Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения

Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым содержащим четвертичный азот соединениям фосфонатов и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, имеющим общую структуру I. Кроме того, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное и безопасное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые носители. И, наконец, оно также относится к способам лечения или профилактики патологических состояний, характеризуемых нарушениями кальциевого и фосфатного обмена, такими, как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит у людей или других млекопитающих, и к методам лечения или профилактики зубных камней, зубных налетов и гингивита. Этот метод включает введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. 5 с. и 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым содержащим четвертичный азот фосфонатным соединениям, включающим бисфосфонаты, фосфоналкилфосфинаты, фосфонкарбоксилаты и фосфонсульфонаты, предпочтительно бисфосфонаты и фосфоналкилфосфинаты. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, а также к методу лечения или профилактики некоторых нарушений костного метаболизма, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, с помощью использования соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения. Конкретно, изобретение касается метода лечения или профилактики остеопороза и артрита, в частности ревматоидного артрита и остеоартрита с использованием соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, а также к методу лечения или профилактики зубных налетов, камней и гингивита. В частности, это изобретение относится к методу лечения или профилактики в образовании зубного налета и зубных камней с использованием соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Ряд патологических состояний, которым подвержены теплокровные животные, включают анормальный кальциевый и фосфатный метаболизм. Такие состояния можно подразделить на две большие категории.

1. Состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общей или специфической потере костной ткани, такие как остеопороз или болезнь Педжета, или к чрезвычайно высокому содержанию кальция и фосфата в жидкостях тела, такому как гиперкальцемия при начале образования опухоли. Такие состояния иногда называют патологической диминерализацией твердых тканей.

2. Состояния, которые вызывают или являются результатом аномального отложения кальция и фосфата в организме, такие как артрит, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Такие состояния называют здесь патологическими кальцификациями.

Первая категория включает большинство обычных метаболических нарушений кости, остеопороз; остеопороз является состоянием, при котором твердая ткань кости теряется непропорционально развитию новой костной ткани. Остеопороз обычно определяют как уменьшение количества костной ткани или атрофию скелетной ткани. Костные и мозговые пространства становятся больше, фиброзное связывание уменьшается, и компактная кость становится ломкой. Остеопороз можно подразделить на подклассы, такие как постклимактерический, старческий, вызванный лекарственным препаратом (например, адренокортикоидами в стероидной терапии); вызванный болезнью (артрит и опухоль) и пр., однако проявления его фактически одинаковы. Существуют два типа остеопороза: первичный и вторичный. "Вторичный остеопороз" является результатом отдельного патологического процесса или агента. Однако приблизительно 90% всех случаев остеопороза представляют собой "первичный остеопороз". Такой первичный остеопороз включает постклимактерический остеопороз, связанный с возрастом (затрагивающий большинство пожилых людей в возрасте 70 - 80 лет), и идиопатический остеопороз, поражающий мужчин и женщин среднего и более молодого возраста.

У некоторых людей, страдающих остеопорозом, разрежение костной ткани настолько велико, что вызывает механическое повреждение костной структуры. Костные переломы часто происходят в области бедра и позвоночника у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом. Может также развиться кифоз (аномально увеличенный изгиб грудного отдела позвоночника).

Считают, что механизм потери костной ткани в остеопорозе включает нарушение баланса в процессе "костной реконструкции". Реконструкция костей происходит в течение всей жизни, обновляя скелет и поддерживая прочность кости. Эта реконструкция включает эрозию и заполнение дискретных участков на поверхности костей организованной группой клеток, названных "основные многоклеточные единицы" или "ОМЕ". ОМЕ в основном состоят из "остеокластов", "остеобластов" и их клеточных предшественников. В цикле реконструкции кость подвергается резорбции в месте "активированных" ОМЕ с помощью остеокласта, образуя резорбционную полость. Эта полость затем заполняется костью с помощью остеобласта.

Обычно у взрослых цикл реконструкции приводит к небольшому дефициту костной ткани из-за неполного заполнения резорбционной полости. Таким образом, даже у здоровых взрослых людей с возрастом происходит потеря костной ткани. Однако при остеопорозе количество ОМЕ, которые активизируются, может увеличиваться. Эта повышенная активизация ускоряет реконструкцию кости и приводит к аномально высокому разрежению кости.

