Производные эритромицина, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и промежуточные соединения

Производные эритромицина, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и промежуточные соединения

Реферат

 

Производные эритромицина общей формулы I, в которых R - группа (СH₂)_nAr₁, где n - целое число от 0 до 6, Аr₁ - карбоциклическая C_1-18-арильная группа, возможно замещенная карбоксильной группой в свободном виде, в виде соли, сложного эфира или амида, атомами галогена, группой NO₂, С_1-12-алкилом, О-(С_1-12-алкилом); 5-6-членная гетероциклическая арильная группа, содержащая один или два гетероатома в кольце, выбранных из атомов азота и серы; или R представляет собой группу ХAr₂, где Х - С_1-6-алкил, прерываемый группой -NHC(O)-, Ar₂ представляет собой вышеуказанную арильную или гетероарильную группу Аг₁, Z - атом водорода или остаток карбоциклической кислоты, содержащей до 18 атомов углерода, или их фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот. Соединения I обладают очень высокой антимикробной активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, пневмококки. 5 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям при получении указанных производных.

Предметом настоящего изобретения являются продукты формулы (I): (I) в которых: или R представляет собой радикал (CH₂)_nAr₁, n имеет целочисленное значение от 1 до 6, а Ar₁ представляет собой: - либо карбоциклический арильный радикал, включающий до 18 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных радикалов, свободных, превращенных в соль, в сложный эфир или аминированных, гидроксильного радикала, галогенных атомов, радикалов NO₂, CN, радикалов, таких как алкильный, линейный, разветвленный или циклический, алкенильный и алкильный, линейный или разветвленный, О-алкильный, О-алкенильный и О-алкинильный, S-алкильный, S-алкенильный или S-алкинильный и N-алкильный, N - алкенильный и N-алкинильный, включающих до 12 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами, радикал в котором R₁ и R₂, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, радикал в котором R₃ представляет собой алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, или карбоциклический или гетероциклический радикал с возможностью замещения, арильный, О-арильный или S-арильный карбоциклические радикалы и арильный, О-арильный и S-арильный гетероциклические радикалы, включающие один или несколько гетероатомов; при этом имеется возможность замещения одним или несколькими заменителями из числа вышеперечисленных, - либо гетероциклический арильный радикал, включающий один или несколько гетероатомов, с возможностью замещения одним или несколькими заменителями из числа вышеперечисленных, или R представляет собой радикал XАr₂, в котором X представляет собой алкильный радикал, включающий до 6 атомов углерода и прерванный атомом кислорода, атомом серы, группой SO, группой SO₂, группой С=О, группой а Ar₂ представляет собой вышеуказанный арильный или гетероарильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими возможными заменителями Ar₁, а Z представляет собой атом водорода или остаток карбоциклической кислоты, включающей до 18 атомов углерода, а также добавляемые соли с кислотами соединений формулы (I).

В качестве примера добавляемых солей данных производных с неорганическими или органическими кислотами можно назвать соли, образованные с помощью таких кислот, как уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, винная, хлористоводородная, серная, фосфорная, метансульфокислота, бензолсульфоксилота, p-толуолсульфокислота, бромистый водород, иодистый водород, и, в первую очередь, стеариновая, этилянтарная или лаурилсерная кислота.

В определении заменителей: карбоциклическим арильным радикалом является, в первую очередь, фенильный или нафтильный радикал; Под гетероциклическим арильным радикалом понимают либо моноциклический гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, включающий один или несколько гетероатомов, либо конденсированную полициклическую систему, каждый цикл которой содержит 5 или 6 атомов и, возможно, один или несколько гетероатомов.

