Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы

Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы

Реферат

 

Предложены аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов формул XN(R)CH(R²¹)CH(OH) CH(R²²)NR²³NR²⁴C(O)Y (IC) и XN(R)CH(R²¹)C(O) chr²²NR²³NR²⁴C(O)Y (ID), где R - H, X - H, (C₁-C₁₀)-арил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил и др.; R²¹ - (C₆-C₁₀)-арил (C₁-C₆)-алкил; R²² - H; R²³ - (C₁-C₆)-алкил, (C₆-C₁₀)-арил(C₁-C₆)-алкил и др.; R²⁴ - H, Y - (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси и др. Эти соединения получают взаимодействием соединения формулы с соединением формулы HNR²³-NR²⁴-C(O)Y.

Соединения IС и ID могут использоваться в качестве активного агента в фармацевтических композициях для ингибирования ретровирусной протеазы, в частности при синдроме приобретенного иммунодефицита, что дает возможность использования их для лечения вирусных инфекций ВИЧ. 4 c. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается некоторых аминопроизводных и их использования для ингибирования протеаз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и таким образом для лечения вирусных инфекций ВИЧ, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Предшествующий уровень техники Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является патогенным ретровирусом, вызывающим СПИД и родственные заболевания. Разработка антивирусной химотерапии является предметом интенсивных исследований, с тех пор как обнаружен ВИЧ (последний обзор по молекулярным мишеням для терапии СПИДа смотри Milsua et al., Science, 1990, pp. 1533-1544). Впервые в качестве потенциальных мишеней для терапии СПИДа предлагались ВИЧ протеазы (HIV PR) и аспартилпротеазы Kramer et al. (Science, 231, 1580, 1986). Начиная с этого времени широко изучается потенциальная возможность применения ингибиторов HIV PR в качестве эффективных средств для лечения СПИДа (обзор по HIV PR в качестве терапевтических мишеней смотри Tomaselli et al. Chimica Oggi, May 1991, pp. 6-27 и Huff J.P., J.Med.Chem., 1991. 34, 2314-2327). В качестве классических имитаторов для аспартилпротеаз, обеспечивающих высокое сродство для ВИЧ РР, предлагаются гидроксиэтилен, дигидроксиэтилен, гидроксиэтиламин и фосфиновая кислота. Большинство ингибиторов HIV PR проявляют антивирусную активность в концентрациях на уровне нанограммовых количеств в различных системах клеток и описаны как таковые в патентной литературе.

Краткое описание изобретения Изобретение предлагает новый класс соединений, которые являются ингибиторами ретровирусных протеаз, в частности аспартилпротеаз и в особенности ВИЧ протеаз, и которые эффективны для лечения состояний, характеризующихся нежелательной активностью этих ферментов, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита.