Хотя его этиология не совсем ясна, существует много факторов риска, которые, как считают, связаны с остеопорозом. Они включают низкий вес тела, низкое потребление кальция, недостаточную физическую активность и недостаток эстрогена.

Распространенное лечение остеопороза состоит преимущественно во введении кальция и эстрогена.

Вторая категория, включающая состояния, которые характеризуются аномальным отложением кальция и фосфата, охватывает прогрессивный миозит, кальциноз, и такие заболевания, как артриты, включая ревматоидный артрит и остеоартрит, невриты, бурситы, тендиниты и состояния, которые предрасполагают пораженные ткани к отложению на них кальция.

Помимо остеопороза разрежение кости может быть результатом ревматоидного артрита и остеоартрита. Ревматоидный артрит является хроническим, систематическим и суставным воспалительным нарушением, характеризующимся ослаблением суставных капсул и связок, сопровождающимся разрушением хрящей, связок, сухожилий и кости и снижением вязкости и другими изменениями в синовиальной жидкости. Симптомы ревматоидного артрита включают систематическую слабость, усталость, локальную боль, затруднение движений и слабость, опухание и деформацию суставов. Ревматоидный артрит наиболее часто встречается у женщин от 40 до 60 лет.

Патогенез ревматоидного артрита, ведущий к разрушению суставов, характеризуется двумя фазами: 1) экссудативной фазой, включающей микроциркуляцию и синовиальные клетки, которые позволяют входить белкам плазмы и клеточным элементам в сустав и 2) фазой хронического воспаления, которое происходит в подсиновиальной и субхрящевой кости, характеризующейся образованием паннуса (грануляционной ткани) в суставном пространстве, эрозией кости и разрушением хряща. Паннус может образовывать спайки и грануляционную ткань, которые вызывают деформацию суставов, характерную для ревматоидного артрита.

Этиология ревматоидного артрита остается не выясненной. Предполагают вовлечение инфекционных агентов, таких как бактерии и вирусы. В настоящее время существует гипотеза о том, что причиной ревматоидного артрита является вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ).

Современное лечение ревматоидного артрита состоит в основном в симптоматическом ослаблении боли введением нестероидных противовоспалительных лекарств. Нестероидное противовоспалительное лечение эффективно в основном на ранних стадиях ревматоидного артрита; маловероятно, что такое лечение будет подавлять суставное воспаление, если болезнь длится более года. Золото, метотрексат, иммуносупрессанты и кортикостероиды также давали ограниченные результаты в лечении.

С другой стороны, остеоартрит представляет собой нарушение невоспалительного характера в суставах, характеризующееся повреждением и эрозией суставного хряща, а также образованием новой кости на суставной поверхности. В процессе прогрессирования остеоартрита поверхность суставного хряща разрушается, и его частицы попадают в синовиальную жидкость, которая в свою очередь стимулирует фагоцитоз клетками макрофагов. Таким образом со временем остеоартрит вызывает воспалительную реакцию. Общие клинические симптомы остеоартрита включают хрящевые и костные увеличения пальцевых суставов, затруднение движений после сна и боль при движении.

Общее симптоматическое лечение остеоартрита включает назначение анальгетиков, противовоспалительных препаратов, стероидов и физиотерапию.

Зубные налеты и камни Зубные отложения представляют собой шероховатый вязкий налет на зубах, который образуется из слюны, бактерий и частиц пищи и который появляется на зубах в местах неровностей или краев. Налеты могут вызвать гингивит и порчу зубов и могут служить основой для образования камней, известных как зубные камни, твердых кальцинированных отложений, если они будут накапливаться.

Зубной камень образуется, когда минеральные соли из слюны, в основном фосфор и кальций, внедряются в зубной налет, образуя твердые жесткие отложения. Камни имеют тенденцию откладываться у отверстий слюнных каналов: на язычных поверхностях нижних резцов и на дистальных поверхностях верхних коренных зубов. По мере развития зрелого камня он становится видимым как белое или желтоватое образование, если не окрашивается или не обесцвечивается каким-либо внешним агентом. Кроме того, что камень не эстетичен, он постоянно покрывается налетом. Токсины в налете и камень раздражают десну, вызывая воспаление и рецессию, что может привести к другим осложнениям.