гетероциклический арильный радикал включает один или несколько гетероатомов, выбранных прежде всего из кислорода, серы и азота; моноциклическим гетероарильным радикалом с 5 атомами является, в первую очередь, тиенильный, фурильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный или изоксазолильный радикал; моноциклическим гетероарильным радикалом с 6 атомами является, в первую очередь, пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный или пиразинильный радикал; конденсированным полициклическим гетероарильным радикалом может быть, например, индолильный, бензофурильный, бензотиенильный или хинолинильный радикал или остаток пуринового основания, такого как аденин; алкильным, алкенильным или алкинильным радикалом является, в первую очередь, радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, п-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, децильный или додецильный, ванильный, аллильный, этинильный, пропинильный, пропаргильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный; галогеном является, в первую очередь, фтор, хлор или бром; алкильным радикалом, замещенным галогенным атомом, является прежде всего такой радикал как CHCL₂, CHBr₂, CHF₂, CCl₃, CBr₃, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CCl₃, CH₂CH₂CF₃; карбоциклическим кислотным остатком является, в первую очередь, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, п-валерильный, изовалерильный, трет-валерильный и пивалильный.

Среди предпочтительных соединений настоящего изобретения можно назвать: а) соединения формулы (I), в которых Z представляет собой атом водорода, б) соединения формулы (I), в которых R представляет собой радикал (CH₂)₄Ar₁, в котором Ar₁ соответствует вышеуказанному, в) соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним из вышеперечисленных радикалов, например, радикалами, в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими галогенными атомами, в частности, одним или несколькими атомами хлора, и в первую очередь, соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой 4-хлорфенильный радикал, или же те, в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими О-алкильными радикалами, включающими до 4 атомов углерода, в частности, те, в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими метоксильными радикалами, и, в первую очередь, соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой 4-метоксифенильный радикал, г) соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой гетероциклический арильный радикал с 5 атомами, с возможностью замещения, например, тиенильным радикалом с возможностью замещения, и, в первую очередь, незамещенный тиенильный радикал или же имидазолильный радикал с возможностью замещения, и, в первую очередь, незамещенный имидазолильный радикал.

Среди предпочтительных соединений настоящего изобретения можно назвать соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой бифенильный радикал с возможностью замещения. Под бифенильным понимают радикал Предметом изобретения в частности, являются соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой радикал: с возможностью замещения.

Среди соединений настоящего изобретения можно также назвать соединения формулы (I), в которых R представляет собой радикал X₁Ar₂, в котором X₁ является алкильным радикалом, включающим до 6 атомов углерода и прерванным радикалом причем Ar₂ сохраняет вышеуказанное значение.

Среди указанных соединений можно назвать, в частности, соединения, в которых R представляет собой радикал: причем фенильный радикал может быть замещен одним или несколькими из вышеперечисленных заменителей.

Предметом настоящего изобретения, в первую очередь, являются соединения формулы (I), получение которого описывается ниже, и, в первую очередь, соединения примеров 1,2,3,4,11 и 15.

Среди наиболее интересных соединений можно также назвать продукт примера 28 или же продукты примеров 38 и 39.

Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, пневмококки.

Поэтому соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в качестве медикаментов при лечении инфекций с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые септицемии, лицевые или кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожа и угри, такие стафилококковые инфекции, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, такие стрептококковые инфекции, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатины, такие пневмококковые инфекции, пневмонии, бронхиты; бруцеллез, дифтерия, гонококковое заболевание.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают также активностью против инфекций, вызванных такими микробами, как Haemophilus Influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasta, Toxoplasma, или микробами типа микобактерий, листерий, менингококков и кампилобактерий.

Таким образом, предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности в качестве антибиотических средств, также являются продукты формулы (I), как указано выше, а также их добавляемые соли с допустимыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами.

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности в качестве антибиотических средств, также являются вышеуказанные предпочтительные продукты примера 1, а именно продукты примеров 1,2,3,4,11 и 15, а также их соли, допустимыми с фармацевтической точки зрения.

На медикаментозном уровне можно также назвать продукт примера 28, а также продукты примеров 38 и 39 и их соли, допустимые с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические соединения, включающие, в качестве действующего начала, как минимум один из указанных выше медикаментов.