Первое воплощение изобретения касается соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ является группой R, в которой R выбирают из группы, включающей водород, -R'H, -R'C(O)OR'', -R'C(O)NH₂, -R'C(O)NHR'', -R'C(O)NR''R''', -R'NHC(O)R'', -R'NR'''C(O)R'' или -R'C(O)R'', где R'' и R''' представляют собой независимо друг от друга необязательно замещенный (C₁-C₁₈)-алкил, обычно (C₁-C₁₂)-алкил; (C₃-C₁₈)-циклоалкил, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкил; (C₃-C₁₈)-циклоалкил(C₁-C₁₈)-алкил, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкил; (C₆-C₂₄)-арил, обычно (C₆-C₁₆)-арил; (C₇-C₂₅)-аралкил, обычно (C₇-C₁₆)-аралкил; (C₂-C₁₈)-алкенил, обычно (C₂-C₁₂)-алкенил; (C₈-C₂₆)-аралкенил, обычно (C₈-C₁₆)-аралкенил; (C₂-C₁₈)-алкинил, обычно (C₂-C₁₂)-алкинил; (C₈-C₂₆)-аралкинил, обычно (C₈-C₁₆)-аралкинил; или гетероциклический остаток, и где R' является необязательно замещенным двухвалентным радикалом, производным (C₁-C₁₈)-алкила, обычно (C₁-C₁₂)-алкила; (C₃-C₁₈)-циклоалкила, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкила; (C₃-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-C₁₈)-алкила, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкил(C₁-C₆)-алкила; (C₆-C₂₄)-арила, обычно (C₆-C₁₆)-арила; (C₇-C₂₅)-аралкила, обычно (C₇-C₁₆)-аралкила; (C₂-C₁₈)-алкенила; обычно (C₂-C₁₂)-алкенила; (C₈-C₂₆)-аралкенила; обычно (C₈-C₁₆)-аралкенила, (C₂-C₁₈)-алкинила, обычно (C₂-C₁₂)-алкинила; (C₈-C₂₆)-аралкинила, обычно (C₈-C₁₆)-аралкинила; или гетероциклического остатка, или R¹ является где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга являются группой R, значения которой приведены выше, или R⁴ имеет значение R, приведенное выше, а R⁵ и R⁶ образуют вместе =O, =S, =NH или =NP; и R² является где R имеет значения, приведенные выше; D является O или S; Y является водородом, -R или -OR, где R имеет значения, приведенные выше, или является остатком аминокислоты, аза-аминокиолоты или пептида, в котором любая функциональная группа необязательно защищена; и B возможно отсутствует или является (C₁-C₆)-алкилиденом, где любая одна или более -CH₂-групп могут быть заменены -NR-, -NH, -O- или -S-, давая соединение формулы I, не содержащее цепочку из трех или более атомов, не являющихся углеродом, и где любой атом H может быть замещен группой R приведенной выше; и необязательно N^*, N, R¹ и R образуют вместе циклический диазаалкан формулы или где p является 1-3, каждый R независимо друг от друга имеет значения, приведенные выше, R⁸ является R, -NH₂ -NHR, -NHR₂, -COOH, -COOL, -CHO, -C(O)R, -CN, галогеном, -CF₃, -OL, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -CONH₂, -CONHR, -CONR₂, -NHOH, -NHOL, -NO₂, =O, =S или -NHNH₂, где каждый R независимо друг от друга имеет значения, приведенные выше, и каждый L независимо друг от друга является R или гидроксил защитной группой, которая является лабильной in vivo; или R², N и R⁴ вместе образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую, бициклическую систему или систему сконденсированных колец как указано ниже, которая может быть дополнительно замещена -C(O)Y, где Y имеет значения, определенные предварительно, и R³ является X-W-A'-Q-A-, где A' и A независимо друг от друга либо отсутствуют, либо являются (C₁-C₈)-алкилиденом, обычно (C₁-C₄)-алкилиденом, которые могут быть замещены одним или более заместителями R, предварительно определенными; Q является где L и каждый R независимо друг от друга имеют значения, определенные ранее, и необязательно Q и A вместе, или Q и A' вместе, или A', Q и A вместе образуют часть насыщенной или ненасыщенной циклической, бициклической системы или системы сконденсированных колец, как определено позднее; W или отсутствует, или является N(R), O или S, где R имеет ранее определенные значения; и X является водородом или X¹, где X¹ представляет R_a- или R_bC(O)- или R_bS(O)_z-, где z является 1 или 2 и R_a и R_b независимо друг от друга являются (C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₁-C₁₂)-алкилом; (C₃-C₁₈)-циклоалкилом, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкилом; (C₃-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкилом; гетероциклическим остатком; (C₁-C₁₈)-алкилгетероциклическим остатком, обычно (C₁-C₁₂)-алкилгетероциклическим остатком; гетероциклил(C₆-C₂₄)-арилокси, обычно гетероциклил-(C₆-C₁₆)-арилокси; (C₁-C₁₈)-алкокси, обычно (C₁-C₁₂)-алкокси; (C₁-C₁₈)-алкокси-(C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₁-C₁₂)-алкокси-(C₁-C₁₂)-алкилом; (C₆-C₂₄)-арилокси-(C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₆-C₁₆)-арилокси-(C₁-C₁₂)-алкилом; (C₆-C₂₄)-арилокси-(C₁-C₁₈)-алкокси, обычно (C₆-C₁₆)-арилокси-(C₁-C₁₂)-алкокси; (C₆-C₂₄)-арил, обычно (C₆-C₁₆)-арил; (C₆-C₂₄)-арил-(C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₆-C₁₆)-арил-(C₁-C₁₂)-алкилом; (C₆-C₂₄)-арил-(C₁-C₁₈)-алкилгетероциклилом, обычно (C₆-C₁₆)-арил-(C₁-C₁₂)-алкилгетероциклилом; гетероциклилокси (C₁-C₁₈)-алкилом, обычно гетероциклилокси-(C₁-C₁₂)-алкилом; (C₁-C₁₈)-алкиламино, обычно (C₁-C₁₂)-алкиламино, ди-(C₁-C₁₈)-алкиламино, обычно ди-(C₁-C₁₂)-алкиламино; (C₆-C₂₄)-ариламино, обычно (C₆-C₁₆)-ариламино; ди-(C₆-C₂₄)-ариламино, обычно ди-(C₆-C₁₆)-ариламино; (C₇-C₂₅)-аралкиламино, обычно (C₇-C₁₂)-аралкиламино или ди-(C₇-C₂₅)-аралкиламино, обычно ди-(C₇-C₁₂)-аралкиламино; каждый из которых может быть необязательно замещен, как показано ниже, или замещен группой R_e, где R_e является группой формулы где Z имеет значение R_a или R_b или является остатком ацилированной аминокислоты, аза-аминокиолоты или пептида и R_f представляет боковую цепочку природной аминокислоты, в которой любая функциональная группа необязательно защищена; или X является R_e, определенным ранее, или X является необязательно защищенным остатком аминокислоты, аза-аминокислоты или пептида; или если W является N(R), то X, N и заместитель R_yN вместе могут образовывать насыщенную или ненасыщенную циклическую бициклическую систему или систему сконденсированных колец, как определено ниже, или N, A' и заместитель R_yN вместе образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую, бициклическую систему или систему сконденсированных колец, как определено ниже.