Предлагалось множество химических и биологических агентов для снижения образования камней или их удаления после образования. Химический подход к снижению образования камня обычно включает ингибирование роста кристаллов, что препятствует образованию камня. Хелатирование ионов кальция разрушает камень путем удаления кальция, но это нежелательно, поскольку также удаляется обычная кальцированная ткань. Механическое удаление этого материала периодически дантистом является древней процедурой в зубном кабинете.

Было предложено множество производных фосфокислоты для использования в лечении и профилактике заболеваний, причиной которых является анормальный метаболизм кальция и фосфата. Например, во многих ссылках, которые сюда включены, раскрываются композиции, содержащие полифосфонаты, в частности дифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфокислота ("EHDP") и их использование для снижения аномальных отложений и мобилизации кальция и фосфата в тканях животных: патент США 3683080, выданный 8 августа 1972 г. и патент США 4230700, выданный 28 октября 1980 г., оба Francis и патент США 4868164 Ebetino, выданный 19 сентября 1989 г. Многочисленные другие работы описывают гетероциклические замещенные фосфокислоты, полезные в лечении остеопороза и/или артрита, которые включены сюда в качестве ссылок. Это следующие источники: U.S. Patent 5, 071, 840, to Ebetino et al., issued December 10, 1991; U. S. Patent 4,858,164, to Ebetino, et al., issued September 19, 1989; U.S. Patent 5,104,863, to Benedict, et al., issued April 14, 1992; U.S. Patent 4,267,108, to Blum et al., issued May 12, 1981; U.S. Patent 4,746,654 to Breliere et al., issued May 24, 1988; U.S. Patent 4,876,247, to Barbier et al. , issued October 24, 1989, and European Patent Application Publication No. 100,718, of Breliere, published February 15, 1984; European Patent Application Publication No. 170,228, of Boehringer Mannheim GmbH, published February 5, 1986; European Patent Application Publication No. 186,405, of Benedict and Perkins, published July 2, 1986; European Patent Application Publication No. 298,553, of Ebetino, published January 11, 1989; U.S. Patent 4,754,993, to Bosies et al., issued November 15, 1998; U.S. Patent 4,939,130, to Jaeggi et al., issued July 3, 1990; U.S. 4,971,958 to Bosies et al. , issued November 20, 1990; WO 90/12017, Dunn et al., published October 18, 1990; WO 91/10646, Youssefyeh, R., et al., published July 25, 1991; AU-A-26738, Jaeggi, publication date June 15, 1989; AU-A-45467/89 of Ciba-Geigy, publication date May 31, 1990.

Наконец, в патенте США 4208401 Bauman, выданном 17 июня 1980 г., раскрываются замещенные четвертичные бисфосфонаты аммония негетероциклического кольца, полезные в качестве противокамневых агентов.

Выложенная заявка DE 4011777 Jaeggi от 18 октября 1990 г. раскрывает замещенный дифосфонат гетероциклического кольца, в котором указанным гетероциклическим кольцом может быть замещенный низший алкил. Указанное гетероциклическое кольцо связано мостиковой связью с группой фосфокислоты через четвертичный некольцевой атом азота. DE' 777 раскрывает также то, что соединения заметно замедляют резорбцию кости и поэтому пригодны для лечения остеопороза, воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с перерождением суставов, перидонтита и гиперпаратиреоза. Эти патенты и заявки включены сюда в качестве ссылок.

Однако ни в одной из этих ссылок не раскрывается полезность гетероциклического фосфонатного соединения, содержащего четвертичный азот, в профилактике и лечении как остеопороза, артрита, так и зубных камней, налетов и гингивита.

Соединения настоящего изобретения обладают "остео-защитной" активностью в месте разрушения сустава в состоянии артрита, и эта активность является дополнительным преимуществом при лечении артрита над препаратами, просто облегчающими симптомы воспаления. Используемый здесь термин "остео-защитная активность" означает активность, изменяющая патологический процесс на кости и окружающей ее мягкой тканью в месте разрушения сустава.