Указанные составы могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки, однако их предпочтительно применять внутрь.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; они производятся обычными методами. Действующее начало (действующие начала) вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Указанные составы могут также иметь форму порошка, предназначенного для растворения перед приемом в соответствующем связующем, например в стерильной апирогенной воде.

Обычно применяемые дозы зависят от заболевания, которое предстоит лечить, от особенностей больного, от способа применения и от самого продукта. В случае продукта примера 2 или примера 11 они могут составлять, например, от 50 до 300 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II): (II) в котором Z' представляет собой остаток карбоновой кислоты, включающий до 18 атомов углерода, подвергают воздействию агента, способного выборочно активировать гидроксил в положении 11 для получения соединения формулы (III): (III) в которой R₁ представляет собой остаток легкорасщепляемой группы, который подвергают воздействию основания для получения соединения формулы (IV): (IV) после чего соединение формулы (IV) подвергают: либо воздействию соединения формулы (V): R-N=C=O (V) в которой R имеет вышеуказанное значение, для получения соединения формулы (VI): (VI) которое циклизируется либо самопроизвольно путем нагревания, либо подвергается воздействию циклизирующего средства для получения соединения формулы (I_A): (I_A) соответствующего продукту формулы (I), в которой Z не представляет собой атом водорода, либо воздействию карбонилдиимидазола для получения соединения формулы (VII): (VII) а затем воздействию соединения формулы (VIII): RNH₂ (VIII) в которой R имеет вышеуказанные значения, для получения вышеуказанного соединения формулы (VI), которое самопроизвольно циклизируется путем нагревания, либо подвергается воздействию циклизирующего средства для получения соответствующего соединения формулы (I_A), после чего, при необходимости, указанное соединение формулы (I_A) подвергается воздействию средства выделения гидроксильной функциональной группы в положении 2' и/или, при необходимости, воздействию кислоты для получения соли.

В предпочтительных условиях применения метода, являющегося предметом настоящего изобретения: веществом, способным выборочно активировать гидроксил в положении 11, является сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый, паратолуолсульфоновый или трифторметансульфоновый ангидрид, основанием, способным создать двойную связь 10(11), является диазабициклоундецилен, например ДБУ (или 1,8-диазабицикло [5-4-0] ундец-7-ен), диазабициклононен, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин или тетраметилгуанидин, реакция между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) производится в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин, причем циклизация соединения формулы (VI) происходит либо самопроизвольно, либо путем нагревания при температуре от +50^oC до +100^oC, реакция между соединением формулы (IV) и карбонилдиимидазолом протекает в присутствии основания, такого как гидрид натрия, триэтиламин, карбонат, бикарбонат натрия или калия, или в отсутствии основания в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, реакция между соединением формулы (VII) и соединением RNH₂ протекает в среде растворителя, такого как, например, ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид, при этом циклизация соединения формулы (VI) производится, как правило, в ходе реакции или же за счет воздействия на выделенное соединение формулы (VI) таким основанием, как трет-бутилат калия, в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран, гидролиз сложноэфирной функциональной группы в положении 2' производится с помощью метанола или водного раствора хлористоводородной кислоты, солеобразование осуществляется обычными методами с использованием кислот.

Соединениями формулы (II), используемыми в качестве исходных продуктов, являются общеизвестные продукты, которые могут быть получены как описано в патентной заявке ЕЭС 0.487.411.

Соединениями формул RN=C=O и RNH₂ также являются общеизвестные продукты.

Соединения формулы RNH₂ могут быть получены, например методом, описанным в журналах J. Med. Chem (1982), том 25, стр. 947 и последующие; Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр.1699-1702 (1991); J. Org. Chem. 54(18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589, 91 (1963) или в немецком патенте 3.406.416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) или Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987).

Некоторые продукты формулы (VIII) представляют собой новые продукты и сами являются предметом настоящего изобретения. Их получение описывается ниже, в экспериментальной части.