В область изобретения также включены соединения, где два R заместителя, необязательно соседние, образуют вместе необязательно замещенный (C₂-C₁₈)-алкилиден, обычно (C₂-C₈)-алкилиден.

В область изобретения также включены соединения, где -NH связь заменяется модифицированной изостерической связью, такой как CH₃-NR_a-, R_aCH₂-NR_a, CH₃-chr_a-, HCH=CR_a-, R_aCH=CR_a-, HCOchr_a, R_aCOchr_a-, HCHOHchr_a-, R_aCHOHchr_a-, HNR_aCO-, HCF=CR_a, R_aCF=CR_a-, R_aS(O)-, R_aS(O)₂-, R_aP(O)OR_a-, R_aP(O)(OR_a)CH₂-, R_aP(O)(OR_a)O-, R_aP(O)(OR_a)S-; где каждый R_a независимо друг от друга имеет значения, приведенные выше.

Используемый здесь термин "необязательно замещенный" означает, что один или более атомов водорода могут быть заменены группой или группами, выбранными из: -F, Cl, -Br, -I, -CF₃, -OH, -OR^IV, -NH₂, -NHR^IV, -NR^IVR^V, -CN, -NO₂, -SH, -SR^IV, -SOR^IV, SO₂R^IV, =O, =S, =NOH, =NOR^IV, -NHOH, -NHOR^IV, -CHO, где R^IV и R^V являются независимо друг от друга (C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₁-C₁₂)-алкилом; (C₃-C₁₈)-циклоалкилом, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкилом; (C₃-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-C₁₈)-алкилом, обычно (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкилом; (C₆-C₂₄)-арилом, обычно (C₆-C₁₆)-арилом; (C₇-C₂₅)-аралкилом, обычно (C₇-C₁₆)-аралкилом; (C₂-C₁₈)-алкенилом, обычно (C₂-C₁₂)-алкенилом; (C₈-C₂₆)-аралкенилом, обычно (C₈-C₁₆)-аралкенилом; (C₂-C₁₈)-алкинилом, обычно (C₂-C₁₂)-алкинилом; (C₈-C₂₆)-аралкинилом, обычно (C₈-C₁₆)-аралкинилом, или гетероциклилом.

Используемый здесь термин "алкил" означает прямую или разветвленную алкильную цепочку. Примерами таких групп являются: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, амил, изоамил, втор-амил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, гексил, 4-метилпентил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, гептил, 5-метилгексил, 1-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4- диметилпентил, 1,2,3-триметилбутил, 1,1,2-триметилбутил, 1,1,3-триметилбутил, октил, 6-метилгептил, 1-метилгептил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, нонил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-метилоктил, 1-, 2,- 3-, 4- или 5-этилгептил, 1-, 2- или 3-пропилгексил, децил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилнонил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-этилоктил, 1-, 2-, 3- или 4-пропилгептил, ундецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-метилдецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-этилнонил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пропилоктил, 1-, 2- или 3-бутилгептил, 1-пентилгексил, додецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10- метилундецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилдецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пропилнонил, 1-, 2-, 3- или 4-бутилоктил, 1- или 2-пентилгептил и другие подобные.