Неожиданно было выявлено, что гетероциклические фосфонатные соединения настоящего изобретения, которые содержат кватернизированный атом азота, обладают более сильной антирезорбтивной активностью и терапевтической полезностью в лечении и профилактике остеопороза, артрита (включая ревматоидный артрит и остеоартрит) и зубных камней, налетов, чем фосфонатные соединения с гетероциклическим кольцом, которые не содержат кватернизированного атома азота. Кроме того, соединения настоящего изобретения демонстрируют необычные свойства растворимости. Таким образом, соединения настоящего изобретения гораздо легче абсорбируются при пероральном приеме. Чем легче абсорбируется соединение, тем более эффективным оно может быть при более низких дозах. Более низкие дозы обычно более предпочтительны, поскольку снижаются нежелательные побочные действия.

Поэтому целью изобретения является получение новых, более сильнодействующих соединений, которые полезны в лечении остеопороза, а также как противоартритные агенты (в лечении остеоартрита и ревматоидного артрита) и в лечении и профилактике зубных камней и налетов. Другая цель изобретения - получение фармацевтических композиций для лечения и профилактики остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Кроме того, целью настоящего изобретения является метод лечения или профилактики остеопороза, ревматоидного артрита и остеоартрита, а также методы лечения или профилактики зубных налетов и камней.

Эти и другие цели настоящего изобретения будут очевидны из подробного раскрытия, предложенного ниже.

Настоящее изобретение относится к содержащим четвертичный азот гетероциклическим соединениям фосфонатов и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам с общей формулой в которой m и n являются целыми числами от 0 до 10; m + n - от 0 до 10; а) Q - ковалентная связь или когруппа, выбранная из O, S, NR¹; в) Y - N⁺(R⁸)₂ или C(R¹)₂ и если Y - C(R¹)₂, по меньшей мере один R² должен быть N⁺(R⁸)₃; с) Z - насыщенный или ненасыщенный, или ароматический, моноциклический или полициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S, или N; (d) R - COOH; PO₃H₂; SO₃H или P(O)(OH)R₄, в котором R₄ - замещенный или незамещенный алкил с 1 - 8 атомами углерода; (е) каждый R¹ выбирается из группы, состоящей из нуля; SR⁶; R⁹SR⁶; водорода; гидрокси; замещенного или незамещенного С₁ - C₈ алкила; -OR³; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³₂; -N/R³/C/O/R³; -C/O/N/R³/₂; галогена; -C/O/R³; арилалкила; нитро; замещенного или незамещенного арила и их комбинаций.

(f) каждый R² представляет собой один или несколько заместителей на Z группе, независимо выбранных из группы, состоящей из N⁺/R⁸/₃; SR⁶; R⁹SR⁶; водорода; замещенного или незамещенного C₁ - C₈алкила; -OR³, -CO₂R³, -O₂CR³, -NR³₂, -N/R³/C/O/R³, -C/O/N/R³/₂, галогена, гидрокси, -C/O/R³, арилалкила, нитро, замещенного или незамещенного арила.

(g) каждый R³ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода и R⁹SR⁶.

(h) R⁵ выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, SR⁶, R⁹SR⁶, амино, гидрокси, и замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила.

(i) каждый R⁶ независимо выбирается из группы, состоящей из H, -C/O/R⁷, -C/S/R⁷, -C/O/N/R⁷/₂, -C/S/N/R⁷/₂, -C/S/OR⁷, -C/O/OR⁷, в которых R⁷ - водород или замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил.

(j) каждый R⁸ независимо выбирается из группы, состоящей из нуля, замещенного или незамещенного алкила, имеющего 1 - 35 атомов углерода, замещенного или незамещенного фенила, бензила или R⁹SR⁶, и (k) R⁹ - замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил.

