Антагонисты рецепторов эндотелина

Антагонисты рецепторов эндотелина

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: соединение общей формулы I где R₁ - фенил, замещенный C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси или галогеном; R₂ - C₁ - C₄-алкил; R₃-фенил, бифенил, нафтил, тиенил, фурил, тетразолил, имидазолил, пиридил, хинолинил, пиридил-фенил, тиенил-фенил, фурил-фенил, имидазолил-фенил, изоксазолил-фенил; где названные арильные и гетероарильные радикалы, независимые друг от друга, являются в каждом случае незамещенными или замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁ - C₄-алкила, C₁ - C₄-алкокси, фенил- C₁ - C₄-алкокси, галогена, CF₃, гидрокси, циано, циано- C₂ - C₅-алканоила и нитро; R₃-водород, фенил или фенил, замещенный C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси, галогеном, CF₃, гидрокси, нитро; водород; С(=Х) обозначает С(= О) или С(=S); Y обозначает NH или метилен, или С(=Х) обозначает СНОН и Y обозначает метилен; обозначает -(CH₂)_s - Ar, где s равно целому числу 1 и Ar - фенил, нафтил, бифенил, индол-3-ил, 1- C₁ - C₄-алкил-индол-3-ил или хинолинил; где названные арильные и гетероарильные радикалы, независимо друг от друга, являются в каждом случае незамещенными или замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁ - C₄-алкила, C₁ - C₄-алкокси, галогена, CF₃, гидрокси, нитро; и R₅ - COOH, или его фармацевтически приемлемая соль. Фармацевтический препарат содержит антагонист, ингибирующий связывание эндотелина, причем в качестве антагониста используют эффективное количество соединения I. 3 с. и 13 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям в качестве антагонистов рецепторов эндотелина (ET), способам их получения, их использованию и фармацевтическим композициям.

2. Описание известного уровня техники Эндотелины представляют собой семейство вазоактивных пептидов с 21 аминокислотным остатком и двумя внутримолекулярными дисульфидными связями. Они содержат ET-1, оригинальный ET, выделенный из культуральных сред эндотелиальных свиных клеток, ET-2 и ET-3.

Эндотелины, биосинтез которых повышен за счет многих биологических и патологических факторов, широко распространены как в периферических, так и в мозговых тканях млекопитающих и проявляют ряд биологических реакций путем связывания по меньшей мере с двумя различными субтипами рецепторов ET, рецепторами ET_A и ET_B.

Рецепторы ET присутствуют в сердечно-сосудистых, почечных, печеночных и нервных тканях. Рецепторы ET также обнаруживаются в респираторной, желудочно-кишечной, эндокринной, центральной нервной и мочеполовой системах, в крови и кроветворных органах, органах чувств и других тканях в организме.

Эндотелипы являются наиболее сильно- и долгодействующими эндогенными констрикторами кровяных сосудов, идентифицированных на сегодняшний день. Эндотелины также вызывают сокращение различных бессосудистых гладких мышц, включая дыхательные пути и миокард. Кроме того, эндотелины являются ульцерогенными и провоспалительными. Эндотелины обладают регуляторными функциями в отношении секреции гормонов или пептидов, нейротрансмиссии, ионного транспорта и метаболизма.