Таким образом, нижеследующие продукты представляют собой новые продукты и сами являются предметом настоящего изобретения: 4-(2-тиенил)бутиламин, 4-(1,1'бифенил)бутиламин, 4-(4-метилфенил)бутиламин, 4-(2,4-диметилфенил)бутиламин, 4-(2,4,6-триметилфенил)буталамин, 4-(2-метоксифенил)бутиламин.

Настоящее изобретения естественно распространяется и на продукты, полученные при использовании метода данного изобретения, а именно на продукты формулы (III), (IV), (VI) и (VII), в первую очередь, на соединение формулы (IV), получение которого описано ниже, в экспериментальной части, и на соответствующее соединение 2'-OH.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1: 11,12-дидеокси-3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин ЭТАП А : 2'-ацетат 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 11-О(метил-сульфонил)3-оксо эритромицина В среде азота при взбалтывании добавляют 17 г 2'-ацетата 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил-3-оксо-эритромецина в 100 мл пиридина. Затем полученную смесь охлаждают до +10^oC и добавляют 11,9 метансульфонового ангидрида. После этого температуре дают подняться до уровня комнатной и выдерживают смесь, взбалтывая, в течение 5 ч. Полученный осадок фильтруют. Затем производят концентрирование, обрабатывают водой и экстрагируют с использованием этилацетата. Органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 20,9 г сырого искомого продукта, который подвергают очистке путем солеобразования с использованием щавелевой кислоты и выделения основания с помощью аммиака.

В результате получают 15,16 г искомого продукта (t_пл 210-212^oC).

ЭТАП Б : 2'-ацетат 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де (2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо эритромицина При взбалтывании вводят 8,26 г продукта, полученного на Этапе А, в 35 мл ацетона. После этого по капле добавляют 2,19 мл ДБУ. Взбалтывание при комнатной температуре продолжают еще в течение 20 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 10 г продукта, который обрабатывают эфиром. Затем выполняются центрифугирование и промывка этиловым эфиром. В результате получают 6,33 г искомого продукта (t_пл 230-232^oC).

ЭТАП В: 2'-ацетат 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де (2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси)12-О-((1H-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина 96 мг 50-процентного раствора гидрида натрия в масле вводят в 15 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию охлаждают до 0^oC и по капле вводят раствор 611 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в 17 мл тетрагидрофурана. Затем при температуре 0^oC вводят раствор 486 мг карбонилдиимидазола в 15 мл тетрагидрофурана. Взбалтывание продолжают в течение 4 ч 30 мин. После этого температуре реакционной смеси дают подняться до уровня комнатной и выполняют фильтрацию и концентрирование. Затем собирают в этилацетате, промывают раствором дигидрогенофосфатом натрия, экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают, фильтруют и концентрируют. В результате получают 852 мг искомого продукта, который используют без дополнительной обработки на следующем этапе.

ЭТАП Г: 2'-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-хлорфенил)бутил)имино))эритромицина В 852 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, добавляют раствор, включающий 1,1 г 4-(4-хлорфенил)бутиламина (полученного как описано в журнале J. Med.Chem. 1982, том 25, N 951), 3 мл ацетонитрила и 0,3 мл деминерализованной воды.

Смесь взбалтывают в течение 4 ч при температуре +55^oC. Затем реакционную среду вливают в раствор дигидрогенофосфата натрия, экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 1,4 г вязкой жидкости, которую подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид/изопропанол (95: 5)). Гомогенные фазы собирают в ССМ (ССМ - тонкослойная хроматография) и концентрируют. В результате получают 0,44 г вязкой жидкости, которую сгущают простым изопропиловым эфиром, центрифугируют и высушивают при температуре +70^oС. Таким образом получают 0,262 г искомого продукта (t_пл 179-181^oC).