В этой общей структуре Z является моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, и Y - N⁺/R⁸/₂ или C/R¹/₂. Кроме того, m и n и m + n представляют собой целые числа от около 0 до около 10 и Q представляет собой ковалентную связь или группу, выбранную из группы, состоящей из кислорода, серы или NR¹. Далее в этой общей структуре каждый R¹ независимо выбирается из множества заместителей, предпочтительнее всего из R⁹SR⁶ и водорода. Каждый R² является заместителем на гетероциклическом кольце, выбранным из множества заместителей, предпочтительно N⁺C/R⁸/₃, C₁ - C₈алкила, амино, гидрокси, алкокси или R⁹SR⁶. Когда Y - C/R¹/₂, по меньшей мере один R² должен быть N⁺/R⁸/₃. Каждый R независимо выбирается из COOH, SO₃H, PO₃H₂ и P/O//OH/R₄, в котором R₄ является низшей алкильной группой. R₅ выбирается из множества заместителей, наиболее предпочтительными являются водород, гидрокси, галоген и амино. R⁶ выбирается из множества заместителей, наиболее предпочтительны H и -C/O/R⁷ и -C/S/R⁷, в которых R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C₁ - C₈алкил. R⁸ выбирается из замещенного или незамещенного C₁ - C₃₅алкила, предпочтительно C₁ - C₈алкила; замещенного или незамещенного фенила, бензила, или R⁹SR⁶. R⁹ является замещенным или незамещенным C₁ - C₈алкилом, предпочтительно C₁ - C₄алкилом.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество соединения изобретения и фармацевтически приемлемые носители или наполнители. И наконец, изобретение касается методов лечения или профилактики патологических состояний, характеризуемых аномальным метаболизмом кальция и фосфатов, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит у людей или других млекопитающих, и к методам лечения или профилактики зубных камней, налетов и гингивита. Этот метод предполагает введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения.

Далее представлен перечень определений для терминов, используемых в настоящем изобретении.

"Гетероатом" - атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или несколько гетероатомов, могут содержать разные гетероатомы.

"Алкил" является незамещенной или замещенной, прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью, причем эта углеводородная цепь может быть насыщенной, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иначе, от 1 до 4 атомов углерода; эта углеводородная цепь может быть ненасыщенной с 2 - 8 атомами углерода и предпочтительно, если не указано иначе, с 2 - 4 атомами углерода. Соответственно термин "алкил", используемый здесь, охватывает алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь и алкинильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительные алкильные группы включают, но не ограничены до метила, этила, пропила изопропила и бутила.

"Карбоциклическое кольцо или карбоцикл", используемые здесь, подразумевают ненасыщенное, насыщенное, незамещенное или замещенное или ароматическое углеводородное кольцо. Карбоциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов; полициклические кольца содержат два кольца и от 6 до 16, лучше от 10 до 12 атомов, а которые с тремя кольцами - от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15 атомов.

"Гетероалкил" представляет собой незамещенную или замещенную, насыщенную цепь, имеющую от 3 до 8 членов и включающую атомы углерода и один или два гетероатома.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" здесь означает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, включающее атомы углерода и один или несколько гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, лучше от 5 до 7 атомов. Системы полициклического кольца, состоящие из двух колец, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Системы полициклического кольца, состоящие из трех колец, обычно включают от 13 до 17 атомов, предпочтительно от 14 до 15 атомов. Половина гетероциклического кольца может состоять из гетероциклов или гетероциклов и карбоциклов. Каждая половина гетероциклического кольца должна иметь по меньшей мере один атом азота. Если не указано иначе, любые дополнительные гетероатомы могут независимо выбираться из азота, серы и кислорода.

"Арил" представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничены фенилом, толилом, ксилилом, куменилом и нафтилом.

"Гетероарил" является ароматическим гетероциклическим кольцом. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются тиэнилом, фурилом, пирролилом, пиридинилом, пиразинилом, оксазолилом, тиазолилом, хинолинилом, пиримидинилом и тетразолилом.

"Алкокси" - атом кислорода, имеющий углеродный цепной заместитель, где углеводородная цепь является алкильной или алкенильной (например, -О-алкил, или -О-алкенил). Предпочтительные группы алкокси включают, но не ограничиваются метокси, этокси, пропокси и алкилокси.

"Гидроксиалкил" означает замещенную углеводородную цепь, которая имеет гидрокси заместитель (например, -OH), и может иметь другие заместители. Предпочтительные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются, гидроксиэтил и гидроксипропил.