Заявка на Европатент N 436189А раскрывает эндотелин-антагонистические циклические пентапептиды. Заявка на Европатент N 457195А раскрывает эндотелин-антагонистические олигопептиды, содержащие L-лейцин и D-триптофан. Они не могут вводиться перорально. Заявка на Европатент N 460679A описывает эндотелин-антагонистические производные пептидов, причем конкретно раскрываются трипептиды. Заявка PCT WO 92/20706 описывает антагонисты эндотелинов, при этом конкретно раскрываются гексапептиды. Заявка на Европатент N 526708А описывает эндотелин-антагонистические производные бензосульфонамида. Заявка на Европатент N 5105262A также описывает эндотелин-антагонистические производные бензосульфонамида. Хотя производные бензосульфонамида могут вводиться перорально их антагонистическая активность не высока. В заявке на Европатент N 13891A раскрываются дипептидные производные фенилаланина и триптофана, обладающие свойствами по разрушению опухолевых тканей. Патент Франции N 2294694 раскрывает производные фенилаланил-фенилаланила, проявляющие противоязвенные эффекты.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение предлагает новые соединения, представленные общей формулой R₁ обозначает фенил, замещенный (C₁-C₄)-алкилом, (C₁-C₄) алкокси или галогеном; R₂ обозначает (C₁-C₄)-алкил; R₃ обозначает фенил, бифенил, нафтил, тиенил, фурил, тетразолил, имидазолил, пиридил, хинолинил, пиридил-фенил, тиенил-фенил, фурил-фенил, имидазолил-фенил, изоксазолил-фенил; где названные арильные и гетероарильные радикалы, независимо друг от друга, являются в каждом случае незамещенными или замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, фенил-(C₁-C₄)-алкокси, галогена, CF₃, гидрокси, циано, циано-(C₂-C₅)-алканоила, нитро; обозначает водород, фенил, фенил, замещенный (C₁-C₄)- алкилом, (C₁-C₄)-алкокси, галогеном, CF₃, гидрокси, нитро; обозначает водород; C(=X) обозначает C(=O) или C(=S); и Y обозначает NH или метилен, или C(= X) обозначает CHOH и Y обозначает метилен; R₄ обозначает -(CH₂)_s- Ar', где s равно целому числу 1; и Ar' обозначает фенил, нафтил, бифенил, индол-3-ил, I-(C₁-C₄)-алкил-индол-3-ил, или хинолинил; где названные арильные и гетероарильные радикалы, независимо друг от друва, являются в каждом случае незамещенными или замещенными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, галогена, CF₃, гидрокси и нитро; и R₅ обозначает COOH; или его фармацевтически приемлемая соль.

Обширные фармакологические исследования показали, что соединения I и их фармацевтически приемлемые соли, например, обладают выраженными фармацевтическими, например эндотелин-рецептор-антагонистическими свойствами и благоприятным фармакологическим профилем. Соединения предлагаемого изобретения связываются как с рецепторами ET_A, так и с рецепторами ET_B. По сравнению с известными антагонистами рецепторов эндотелина, соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат самое большее две пептидные связи. Кроме того, они отличаются от известных соединений не только по своей неожиданной и благоприятной стабильности.

Антагонисты рецепторов ET настоящего изобретения пригодны при различных заболеваниях человека, вызванных эндотелинами, либо самостоятельно, либо в сочетании с другими факторами. В частности, они пригодны при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как церебральный и коронарный вазоспазм, церебральная и коронарная ишемия, субарахноидальное кровоизлияние, различных типов гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, болезни Рейно, диабета, атеросклероза или рестеноза вследствие денудации после пластической операции на сосудах.

Соединения настоящего изобретения также обеспечивают новые терапевтические возможности при астме, почечной недостаточности, диализе, гломерулярном поражении, печеночной недостаточности, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, трофической язве, различных дисфункциях головного мозга, включая мигрень, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и глазных заболеваниях, при глаукоме в частности.

Они также пригодны для устранения отрицательных эффектов циклоспорина и могут быть использованы в отношении эндотоксинового бактериально-токсического шока или дессиминированного внутрисосудистого свертывания (генерализованного тромбогеморрагического синдрома).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли поэтому могут быть использованы, например, в качестве фармацевтически активных компонентов, которые используются, например, при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как церебральный и коронарный вазоспазм, церебральная и коронарная ишемия, субарахноидальное кровоизлияние, различных типов гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, болезни Рейно, диабета, атеросклероза или рестеноза вследствие денудации после пластической операции на сосудах, а также при лечении астмы, почечной недостаточности, при диализе, при гломерулярном поражении, печеночной недостаточности, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, трофической язве, различных дисфункциях головного мозга, включая мигрень, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и глазных заболеваниях, при глаукоме в частности. Таким образом, предлагаемое изобретение относится к использованию соединений в соответствии с изобретением и их фармацевтически приемлемых солей для получения соответствующих лекарственных препаратов и к терапевтическому лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как церебральный и коронарный вазоспазм, церебральная и коронарная ишемия, субарахноидальное кровоизлияние, различных типов гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, болезни Рейно, диабета, атеросклероза или рестеноза вследствие денудации после пластической операции на сосудах, а также при лечении астмы, почечной недостаточности, при диализе, при гломерулярном поражении, печеночной недостаточности, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, трофической язве, различных дисфункциях головного мозга, включая мигрень, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и глазных заболеваниях, при глаукоме в частности. Промышленное производство активных веществ также включено в получение фармацевтических препаратов.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве научно-исследовательских инструментов, например с целью определения ведущих соединений, проявляющих превосходный профиль связывания как с рецепторами ET_A, так и с рецепторами ET_B.