ЭТАП Д: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-хлорфенилбутил)имино))эритромицин Смесь, включающую 0,23 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 6 мл метанола, выдерживают при взбалтывании в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем метанол выпаривают и полученный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат/метанол/аммоний (9 : 1 : 0,01). Гомогенные фазы собирают в ССМ (тонкослойная хроматография), фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 0,14 г продукта, который сгущают простым изопропиловым эфиром, центрифугируют и высушивают при температуре +80^oC при пониженном давлении. В результате получают 0,094 г целевого продукта (t_пл 194-196^oC).

_D: + 23^oC CHCl₃ (1%) ПРИМЕР 2: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-метоксифенил)бутил)имино))эритромицин ЭТАП А: 2'-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-метоксифенил)бутил)имино))эритромицина Операции выполняют как на Этапе Г примера 1, на основе 0,8 г 2'-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((-2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина, 3 мл ацетонитрила и 1,0 г 4-(4-метоксифенил)бутиламина, полученного в соответствии с методом, описанным в журнале Tetrahedron Letters 32, 1699-1702, (1991). В результате получают 0,8 г искомого продукта в виде смеси ацетилированного и деацетилированного продуктов в положении 2'. Хроматография выполняется на двуокиси кремния (элюант: метилен/метанол (9: 1)). Rf = 0,47.

ЭТАП Б: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-метоксифенил)бутил)имино)эритромицин Операции выполняют как на Этапе Д примера 1, на основе 0,8 г сырого продукта, полученного на предыдущем этапе. В результате получают 0,237 г искомого продукта (t_пл 193-195^oC).

_D: +22^o3(C=1%CHCl₃) ПРИМЕР 3: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-тиенил)бутил)имино))эротримицин ЭТАП А: 2'-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(2-тиенил)бутил)имино))эритромицина Операции выполняют как на Этапе Г примера 1, на основе 0,85 г 2'-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((-2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина, 3 мл ацетонитрила, 0,3 мл воды и 0,822 г 4-(2-тиенил)бутиламина (получение которого описано ниже). В результате получают 0,212 г искомого продукта (t_пл 218-220^oC).

ЭТАП Б: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-тиенил)бутил)имино)эритромицин Операции выполняют как на Этапе Д примера 1, на основе 0,182 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 6 мл метанола. В результате получают 0,085 г целевого продукта (t_пл 188-190^oC).

_D: + 24^o(C=1%CHCl₃) ПРИМЕР 4: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(1,1'-бифенил)4-ил)бутил)имино))эритромицин ЭТАП А: 2'-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(1,1'-бифенил)4-ил)бутил)имино))эритромицина В течение 5 ч нагревают при температуре +55^oC смесь, включающую 3,5 мл ацетонитрила, 0,7 г 2'-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил aльфа-L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина, 0,3 мл воды, 1,1 г бифенилбутиламина (получение которого описывается ниже).

Затем реакционную среду вливают в насыщенный водный раствор дигидрогенофосфата натрия, экстрагируют с использованием этилацетата и фильтруют. Водной фазе дают отстояться, после чего экстрагируют с использованием этилацетата и промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 1,1 г искомого продукта.

ЭТАП Б: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(1,1' -бифенил)4-ил)бутил)имино))эритромицин 1,1 г продукта, полученного на Этапе А, вливают в 12 мл метанола. Полученный раствор взбалтывают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем концентрируют, разбавляют с помощью 3 мл метиленхлорида, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают продукты, которые подвергают рекристаллизации в смеси простого изопропилового эфира этилового эфира (9: 1). Затем выполняют центрифугирование, высушивают при температуре +80^oC и получают 0,148 г целевого продукта (t_пл 166~168^oC).

Спектр ЯРМ - CDCl₃ 1,34 (s) и 1,47 (s) - 6 и 12CH₃; 2.68 (m) - CH₂-Ф; от 3,05 до 3,25 - H₁₀, H₄ и H'₂; 3,60 (s) - H₁₁; 3,67 (m) ~ 7,26-7,49 - внутренний фенил, 7,31 Н в пара-положении, ~7,42 H в мета-положении, ~7,58 Н в орто-положении - внешний фенил.

