора, 8,6 г /27 ммоль/ эруцилового спирта, 8 + 10 мл пиридина и 7,28 г /27 ммоль/ диэтил-(2-гидроксиэтил)-фенил- фосфонийбромида. Обрабатывают с помощью 30 г ионообменника Amberlita MBB в 96%-ном этаноле и кристаллизуют из ацетона. Выход: 2,53 г (17%).

Элементный анализ приведен в табл. 21.

Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/ 25%-ный аммиак = 80:25: 5):Rf = 0,37.

Пример 23 Внутренняя соль 2-[[[(4'-додецилциклогексил)метилокси]гидроксифосфенил] окси]-As, As, As-триметилэтиларсония: Получение аналогично примеру 1; из 2,4 мл /26 ммоль/ оксихлорида фосфора, 6,50 г /23 ммоль/ додецилциклогексилметанола, 9 + 12 мл пиридина и 7,59 г /31