Получение соединений формулы I и их солей осуществляют способом, известным per se и в котором, например, а) соединение формулы или его соль или реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы при этом отщепляют свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, находящиеся по выбору в защищенной форме, а также любые присутствующие защитные группы, или б) соединение формулы или его соль или реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы при этом отщепляют свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, находящиеся по выбору в защищенной форме, а также любые присутствующие защитные группы, и, если желательно, превращают соединение I, полученное в соответствии со способом или иным образом, в свободной форме или в форме соли, в соединение формулы I, разделяют смесь изомеров, полученную в соответствии со способом, и выделяют желательный изомер и/или превращают свободное соединение формулы I, полученное в соответствии со способом, в соль, либо превращают соль соединения I, полученную в соответствии со способом, в свободное соединение I или в другую соль.

Реакции, описанные выше и ниже в различных вариантах, осуществляют известным per se способом, например, в отсутствие или, как правило, в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, либо в их смеси, причем реакцию, в зависимости от требований, осуществляют с охлаждением, при комнатной температуре или с нагреванием, например при температуре в диапазоне приблизительно от -80^oC до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре приблизительно от -10^oC до +200^oC С, и если подходит, то в закрытом реакторе, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Варианты способа а) и б) Соединения формулы IIa и IIIa, соответственно, содержат свободную карбоксильную группу или ее реакционноспособные кислотные производные, например, полученные активированные сложные эфиры или реакционноспособные ангидриды, а также реакционноспособные циклические амиды. Реакционноспособные кислотные производные могут быть также образованы in situ.

Активированные сложные эфиры соединений формулы IIa и IIIa, соответственно, имеющие карбоксильную группу, представляют собой, в частности, сложные эфиры, которые не насыщены у связующего атома углерода эстерифицирующего радикала, например типа сложного винилового эфира, такого как сложный виниловый эфир (получаемый, например, трансэстерификацией соответствующего сложного эфира с винилацетатом; метод активированных сложных виниловых эфиров), сложные карбамоиловые эфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты реагентом изоксазолия; метод 1,2-оксазолия или метод Вудворда) или 1-низший алкоксивиниловый сложный эфир (получаемый, например, путем обработки соответствующей кислоты низшим алкоксиацетиленом; этоксиацетиленовый метод), либо сложные эфиры типа амидино, такие как N,N'-двузамещенные амидиноэфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты пригодным N,N'-двузамещенным карбодиимидом, например N,N'-дициклогексил-карбодиимидом; карбодиимидный метод) или N,N-двузамещенные амидиноэфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты пригодным N,N-двузамещенным цианамидом; цианамидный метод), пригодные сложные ариловые эфиры, в частности фениловые эфиры, которые замещены заместителями, притягивающими электроны (получаемые, например, путем обработки соответствующих кислот пригодно замещенным фенолом, например 4-нитрофенолом, 4-метилсульфонилфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,3,4,5,6-пентахлорфенолом или 4-фенил-диазофенолом, в присутствии конденсатора, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; метод активированных арильных эфиров), цианометиловые эфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты хлорацетонитрилом в присутствии основания; метод цианометиловых сложных эфиров), тиоэфиры, в частности фенилтиоэфиры, которые не замещены или замещены, например, нитро (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты тиофенолами, которые не замещены или замещены, например, с помощью нитро, inter alia с использованием ангидридного метода или карбодиимидного метода; метод активированных тиоловых эфиров), или, в особенности, сложные аминоэфиры или амидоэфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты N-гидроксиаминосоединением или N-гидроксиамидосоединением, например N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксипиперидином, N-гидроксифталимидом, имидом N-гидрокси-5- норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты, 1-гидроксибензотриазолом или 3-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазин-4-оном, например в соответствии с ангидридным методом или карбодиимидным методом; метод активированных сложных N-гидрокси-эфиров). Также могут быть использованы внутренние сложные эфиры, например -лактоны.