"Карбоксиалкил" - замещенная углеводородная цепь, которая имеет карбокси заместитель (например, СООН) и может иметь другие заместители. Предпочтительные карбоксиалкильные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и их кислоты и сложные эфиры.

"Аминоалкил" - углеводородная цепь (т.е. алкил), замещенная аминовой частью (например, NH-алкил-), такой как минометил.

"Алкиламино" - аминогруппы, имеющая один или два алкильных заместителя (например, -N-алкил), такой как диметиламино.

"Алкиниламино" - аминогруппа, имеющая один или два алкинильных заместителя (т.е. -N-алкинил).

"Алкениламино" - аминогруппы с 1 или 2 алкенильными заместителями.

"Алкилимино" - иминогруппа, имеющая один или два алкильных заместителя (т.е. -N-алкил-).

"Арилалкил" - алкильная группа, замещенная арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" - аминогруппа, замещенная арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси" - атом кислорода, имеющий арильный заместитель (например, -О-арил).

"Ацил" или "карбонил" включает двойную связь углерод-кислород, т.е. Р-С(=О). Предпочтительные ацильные группы включают, но не ограничены ацетилом, пропионилом, бутаноилом и бензоилом.

"Ацилокси" - атом кислорода, имеющий ацильный заместитель (т.е. -О-ацил), например -О-С/=О/-алкил.

"Ациламино" - аминогруппа, имеющая ацильный заместитель (т.е. -N-ацил), например, -NH-/C=O/-алкил.

"Гало", "галоген" или "галид" представляет собой атом хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галидами являются хлор, бром и фтор.

Упоминаемая здесь "низшая" углеводородная часть (например, "низший" алкил) - углеводородная цепь, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, если не оговорено иначе.

Кроме того, употребляемый здесь термин "тио-заместитель" (SR⁶ или R⁹SR⁶) включает тиолы [-SH], где R⁶=Н; тиоэфиры [-SC/O/R⁷], где R⁶=C/O/R⁷; дитиоэфиры [-SC/S/R⁷] , где R⁶= C/S/ R⁷; тиокарбаматы [-SC/O/N/R⁷/₂], где R⁶= C/O/N/R⁷/₂; дитиокарбаматы [-SC/S/N/R⁷/₂], где R⁶=C/S/N/R⁷/₂; тиокарбонаты [= SC/O/OR⁷] , где R⁶=C/O/OR⁷; и дитиокарбонаты [-SC/S/OR⁷], где R⁶=C/S/OR⁷. R⁷ - водород или замещенный или незамещенный C₁ - C₈алкил. Любые из SR⁶ заместителей могут сами замещаться R⁹, где R⁹ - замещенный или незамещенный C₁ - C₈алкил. Соответственно, дополнительные тио-заместители, обозначенные R⁹SR⁶, представляют собой алкилтиолы, алкилтиоэфиры, алкилдитиоэфиры, алкилтиокарбаматы, алкилдитиокарбаматы, алкилтиокарбонаты и алкилдитиокарбонаты.

Термины "бисфосфонат" или "бисфосфокислота" относятся к тем фосфонатам или фосфокислотам, которые имеют две фосфонатные группы, присоединенные к тому же атому углерода и взаимозаменяются терминами "дифосфонат" и "дифосфокислоты". В структурах, описанных здесь, R является PO₃H₂.

Под "фармацевтически приемлемой солью" понимается катионная соль, образованная с любой кислотной группой (т.е. карбоксильной) или анионная соль, полученная с любой основной группой, (т.е. амино). Многие такие соли известны в области техники и описаны в международной патентной публикации 87/05279, Johnston и др., опубликованной 11 сентября 1987 г. и включенной сюда в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочного металла (такие, как соли натрия и калия) и соли щелочно-земельных металлов (таких, как магния и кальций). Предпочтительные анионные соли включают галогенид (такой, как хлорид), соли ацетата и фосфата.