Используемый здесь термин "циклоалкил" означает моно- или полициклические алкильные группы или замещенные алкилом циклоалкильные группы. Примеры таких групп включают: циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, этилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, этилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, декагидронафтил, бицикло[2.2.1] гептанил, бицикло [2.2.2] октанил и другие подобные.

Используемый здесь термин "циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, как приведено выше.

Используемый здесь термин "алкенил" означает этиленовые моно-, ди- или поли-ненасыщенные алкил или циклоалкил группы, как описано ранее. Примеры таких групп включают: винил, аллил, 1-метилвинил, бутенил, изо-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, циклопентенил, 1-метил-циклопентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, циклогексенил, 1-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, циклооктенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 3-деценил, 1,3-бутадиенил, 1,4-пентадиенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,3-циклогептадиенил, 1,3, 5-циклогептатриенил и 1,3,5,7-циклооктатетраенил.

Используемый здесь термин "алкинил" означает ацетиленовые незамещенные алкилгруппы, описанные ранее. Примеры таких групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, н-пентинил, 3-метил-1-бутинил, н-гексинил, метил-пентинил, (C₇-C₁₂)-алкинил и (C₇-C₁₂)-циклоалкинил.

Используемый здесь термин "алкилиден" означает необязательно ненасыщенные двухвалентные алкильные радикалы. Примерами таких радикалов являются -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH= CH-, -CH₂CH₂CH₂-, -C(=CH₂)CH₂-, -CH₂CH=CH-, -(CH₂)₄-, -CH₂CH₂CH= CH-, -CH₂CH=CHCH₂- и -(CH₂)_r-, где r = 5-8. Термин также означает такие радикалы, в которых одна или более связей радикала являются частью циклической системы. Примерами таких радикалов являются группы структуры и подобные группы, где любой N или O атомы заменены на S.

Используемый здесь термин "арил" означает одноядерные, полиядерные, сопряженные и сконденсированные остатки ароматических углеводородов или ароматических гетероциклических систем. Примерами таких групп являются: фенил, бифенил, терфенил, квартерфенил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, дигидроантраценил, бензантраценил, дибензантраценил, флуоренил, пиренил, инденил, азуленил, хризенил, пиридил, 4-фенилпиридил, 3-фенилпиридил, тиенил, фурил, пиррил, индолил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, пуринил, хиназолинил, феназинил, акридинил, бензооксазолил, бензотиазолил и другие подобные. Во всех случаях любое пригодное положение сконденсированной или сопряженной бициклической системы может быть использовано для прикрепления к оставшейся части молекулы формулы I.

Используемый здесь термин "аралкил" означает алкилгруппы, замещенные одной или более арилгруппами, определенными выше. Примеры таких групп включают бензил, 2-фенилэтил и 1-фенилэтил.

Используемый здесь термин "аралкенил" и "аралкинил" означает алкенил- и алкинилгруппы соответственно, замещенные одной или более арилгруппами, определенными ранее. Примерами таких групп являются стирил, фенилацетиленил, и 2-фенил-2-бутенил.