Ангидриды кислот могут быть симметрическими или, предпочтительно, смешанными ангидридами этих кислот, например ангидридами с неорганическими кислотами, такими как галоидангидриды, в частности фторангидриды (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты, например трифтортриазином), хлорангидриды (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, фосгеном или оксалилхлоридом; метод хлорангидридов), азиды (получаемые, например, из соответствующего кислого эфира посредством соответствующего гидразида и его обработки азотистой кислотой; азидный метод), ангидридами с полуэфирами угольной кислоты, например низший алкил-полуэфирами угольной кислоты (получаемыми, например, путем обработки соответствующей кислоты сложными эфирами низшего алкила хлоругольной кислоты или 1-низший алкоксикарбонил-2-низший алкокси-1,2-дигидрохинолином; метод смешанных ангидридов O-алкилугольной кислоты); или ангидридами с дигалогенированной, в особенности дихлорированной, фосфорной кислотой (получаемыми, например, путем обработки соответствующей кислоты хлорангидридом фосфорной кислоты; метод хлорангидридов фосфорной кислоты); ангидридами с другими производными фосфорной кислоты (например теми, которые могут быть получены с фенил N-фенилфосфорамидохлоридатом или путем реакции амидов алкилфосфорной кислоты в присутствии ангидридов сульфокислот и/или присадок, снижающих рацемизацию, таких как N-гидроксибензотриазол, или в присутствии сложного диэтилового эфира цианофосфиновой кислоты) или с производными фосфорной кислоты, либо ангидридами с органическими кислотами, такими как смешанные ангидриды с органическими кислотами, например смешанные ангидриды с органическими карбоновыми кислотами (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты низший алкан- или фенил-низший алкан карбонилгалогенидом, который не замещен или замещен, как например, фенилацетилхлорид, пивалоилхлорид или трифторацетилхлорид; метод смешанных ангидридов карбоновой кислоты) или с органическими сульфокислотами (получаемые, например, путем обработки соли, такой как соль щелочного металла, соответствующей кислоты с помощью пригодного органического сульфонилгалогенида, такого как низший алкан- или арил-, например метан- или p-толуол-сульфонил хлорид; метод смешанных ангидридов сульфокислот), а также асимметрическими ангидридами (получаемыми, например, путем конденсации соответствующей кислоты в присутствии карбодиимида или 1-диэтиламинопропина; метод симметрических ангидридов).

Пригодными циклическими амидами являются, в частности, амиды с пятичленными диазациклами ароматического характера, такие как амиды с имидазолами, например имидазолом (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты N,N'-карбонилдиимидазолом; метод имидазолов) или пиразолом, например 3,5-диметилпиразолом (получаемые, например, посредством кислого гидразида путем обработки ацетилацетоном; метод пиразолидов).

Конденсацию свободной карбоновой кислоты (IIb или IIIb, соответственно) с помощью соответствующего амина можно предпочтительно осуществлять в присутствии одного из обычных конденсирующих агентов или с использованием ангидридов карбоновых кислот или галогенидов карбоновых кислот, таких как хлориды, либо активированных сложных эфиров карбоновых кислот, таких как сложные p-нитрофениловые эфиры. Примерами обычных конденсирующих агентов являются карбодиимиды, например диэтил-, дипропил-, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, или, в особенности, дихлоргексилкарбодиимид, и, кроме того, пригодные карбонильные соединения, например карбонилимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3'-сульфонат и 2-трет-бутил-5-метилизоксазолий перхлорат, или пригодные ациламиносоединения, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, соединения N,N, N',N'-тетраметилурония, такие как O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторофосфат, и, кроме того, активированные производные фосфорной кислоты, например дифенилфосфорил азид, диэтилфосфорил цианид, фенил-N-фенилфосфорамидохлоридат, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорангидрид или 1-бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат.

Если желательно, тогда прибавляют органическое основание, предпочтительно третичный амин, например три-низший алкиламин, имеющий объемные радикалы, например этил диизопропиламин или триэтиламин, и/или гетероциклическое основание, например 4-диметиламинопиридин или предпочтительно N-метил-морфолин или пиридин.

Конденсацию активированных сложных эфиров, реакционноспособных ангидридов или реакционноспособных циклических амидов с соответствующими аминами обычно осуществляют в присутствии органического основания, например простых три-низших алкиламинов, таких как триэтиламин или трибутиламин, или одного из числа вышеприведенных органических оснований. При желании можно дополнительно использовать конденсирующий агент, например описанный в отношении свободных карбоновых кислот.

Конденсацию ангидридов кислот с аминами можно осуществлять, например, в присутствии неорганических карбонатов, например карбонатов аммония или щелочных металлов, либо водород-карбонатов, таких как карбонат натрия или калия, либо водород-карбонат (при желании вместе с сульфатом).