Микроанализ: Вычислено, %: С 68,75; H 8,35; N 3,41; Найдено, %: С 68,6; H 8,5; N 3,3.

Операции выполнялись, как указано выше, на основе 2'-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил)6-О-метил 3-оксо эритромицина и соответствующих аминов. В результате были получены следующие продукты: ПРИМЕР 5: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-метоксифенил)бутил)имино)эритромицин t_пл 190~192^oC aльфа_D: +24^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 6: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((2-(фенилметилтио)этил)имино))эритромецин t_пл 190~192^oC _D: -11,5^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 7: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-нитрофенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 200~202^oC _D +15,5^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 8: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2,4-диметилфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 183~185^oC _D:: +21^o (C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 9: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-метилфенил)бутил)имино)эритромицин t_пл 200~202^oC _D: +23^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 10: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2,4,6-триметилфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 188~190^oC _D: +24^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 11: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-((1Н)-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин t_пл 212~214^oC _D: +26,2^o(C = 85% CHCl₃) ПРИМЕР 12: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(3-метоксифенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 196~198^oC _D: +18,8^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 13: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(фениламино)4-оксобутил)имино))эритромицин t_пл 190~192^oC _D: +8^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 14: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-(фенилтио)пропил)имино))эритромицин t_пл 204~206^oC _D: +19^o(C = 0,9% CHCl₃) ПРИМЕР 15: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((2-((фенилкарбонил)амино)этил)имино))эритромицин t_пл 240^oC _D: -2^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 16: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-феноксипропил)имино))эритромицин t_пл 222~225^oC _D: +20^o(C = 0,9% CHCl₃) ПРИМЕР 17: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-((2-(фенилметокси)этил)имино))эритромицин t_пл 207^oC ПРИМЕР 18: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((2-(4-метоксифенил)этил)имино))эритромицин t_пл 218~220^oC _D: +15,5^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 19: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(1Н-индол-4ил)бутил)имино))эритромицин t_пл 208~212^oC _D: +22^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 20: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(3-аминофенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 200~202^oC и 210^oC _D: +23^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 21: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 193~195^oC _D: +23^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 22: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(3-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 191~193^oC _D: +22^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 23: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-гидроксифенил)бутил)имино)эритромицин t_пл 220~222^oC ПРИМЕР 24: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4(4-(1-оксобутил)фенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 134~136^oC ПРИМЕР 25: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4(4-(1-оксоэтил)фенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 170~172^oC ПРИМЕР 26: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-(фенилсульфонил пропил)имино))эритромицин t_пл 202~204^oC _D: +21^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 27: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил-L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-бутилфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 134~135^oC _D: +19,5^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 28: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-хинолинил)бутил)имино)эритромицин t_пл 170~172^oC ПРИМЕР 29: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-((2,2'-битиофен)5-ил)бутил)имино))эритромицин t_пл 147~149^oC ПРИМЕР 30: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-оксо 3-((2-тиазолил)амино)пропил)имино))эритромицин ПРИМЕР 31: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-этилфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 191~193^oC _D: +20^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 32: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4-хлорбензоил)3-метилфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 143~145^oC _D: +8^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 33: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(9Н-флуорен-2-ил)бутил)имино))эритромицин t_пл 215~217^oC _D: +20^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 34: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)бутил)имино))эритромицин _D: +13^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 35: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(4-феноксифенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 154~156^oC _D: +16^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 36: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин t_пл 132-134^oC _D: +13^o(C = 1% CHCl₃) ПРИМЕР 37: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(4-фторфенил)бутил)имино))эритромицин t_пл 180^oC ПРИМЕР 38: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4((1Н-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин t_пл 194-196^oC Rf = 0,43 (CHCl