Используемый здесь термин "насыщенная или ненасыщенная циклическая, бициклическая система или система сконденсированных колец" означает циклическую систему, содержащую до 16 атомов углерода, причем 3 из которых могут быть заменены на O, S или N, система колец может быть замещена одним или более R, -NH₂, -NHR, -NR₂, -COOH, -COOL, -CHO, -C(O)R, -CN, галогеном, -CF₃, -OL, -SR, -S(O)R, S(O)₂R, -CONH₂, -CONHR, -CONR₂, -NHOH, -NHOL, -NO₂, =O, =S или -NHNH₂; где L и R независимо друг от друга имеют значения, определенные ранее. Примеры таких систем колец включают циклические алкилиденовые группы, приведенные выше, и Используемый здесь термин "гетероциклил" означает любое 3 - 16-членное моноциклическое, бициклическое или полициклическое кольцо, содержащее в 3- и 4-членных кольцах один гетероатом; в 5-членных кольцах - один или два гетероатома; в 6- и 7-членных кольцах - от одного до трех гетероатомов; в 8- и 9-членных кольцах - от одного до четырех гетероатомов; в 10- и 11-членных кольцах - от одного до пяти гетероатомов; в 12- и 13-членных кольцах - от одного до шести гетероатомов; в 14- и 15-членных кольцах - от одного до семи гетероатомов; и в 16-членных кольцах - от одного до восьми гетероатомов; гетероатомы независимо друг от друга выбирают из кислорода, азота и серы. Термин "гетероциклил" включает также любую группу, в которой гетероциклическое кольцо сконденсировано с бензольным кольцом. Примеры гетероциклических остатков включают: пиррил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пиперидинил, пиридинил, фурил, тиофенил, тетрагидрофурил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиренил, оксазолидинил, изоксазолил, изотиазолил, изоксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, фурфурил, тиенил, бензотиенил, бензооксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил. бензотиадиазолил, тетразолил, триазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, пирролинил, хинуклидинил, азанорборнил, изохинуклидинил и другие подобные. Азотсодержащие гетероциклилы могут быть замещены у атома азота атомом кислорода. Серосодержащие гетероциклилы могут быть замещены у атома серы одним или двумя атомами кислорода.

Конфигурации, представляющие нестабильные гетероциклические остатки, не включаются в область определения "гетероциклил" или в область определения "насыщенная или ненасыщенная циклическая или бициклическая система или система сконденсированных колец".

Используемый здесь термин "алкилгетероциклил" отражает гетероциклическую группу, представленную выше, замещенную алкильной группой, представленной ранее.

Используемый здесь термин "гетероциклил-окси-алкил" означает группу формулы гетероциклил-O-алкил, где гетероциклил и алкил имеют значения, определенные ранее.

Используемый здесь термин "алкокси" означает группу формулы алкил-O-, где алкилгруппа определена ранее.

Используемый здесь термин "арилокси" означает группу формулы арил-O-, где арилгруппа определена выше.

Используемый здесь термин "алканоилокси" означает группу формулы алкил-С(O)O-, где алкилгруппа определена выше.

Используемый здесь термин "аминокислота" означает синтетическое или существующее в природе соединение формулы H₂NCH(R)COOH, где R определен выше.

Используемый здесь термин "азааминокислота" означает аминокислоту, в которой CH(R) группа заменена группой -N(R)-, где R определен выше.

Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I означают соли фармацевтически приемлемых неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая, бромисто-водородная или иодисто-водородная, или соли фармацевтически приемлемых органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, яблочная, лимонная, молочная, слизевая, глуконовая, бензойная, сукциновая, щавелевая, фенилуксусная, метансульфокислота, толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, салициловая, сульфаниловая аспарагиновая, глутаминовая, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дубильная, аскорбиновая или валериановая кислота.

Выражение "защищенная", используемое здесь, означает, что реакционная группа, такая как гидроксил или амино, замещается по атому водорода реакционной группы для того, чтобы защитить такую группу в процессе синтеза и/или предупредить преждевременный метаболизм соединения формулы I после его введения пациенту прежде, чем соединение сможет достичь требуемого места действия. Пригодными защитными группами для гидроксильных заместителей являются замещенные метиловые эфиры, например, метоксиметил, бензилоксиметил и другие подобные, винил-, ацил- и карбонатгруппы. Пригодными защитными группами для амино заместителей являются ацилгруппы, такие как ацетил, трет-бутилацетил, трет-бутилкарбонил, бензоил или карбобензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиридинметоксикарбонил, хинолин-2-карбонил или аминоацил остаток. Защитные группы, которые включаются в соединение формулы I, должны легко отщепляться гидролитически или метаболически in vivo.

Обычно, соединение общей формулы I будет иметь структуру, выражаемую формулой IA где X, Q, Y и каждый R независимо друг от друга имеют значения, определенные предварительно, a и b независимо друг от друга являются от 0 до 4 и c представляет от 0 до 6 или где две группы R, необязательно соседние, образуют вместе -(chr¹⁸)_m-, где m является от 2 до 8 и R¹⁸ имеет значения R.

Более обычно, соединение общей формулы I будет иметь структуру, выражаемую формулой IB где X, R, A', Q, A и Y имеют значения, определенные ранее, или один или оба A и A' отсутствуют, и R¹⁹ и R²⁰ имеют значения R, или R¹⁹, N^*, N и R²⁰ вместе образуют циклический диазаалкан, как указано ранее.