Хлорангидриды карбоновых кислот, например производные хлоругольной кислоты, полученные из кислоты формулы IIa или IIIa соответственно конденсируют с соответствующими аминами предпочтительно в присутствии органического амина, например вышеупомянутых три-низших алкиламинов или гетероциклических оснований, и если подходит, то в присутствии водород-сульфата.

Конденсацию предпочтительно осуществляют в инертных апротонных, предпочтительно безводных, растворителях или смесях растворителей, например в карбоксамиде, например формамиде или диметилформамиде, галоидзамещенном углеводороде, например метиленхлориде, четыреххлористом углероде или хлоробензоле, кетоне, например ацетоне, циклическом эфире, например тетрагидрофуране, сложном эфире, например этилацетате, или нитриле, например ацетонитриле, либо в их смеси; если желательно, то при пониженной или повышенной температуре, например при температуре приблизительно от -40 до +100^oC, предпочтительно при температуре приблизительно от -10 до +50^oC, а в случае использования сложных арилсульфониловых эфиров - при температуре приблизительно от +100 до +200^oC, и если подходит, то в атмосфере инертного газа, например атмосфере азота или аргона.

Также можно использовать водные, например спиртовые, растворители, например бензол или толуол. Ацетон также можно при желании добавлять в присутствии гидроксидов щелочных металлов в качестве оснований.

Конденсацию также можно осуществлять в соответствии с методикой, известной как твердофазный синтез, который открыт в работах R. Merrifield и описан, например, в Angew. Chem. 97, 801 - 812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252 - 258 (1984) или в работе R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131 - 5135 (1985).

Исходное вещество, промежуточные соединения могут быть получены в соответствии с общепринятыми методами, известными специалистам, методами, описанными в общих чертах в данной заявке, и методами, проиллюстрированными в примерах.

Исходное вещество формулы IIa, в которой Y обозначает кислород или серу, получается, например, путем взаимодействия соединения формулы IIIa или его соли или реакционноспособного производного со сложным эфиром формулы с использованием, например, условий связывания, описанных в отношении вариантов способа а) и б), по выбору с превращением полученного сложного эфира в соответствующий тиоэфир, например путем обработки сложного эфира реагентом Lawesson, и с последующим гидролизом полученного сложного эфира, например с использованием пригодных оснований, таких как гидроксид лития.

Соединения формулы (IIc), получаемые из натуральных / -аминокислот, являются по существу известными или могут быть получены с использованием традиционных методов, известных специалистам. Соединения формулы (IIc), в которых R₃ обозначает арил или гетероарил, либо известны, либо могут быть получены с использованием традиционных методов, известных специалистам, например, как раскрыто в схемах II-IV и в рабочих примерах.

Соединения формул (IIb) и (IIIa) либо известны, либо могут быть получены с использованием традиционных методов, известных специалистам.

Исходное вещество формулы (IIIb) либо известно, либо может быть получено с использованием общепринятых методов, известных специалистам, например путем взаимодействия N-защищенного соединения формулы (IIc) с соединением формулы (IIb), например с использованием условий связывания, описанных в отношении вариантов способа а) и б).

Как пример, соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), в которой X обозначает кислород, Y обозначает -NH-, низший алкил-N или кислород и R₅ обозначает COOH (представлены формулой I'), получают, например, в соответствии со СХЕМОЙ I из промежуточного соединения, представленного формулой (IIa).

Промежуточное соединение (IIa) получают, например, в соответствии со СХЕМАМИ II и III.

Как пример, соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленные общей формулой (I), в которой C(=X) обозначает C=O, CH-OH или C= N-OH, Y обозначает CH₂ и R₅ обозначает карбокси, получают, например, в соответствии со СХЕМОЙ IV; соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленные общей формулой (I), в которой C=(X) обозначает C=S или C=H-низший алкил и Y обозначает NH, получают, например, в соответствии со СХЕМОЙ V; соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленные общей формулой (I), в которой R₅ обозначает CH₂OH, CONH₂, CN, тетразолил или CO-NO-OH, получают, например, в соответствии со СХЕМОЙ VI.

Функциональные группы в исходных веществах (например, R₅), которые не принимают участие в реакции, особенно карбокси, могут быть защищены при помощи пригодных защитных групп (традиционных защитных групп), которые обычно используются при синтезе пептидных соединений.