"Биогидролизуемый сложный эфир" представляет собой эфир содержащих четвертичный азот гетероциклических фосфонатных соединений, который не влияет на терапевтическую активность соединений, или который легко преобразуется в организме человека или животного. Многие такие эфиры известны и описаны в международной патентной публикации 87/05297 Johnston и др. Такие сложные эфиры включают сложные эфиры низшего алкила, сложные эфиры низшего ацилоксиалкила (такие, как ацетоксиметил, ацетоксиэтил, аминокарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил и пивалоилоксиэтиловые эфиры), сложные эфиры лактонила (такие, как эфиры фталидила и тиофталидила), сложные эфиры низшего алкоксиацилоксиалкила (такие, как эфиры метоксикарбонилоксиметила, этоксикарбонилоксиэтила, и изопропоксикарбонилоксиэтила), сложные эфиры алкоксиалкила, сложные эфиры холина и сложные эфиры ациламиноалкила (такие, как эфиры ацетамидометила).

Как говорилось выше, группы заместителя могут сами замещаться. Такое замещение может быть осуществлено одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются до указанных в C.Hansch и A.Leo, Substituent Constants for Correlation Analysic in Chemistry, Biology (1979), включенной сюда в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкил (например, аминометил и т.п.), циано, гало, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и пр.), тио, тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, (пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и пр.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их комбинации.

Четвертичные азотсодержащие гетероциклические соединения Соединениями настоящего изобретения являются содержащие четвертичный азот соединения фосфоната и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которых атом углерода, содержащий фосфокислоту, связан с атомом углерода в моноциклической или полициклической части гетероциклического кольца. Связь атома углерода, содержащего фосфокислоту, с гетероциклической кольцевой частью может быть осуществелена через ковалентную связь (предпочтительно одинарную связь), или с помощью цепи длиной от 1 до 10 атомов. Если связь осуществляется через связывающую цепь, эта цепь может вся состоять из атомов углерода, может быть атомом азота или азотосодержащей цепью, атомом кислорода или кислородосодержащей цепью или атомом серы или серосодержащей цепью. Атомы углерода и азота в связующих цепях могут независимо быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, этила, пропила, SR⁶, R⁹SR⁶. Предпочтительны незамещенные атомы углерода и азота в цепи. Предпочтительны также цепи длиной в один атом, т.е. -CH₂ -, -NH- -S- и -O-.

Для соединений, в которых атом серы, азота или кислорода в связующей цепи соединен с гетероциклической кольцевой частью, этот атом серы, азота или кислорода соединен с кольцевым атомом углерода и не связан непосредственно с атомом азота кольца. Для соединений, в которых углерод в связующей цепи связан с гетероциклическим кольцом, этот углерод может соединяться с кольцевым атомом углерода или непосредственно с атомом азота кольца. Атом углерода который имеет присоединенную к нему группу фосфокислоты, может быть незамещенным (напр., атом водорода), или замещенным. Углерод фосфокислоты может содержать две группы фосфоната, что дает соединение бисфосфоната; группу фосфоната и группу карбоксилата, что дает соединение фосфонокарбоксилата; группу фосфоната и группу сульфоната, что дает соединение фосфоносульфоната; группу фосфината и группу фосфоната, что дает соединение фосфоноалкилфосфината. Кроме того, атомы углерода могут быть в гетероциклическом кольце незамещены или замещены независимо одним или несколькими заместителями. Атом азота в гетероциклическом кольце может быть /Y = N⁺/R⁸/₂/ или может не быть /Y = C/R¹/₂/ кватернизован, но гетероциклсодержащее соединение фосфоната должно содержать четвертичный атом азота по меньшей мере в одном из Y или R² заместителях. Соответственно, либо Y = N⁺/R⁸/₂, либо по меньшей мере один из R² = N⁺/R⁸/₃.

Таким образом содержащие четвертичный азот насыщенные и ненасыщенные гетероциклические соединения фосфоната настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры имеют общую структуру: В этой общей структуре Z представляет четвертичную кольцевую азотосодержащую насыщенную, ненасыщенную или ароматическую моноциклическую или полициклическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую группу. Указанная гетероциклическая кольцевая часть содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота. Группа Z в соединениях настоящего изобретения может быть гетероциклической кольцевой частью, указанная гетероциклическая кольцевая часть может иметь один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S, или N; по меньшей мере один может быть четвертичным азотом.