Наиболее обычно, соединение общей формулы I будет иметь структуру, выраженную формулами IC или ID где R имеет значения, описанные выше; R²¹ представляет собой водород, необязательно замещенный (C₁-C₁₂)-алкил; необязательно замещенный (C₆-C₁₂)-арил; необязательно замещенный (C₇-C₁₆)-аралкил; R²² является водородом, (C₁-C₈)-алкилом; (C₇-C₁₆)-аралкилом; или когда R²¹ и R²² вместе образуют -(CH₂)_n-, где n означает 2-8; R²³ представляет собой водород; необязательно замещенный (C₁-C₁₂)-алкил; (C₆-C₁₂)-арил; (C₇-C₁₆)-аралкил; или где R²² и R²³ вместе образуют -(chr²⁵)_m-, где m обозначает от 3 до 6 и R²⁵ имеет значения R¹⁰; R²⁴ является водородом; необязательно замещенным (C₁-C₁₂)-алкилом; необязательно замещенным (C₇-C₁₆)-аралкилом; или необязательно замещенным (C₆-C₁₂)-арилом; или где NR²³ и NR²⁴ вместе могут образовывать циклический диазаалкан, определенные выше; и X и Y имеют значения, определенные ранее.

Характерными соединениями, соответствующими изобретению, являются: (i) трет-бутил 3-изопропил-8-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (ii) трет-бутил 3-изопропил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-валил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (iii) трет-бутил 3-изопропил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (iv) трет-бутил 3-изопропил-3-[(3S)-2-оксо-3-(N-хинальдил-L- аспарагинил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (v) трет-бутил 3-(1-метил-3-фенилпропен-3-ил)-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3-(фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (vi) трет-бутил 3-(1-метил-3-фенилпропил)-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3-(N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (vii) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-амино-4-фенилбутил]-3,4-диазабицикло[4.4.0]декан, (viii) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-(фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]диазабицикло[4.4.0]декан, (ix) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-(N-хинальдил-L-валил)амино-4-фенилбутил]-3,4- диазабицикло[4.4.0]декан, (x) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-[N-(2-пиридил)метоксикарбонил)-L-валил)амино-4- фенилбутил] -3,4-диазабицикло[4.4.0.]декан, (xi) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-(N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил-3,4- диазабицикло[4.4.0]декан, (xii) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-(N-хинальдил-L-глутаминил)амино-4-фенилбутил]-3,4- диазабицикло[4.4.0]декан, (xiii) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-(N-хинальдил-L-треонил)амино-4-фенилбутил]-3,4- диазабицикло[4.4.0]декан, (xiv) 2-трет-бутоксикарбонил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]-2,3-диазабицикло[2.2.1]гепт-5-ен, (xv) 2-трет-бутоксикарбонил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]-2,3-диазабицикло[2.2.1]гептан, (xvi) 2-трет-бутоксикарбонил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-(2-пиридил)метокси-L-валил)амино-4-фенилбутил]-2,3- диазабицикло[2.2.1]гептан, (xvii) 2-[N-(1S)(2-метил-1-метоксикарбонилпропил)карбамоил]-3- [(2R или S, 3S)-2-гидрокси-3-[N-(2-пиридил)метокси-L-валил] амино-4- фенилбутил-2,3-диазабицикло[2.2.1]гептан, (xviii) 2-трет-бутоксикарбонил-3-[(2R или S, 3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]-2,3- диазабицикло[2.2.1]гептан, (xix) 1-[2-(2-пиридил)метоксикарбониламино] -бензоил-2-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3-(N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил] -2- изопропилгидразин, (xx) 2-трет-бутоксикарбонил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, (xxi) 1-триметилацетил-2-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]-2-изопропилгидразин, (xxii) 1-триметилацетил-2-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]-2-изопропилгидразин, (xxiii) 1-(трет-бутиламино)карбонил-2-[(2R или S,3S)-2- гидрокси-3-(N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]-2- изопропилгидразин, (xxiv) трет-бутил 3-изопропил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-пиколинил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]-карбазат, (xxv) трет-бутил 3-изопропил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- [N-(2-пиридил)метоксикарбонил-антранилил]амино-4-фенилбутил]карбазат, (xxvi) трет-бутил 3-бензил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (фенилметоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (xxvii) трет-бутил 3-бензил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил] карбазат, (xviii) трет-бутил 3-циклогексил-3-[(2R или S, 3S)-2-гидрокси-3- (фенил-метоксикарбонил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (xxix) трет-бутил 3-циклогексил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил] карбазат, (xxx) трет-бутил 3-изопропил-3-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-(1-карбамоилметил)акрилил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (xxxi) трет-бутил 3-изопропил-3-[(2R или S, 3S)-2-гидрокси-3- (N-(2(RS)-3-трет-бутилтио-2-карбамоил-метилпропионил)амино-4- фенилбутил] карбазат, (xxxii) трет-бутил 3-изодропил-3-[2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-(1-бензоил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]карбазат, (xxxiii) 1-трет-бутоксикарбонил-2-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (фенилметоксикарбонил)амино-4-финилбутил]гексагидропиридазин, (xxxiv) 1-трет-бутилоксикарбонил-2-[(2R или S,3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-L-аспарагинил)амино-4-фенилбутил]гексагидропиридазин, (xxxv) цис-1,6-3-трет-бутоксикарбонил-4-[(2R или S, 3S)-2-гидрокси-3- (N-хинальдил-3-циано-L-аланил)амино-4-фенилбутил] -3,4- диазабицикло[4.4.0] декан.