Эти защитные группы могут уже присутствовать в предшественниках и они предназначены для защиты релевантных функциональных групп от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, эстерификация или сольволиз, и так далее. В определенных случаях защитные группы могут дополнительно вызывать селективное проведение реакций, например стереоселективное. Характерной особенностью защитных групп является то, что они могут быть легко отщеплены, то есть без нежелательных вторичных реакций, например с помощью сольволиза, восстановления, фотолизиса, а также ферментативно, например также в физиологических условиях. Радикалы, аналогичные защитным группам, могут, тем не менее, присутствовать в конечных продуктах. Выше и ниже в данном описании отсылка дается на защитные группы в узком смысле, если в конечных продуктах не присутствуют релевантные радикалы.

Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы, а также реакции их отщепления описаны, например, в стандартных работах, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981; "The Peptides", Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, editors), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie", (Methods of Organic Chemistry), Houben-Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" ("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982; Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" ("The Chemistry of Carbohydrates: monosaccharides and derivatives"), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Карбоксильная группа защищена, например, как группа сложного эфира, которую можно селективно отщепить в мягких условиях. Карбоксильную группу, которая защищена в эстерифицированной форме, эстерифицируют главным образом группой низшего алкила, которая предпочтительно разветвлена в положении 1 группы низшего алкила или защищена пригодными заместителями в положении 1 или 2 группы низшего алкила.

Защищенная карбоксильная группа, которую эстерифицируют группой низшего алкила, представляет собой, например метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Защищенная карбоксильная группа, которую эстерифицируют группой низшего алкила, разветвленной в положении 1 группы низшего алкила, представляет собой, например, трет-низший алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил.

Защищенная карбоксильная группа, которую эстерифицируют группой низшего алкила, замещенной в положении 1 или 2 группы низшего алкила пригодными заместителями, представляет собой, например, арилметоксикарбонил, имеющий один или два арильных радикала, где арил представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один раз, два раза или три раза, например, низшим алкилом, например трет-низшим алкилом, таким как трет-бутил, низшим алкокси, например метокси, гидроксилом, галогеном, например хлором, и/или нитро, например бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, замещенный указанными заместителями, например 4-нитробензилоксикарбонил или 4-метоксибензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, замещенный указанными заместителями, например ди-(4-метоксифенил)-метоксикарбонил, и, кроме того, карбокси, который эстерифицируют группой низшего алкила, где низшая алкильная группа замещена в положении 1 или 2 пригодными заместителями, например 1-низший алкокси-низший алкоксикарбонил, такой как метоксиметоксикарбонил, 1-метоксиэтоксикарбонил или 1-этоксиэтоксикарбонил, 1-низший алкилтио-низший алкоксикарбонил, например 1-метилтио-метоксикарбонил или 1-этилтиоэтоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, где группа ароила представляет собой бензоил, не замещенный или замещенный, например, галогеном, таким как бром, например фенацилоксикарбонил, 2-гало-низший алкоксикарбонил, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-иодоэтоксикарбонил, а также 2-(тризамещенный силил)-низший алкоксикарбонил, где заместители, независимо один от другого, представляют собой в каждом случае алифатический, аралифатический, циклоалифатический или ароматический углеводородный радикал, не замещенный или замещенный, например, низшим алкилом, низшим алкокси, арилом, галогеном и/или нитро, например низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, циклоалкилом или фенилом, каждый из которых не замещен или замещен, как описано выше, например 2-три-низший алкилсилил-низший алкоксикарбонил, такой как 2-три-низший алкилсилилэтоксикарбонил, например 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-n-бутил-метил-силил)- этоксикарбонил, либо 2-триарилсилилэтоксикарбонил, такой как трифенилсилилэтоксикарбонил.

Карбоксильная группа также может быть защищена в виде органической группы силилоксикарбонила. Органическая группа силилоксикарбонила представляет собой, например, группу три-низшего алкилсилилоксикарбонила, например триметилсилилоксикарбонила. Атом кремния группы силилоксикарбонила также может быть замещен двумя группами низшего алкила, например группами метила, и амино- или карбоксильной группой второй молекулы формулы I. Соединения, обладающие такими защитными группами, могут быть получены, например, с использованием диметил-хлорсилана в качестве силилирующего агента.

Защищенной карбоксильной группой является предпочтительно низший алкоксикарбонил, например метокси-, этокси- или трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил.