Z часть может быть моноциклической, гетероциклической или карбоциклической кольцевой частью с 3 - 8 атомами, или она может быть полициклической гетероциклической или карбоциклической кольцевой частью с 7 - 17 атомами. Данная полициклическая кольцевая часть может содержать либо два, либо больше гетероциклов, два или больше карбоциклов, один карбоцикл и один или больше гетероциклов, либо один гетероцикл и одно или несколько карбоциклических колец. Предпочтительно Z гетероциклическая кольцевая часть содержит по меньшей мере один четвертичный атом азота и предпочтительно моноциклической Z частью являются: пиримидин, пиперидин, пиридин, хинолин, пирролопиридин, хиноксалин и инидазопиридин.

В этой общей структуре Y является членом циклической части и может быть N⁺/R⁸/₂ или C/R¹/₂. Q представляет собой ковалентную связь (предпочтительно одинарную) или группу, выбранную из кислорода, -NR¹- или серы. Кроме того, m и n и m + n - целые числа от 0 до 10 и предпочтительно, если m + n = 0 или 1. Q может быть ковалентной связью, кислородом, серой или -NR¹; предпочтительно, если Q - ковалентная связь; m + n = 0, 1, 2 или 3. R группами, описанными здесь, могут быть COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P/O//OH/R⁴, где R⁴ - C₁ - C₈алкил; предпочтительно R является PO₃H₂ или P/O//OH/R⁴.

R¹ выбирается из нуля, SR⁶, R⁹SR⁶, водорода, галогена, замещенного и незамещенного C₁ - C₈алкила, арилалкила, нитро, замещенного и незамещенного арила, гидрокси, -OR³, -CO₂R³, -O₂ CR³, -NR³₂, -N/R³/C/O/R³, -C/O/N/R³/₂, -C/O/R³ и их комбинаций, в которых R³ - водород, алкил, имеющий 1 - 8 атомов углерода и R⁹SR⁶, где R⁹ - C₁ - C₈алкил. R⁶ - Н, -C/O/R⁷, C/S/R⁷, C/S/NR⁷, -C/S/OR⁷, -C/O/NR⁷, -C/O//OR/⁷, в которых R⁷ - нуль, водород или замещенный или незамещенный C₁ - C₈алкил. Более того, когда содержащее четвертичный азот соединение фосфоната является тио-замещенным, предпочтительно R⁶ является H, -C/S/R⁷ или -C/O/R⁷.

Однако, если n = 0 и Q - кислород, сера или азот, R⁵ выбирается из водорода, R⁹SR⁶, или алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода.

Предпочтительно R¹ выбирать из SR⁶, R⁹SR⁶, водорода, хлора, метила, этила, гидрокси, незамещенного амино, /N-метил/-амино, /N,N-диметил/амино, -CO₂H и их фармацевтически приемлемых солей, -CO₂CH₃ и -CONH₂. Предпочтительно R¹ выбирается из SR⁶, R⁹SR⁶, водорода, метила, хлора, амино и гидрокси. Более предпочтительно, из SR⁶, R⁹SR⁶, водорода, гидрокси или амино.

Гетероциклическая кольцевая часть в соединениях настоящего изобретения может быть незамещенной на атомах углерода независимо одним или несколькими заместителями /R²/. Группы R² могут быть на том же самом атоме углерода или на различных атомах гетероциклической кольцевой части.

Таким образом, группы R² являются заместителями на одном или нескольких атомах углерода гетероциклической кольцевой части, независимо выбранными из N⁺/R⁸/₃, SR⁶, R⁹SR⁶, водорода, гидрокси, галогена, алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, -OR³, -CO₂R³, -O₂CR³, -NR³₂, -N/R³/C/O/R³, -C/O/N/R³/₂, -C /O/R³, нитро, арилалкила, замещенного и незамещенного арила и их комбинаций, в которых R³ - водород, замещенный или незамещенный алкил или R⁹SR⁶.

Предпочтительные R² заместители независимо выбираются из N⁺/R⁸/₃, SR⁶, R⁹SR⁶, водорода, метила, этила, гидрокси, незамещенного амино, /N-метил/амино, /N, N-диметил/амино, хлора, метокси, этокси, нитро, -CO₂H, -CO₂CH