Структуры характерных соединений изобретения являются следующими: Соединения формул I, IA, IB, IC или ID могут существовать в виде оптически изомерных форм и настоящее изобретение включает все эти формы в любых пропорциях, включая все диастереоизомеры и рацемические смеси.

Соединения формулы I могут быть получены по известным методам синтеза замещенных аминов. Например, соединение формулы может быть получено реакцией амина формулы с замещенным галогеналкилом формулы Соединения формулы IA могут быть получены реакцией амина формулы с галогенидом формулы Соединения формулы IB могут быть получены реакцией амина формулы с галогенидом формулы Соединения формулы IC могут быть получены реакцией соединения формулы II где X, R²¹, R²² и R имеют значения, приведенные ранее, с соединением формулы III где R²³, R²⁴ и Y имеют значения, приведенные ранее.

Соединение формулы ID может быть получено из соединения формулы IC окислением по известным методикам окислительного превращения спиртов в кетоны.

Соединение формулы ID может быть также получено реакцией соединения формулы IIa где X, R, R²¹ и R²² имеют значения, приведенные выше, и Ha1 является группой, выбранной из -Cl, -Br, -I или -OS(O)₂R, с соединением формулы III.

Методы получения соединений формул IC и ID могут быть представлены общими схемами 1 - 3, приведенными в конце описания. На схемах используют следующие сокращения: AA означает аминокислоту или остаток аминокислоты; AcCN означает ацетонитрил; BOP означает бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат; CBZ означает карбобензокси; CDI означает N,N'-карбонилдиимидазол; DMF (ДМФА) означает диметилформамид; DMSO (ДМСО) означает диметилсульфоксид; HBT означает 1-гидроксибензотриазол; Py означает пиридин; Py х SO₃ означает комплекс пиридина и трехокиси серы; RT означает комнатная температура и L-Val означает L-валин.

Приведенные схемы реакций могут быть проведены с помощью, в основном, известных методов, как приведено ниже в примерах. Аминокислоты или пептиды, используемые в синтезе соединений этого изобретения, являются, в основном, коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами органической химии.

Синтез промежуточных продуктов II, IIa и III легко доступен. Хиральные аминоалкилэпоксиды формулы II могут быть получены с использованием методов, описанных в следующих работах: (a) Evans B.E., et al., J. Org. Chem., 50 4615-4625 (1985); (b) Luly J.R., et al., J. Org. Chem., 52 1487-1492 (1987); (c) Handa B.K., et al., European Patent application N 346847-A2 (1989), и (d) Marshall C. R. , et al. , International Patent application N W 091/08221.

N-Защищенные аминоалкил галогенметилкетоны IIa являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, приведенными в следующих работах: (e) Rich et al., J. Med. Chem., 33, 1285-1288 (1990), и (f) смотри ссылку (d), приведенную выше.

Промежуточные гидразиды (III) могут быть получены методами, описанными в следующих работах: (g) Dutta A.S. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1975) 1712-1720, (h) Ghali N.I., et al., J.Org. Chem., 46., 5413-5414 (1981), (i) Gante J., Synthesis (1989) 405-413 и (j) Houben - Weyl's Methoden der Organische Chemie, Vol. 16a, Part I, pp. 421-855; Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1990).