Отщепление защитных групп, которые не являются компонентами искомого конечного продукта формулы I, например карбокси-защитных групп, осуществляют известным per se способом, например с использованием сольволиза, в частности гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, либо при помощи восстановления, в частности гидрогенолиза или химического восстановления, а также фотолизиса, при желании поэтапно или одновременно, при этом также можно использовать ферментационные методы. Отщепление защитных групп описано, например, в стандартных работах, которые упомянуты выше в разделе, относящемся к "Защитным группам".

Так например, защищенный карбокси, например низший алкоксикарбонил, трет-низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил, который замещен в положении 2 три-замещенной группой силила или в положении 1 низшим алкокси или низшим алкил-тио, либо дифенилметоксикарбонил, который не замещен или замещен, могут быть превращены в свободный карбокси путем обработки пригодной кислотой, такой как муравьиная кислота, хлороводород или трифторуксусная кислота, при желании с одновременным добавлением нуклеофильного соединения, такого как фенол или анизол. Карбокси также может быть освобожден от низшего алкоксикарбонила при помощи оснований, таких как гидроксиды, например гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Бензил-оксикарбонил, который не замещен или замещен, может быть освобожден, например, при помощи гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии металлического гидрирующего катализатора, такого как палладиевый катализатор. Кроме того, пригодно замещенный бензилоксикарбонил, такой как 4-нитробензил-окси-карбонил, может быть превращен в свободный карбокси восстановлением, например путем обработки дитионатом щелочного металла, таким как дитионат натрия, или восстановительным металлом, например цинком, либо солью восстановительного металла, такой как соль хрома (II), например хлорид хрома (II), обычно в присутствии агента, высвобождающего водород, который вместе с металлом может продуцировать водород в момент выделения, такого как кислота, главным образом пригодная карбоновая кислота, такая как низший алканкарбоновая кислота, которая не замещена или замещена с помощью, например, гидрокси, такая как, например, уксусная кислота, муравьиная кислота, гликолевая кислота, дифенилгликолевая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, 4-хлорминдальная кислота или винная кислота, либо в присутствии спирта или тиола, при этом предпочтительно добавлять воду. При помощи обработки восстановительным металлом или солью металла, как описано выше, 2-гало-низший алкоксикарбонил (при желании после превращения группы 2-бромо-низшего алкоксикарбонила в соответствующую группу 2-иодо-низшего алкоксикарбонила) или ароилметоксикарбонил также можно превратить в свободный карбокси. Ароилметоксикарбонил может быть отщеплен путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тио-фенолят натрия или иодид натрия. 2-(Три-замещенный силил)-низший алкоксикарбонил, такой как 2-три-низший алкилсилил-низший алкоксикарбонил, также можно превратить в свободный карбокси путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая продуцирует анион фторида, такой как фторид щелочного металла, например фторид натрия или калия, если подходит, то в присутствии макроциклического полиэфира ("краун-эфира"), либо фторидом органического четвертичного основания, такого как фторид тетра-низшего алкиламмония или фторид три-низший алкиларил-низшего алкиламмония, например фторид тетраэтиламмония или фторид тетрабутиламмония, в присутствии апротонного полярного растворителя, такого как диметилсульфоксид или N,N-диметилацетамид. Карбокси, который защищен в виде органического силилоксикарбонила, такого как три-низший алкилсилилокси-карбонил, например триметилсилилоксикарбонил, может быть высвобожден сольволитически традиционным способом, например обработкой водой, спиртом или кислотой, либо фторидом, как описано выше. Эстерифицированный карбокси можно освободить от защиты ферментативно, например с использованием эстераз или пригодных пептидаз, например эстерифицированного аргинина или лизина, такого как лизин-метиловый эфир, с использованием трипсина.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое получают данным способом, может быть превращено в другое соединение в соответствии с настоящим изобретением известным per se способом.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, содержащее гидроксильную группу, может быть эстерифицировано с помощью способов, известных per se. Эстерификацию можно осуществлять, например, с использованием спирта, такого как замещенный или незамещенный низший алканол, или его реакционноспособного сложного эфира. Пригодными реакционноспособными сложными эфирами желательных спиртов являются, например, те, которые используются с сильными неорганическими или органическими кислотами, такие как соответствующие галогениды, сульфаты, низшие алкансульфонаты или замещенные или незамещенные бензолсульфонаты, например хлориды, бромиды, иодиды, метан-, бензол- или p-толуолсульфонаты. Эстерификацию