Второй аспект изобретения посвящен фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, адъювантами и/или эксципиентами.

В третьем аспекте изобретения предлагается метод ингибирования ретровирусных протеаз у млекопитающих при необходимости такого ингибирования, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединений первого аспекта изобретения или композиций по второму аспекту изобретения. В качестве одного из вариантов третьего аспекта предложен метод лечения или профилактики ВИЧ вирусных инфекций, таких как СПИД.

Для ингибирования ретровирусных протеаз или для лечения ВИЧ вирусных инфекций композиции по второму аспекту могут вводиться орально, местно, парентерально, например при внутриартериальном вливании, ректально или ингаляционным вспрыскиванием.

При оральном введении фармкомпозиции могут быть в форме таблеток, лепешек, пилюль, капсул, эликсиров, порошков, гранул, суспензий, эмульсий, сиропов и настоек. Могут также быть получены формы с медленным или замедленным высвобождением, например в виде частиц с покрытием, многослойных таблеток или микрогранул.

Твердые формы для орального введения могут содержать фармацевтически приемлемые связующие вещества, подслащивающие вещества, разрыхляющие агенты, разбавители, отдушки, агенты для покрытия, предохраняющие вещества, смазывающие вещества и/или агенты для замедления высвобождения. Пригодными связующими веществами являются гуммиарабик, желатин, кукурузный крахмал, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоpа или полиэтиленгликоль. Подходящие подслащивающие вещества включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Подходящими разрыхляющими агентами являются кукурузный крахмал, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, ксантановая смола, бентонит, альгиновая кислота или агар. Подходящие разбавители включают лактозу, сорбит, маннит, декстрозу, каолин, целлюлозу, карбонат кальция, силикат кальция или дикальций фосфат. Пригодными отдушками являются масло мяты, грушанки, а также апельсиновая, вишневая или малиновая отдушки. В качестве подходящих агентов для покрытия используют полимеры или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, и/или их эфиров, парафины, жирные спирты, зеин, шеллак или клейковину. Пригодными предохраняющими агентами являются бензоат натрия, витамин E, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия. Подходящими смазывающими веществами являются стеарат магния, стеариновая кислота, олеат натрия, хлористый натрий или тальк. Подходящие агенты для замедления выделения включают глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.

Жидкие формы для орального применения могут содержать дополнительно к вышеприведенным агентам жидкий носитель. Пригодными жидкими носителями являются вода, масла, такие как оливковое, арахисовое, кунжутное, подсолнечное, сафлоровое, ореховое, кокосовое, жидкий парафин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этанол, пропанол, изопропанол, глицерин, жирные спирты, триглицерины или их смеси.

Суспензии для орального введения могут, кроме того, включать диспергирующие агенты и/или суспендирующие агенты. Подходящие суспендирующие агенты включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия или цетиловый спирт. Подходящие диспергирующие агенты включают лецитин, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, таких как стеариновая кислота, полиоксиэтилен сорбит моно- или ди-олеат, -стеарат или -лаурат, полиоксиэтилен сорбитан моно- или ди-олеат, -стеарат или -лаурат и другие подобные.

Эмульсии для орального применения могут, кроме того, включать один или более эмульгирующих агентов. Подходящими эмульгирующими агентами являются диспергирующие агенты, приведенные выше, или природные смолы, такие как гуммиарабик или трагакант.

Для местного применения фармкомпозиции могут использоваться в форме кремов, мазей, гелей, желе, настоек, суспензий или эмульсий. Фармкомпозиции могут содержать фармацевтически приемлемые связывающие вещества, разбавители, разрыхляющие вещества, предохраняющие вещества, смазывающие вещества, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты и/или эмульгирующие агенты, как вышеприведенные примеры.

Для парентерального введения соединение формулы I или его соли могут быть приготовлены как стерильные водные или маслянистые растворы или суспензии. Пригодными однотоксичными парентерально приемлемыми разбавителями или растворителями являются вода, раствор Рингера, изотонический солевой раствор, 1,3-бутандиол, этанол, пропиленгликоль или пропиленгликоли в смеси с водой. Водные растворы или суспензии могут, кроме того, включать один или более буферных агентов. Подходящими буферными агентами являются ацетат натрия, цитрат натрия, борат натрия или тартрат натрия.

При ректальном введен