Производные 2,4-оксазолидиндиона или их фармацевтически приемлемая соль, способы их получения, лекарственная композиция, оказывающая гипогликемическое и гиполипидемическое действие, способ снижения содержания сахара и липидов в крови при лечении млекопитающих, страдающих диабетом или гиперлипидимией

Производные 2,4-оксазолидиндиона или их фармацевтически приемлемая соль, способы их получения, лекарственная композиция, оказывающая гипогликемическое и гиполипидемическое действие, способ снижения содержания сахара и липидов в крови при лечении млекопитающих, страдающих диабетом или гиперлипидимией

Реферат

 

Производные 2,4-оксазолидиндиона общей формулы I где R - С_1-8-алкил, пиридил, возможно сконденсированный с бензольным кольцом, или 5-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом азота и один атом серы, либо три атома азота, причем указанные группы могут быть замещены С_1-15-алкилом, возможно замещенным галоидом; С_2-10-алкенилом, замещенным фенилом; фенилом, возможно замещенным галоидом или низшим алкилом; нафтилом, фурилом, тиенилом, бензофуранилом, бензо[b]тиенилом; Y представляет собой -СО-, -СН(ОН)- или -NR³-, где R³ - С_1-4-алкил; m равно 0 или 1; n равно 0,1 или 2; Х - СН или N; А - двухвалентный прямой или разветвленный остаток углеводородной цепи, содержащей 1-7 атомов углерода; R¹ и R² - водород или С_1-4-алкил, или R¹ и R² образуют 5-6-членную гетероциклическую систему, необязательно содержащую азот; L и M - водород, или L и M соединяются друг с другом с образованием связи; или их фармацевтически приемлемая соль. Соединения I обладают действием, снижающим содержание сахара в крови, имеют низкую токсичность и могут использоваться в составах в качестве лекарственного препарата для лечения диабета у млекопитающих, включая человека. 7 с. и 25 з.п. ф-лы, 12 табл.

Изобретение касается новых производных оксазолидиндионов, снижающих содержание сахара и липидов в крови, метода их получения и применения в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета.

В качестве препаратов для лечения диабета до сих пор используются соединения на основе бигуанида и сульфонилмочевины. Однако соединения на основе бигуанида вряд ли используются в настоящее время, так как они вызывают молочный ацидоз, сульфонилмочевины, обладающие сильным снижающим уровень сахара в крови действием, часто вызывают резкую гипогликемию и требуют поэтому особого внимания при применении.

С другой стороны, производные тиазолидиндиона и оксазолидиндиона, снижающие уровень сахара и липидов в крови, лишены этих недостатков.

Например, JPA H3 (1991)-170478 и W09202520-A1 описывают производные 2,4-оксазолидиндиона, содержащие заместители в 5-положении, серию производных 5-(замещенный бензил)-2,4-оксазолидиндиона, JPb S62(1987)-30993 описывает производные 2,4-оксазолидиндиона, замещенные в 5-положении алициклической группой, и JPB S63(1988)-35632 описывает производные 2,4-оксазолидиндиона, замещенные в 5-положении замещенным ароматическим кольцом.

Авторы настоящего изобретения широко изучали производные 2,4-оксазолидиндиона и нашли, что новые производные, содержащие в 5-положении 2,4-оксазолидиндионового кольца прямой или разветвленный углеводородный остаток, замещенный фенилом или пиридилом, например 2-(замещенный фенил или замещенный пиридил)этил группа, 3-(замещенный фенил или замещенный пиридил)пропил группа, 4-(замещенный фенил или замещенный придил)бутил группа, 5-(замещенный фенил или замещенный пиридил)пентил группа и т.д., обладают действием, снижающим уровень сахара и липидов в крови, таким образом настоящее изобретение заполняется.

Настоящее изобретение касается: 1. Производных 2,4-оксазолидиндиона общей формулы: где R - углеводородный остаток или гетероциклическая группа, каждый из которых может быть замещенным; Y является -CO-CH(OH) или -NR³- (где R³ - алкил, который может быть замещенным); m - 0 или 1; n - 0, 1 или 2; X - CH или N; A - двухвалентный прямой или разветвленный углеводородный остаток, имеющий от 1 до 7 атомов углерода; R¹ и R² каждый является водородом или алкилом, или R¹ и R² комбинируются друг с другом с образованием 5- 6-членного гетероциклического остатка, возможно содержащего азот; L и M каждый является водородом, или L и M вместе образуют связь, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Медицинских препаратов, содержащих в качестве эффективного компонента производные 2,4-оксазолидиндиона, выраженные общей формулой (I) или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Методa лечения млекопитающих, страдающих диабетом и гиперлипидемией, состоящего во введении им эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически пригодной соли.

4. Использования соединения формулы (I) или его фармацевтически пригодной соли для производства лекарственного препарата для лечения млекопитающих, страдающих диабетом или гиперлипидемией.

5. Методов получения производных 2,4-оксазолидиндиона общей формулы (I).

Соединения, выраженные общей формулой (I), включают соединения, показанные следующими формулами - (1-A1), (1-A2) и (1-A3).

где каждый символ имеет значение, приведенное выше. Среди соединений (1-A1), (1-A2) и (1-A3), соединения (1-A1) и (1-A2) - предпочтительны и соединения (1-A1) - наиболее предпочтительны с точки зрения фармакологической активности, токсичности и побочного действия. Соединения формулы (I), где L и M образуют вместе связь, выражаются следующей формулой: где каждый символ имеет значение, приведенное выше. Соединения формулы (I), где L и M каждый является водородом, выражаются следующей формулой: где каждый символ имеет значение, приведенное выше.

Заместители R¹ и R² в формуле (I), представляющие собой алкил группы, имеют от 1 до 4 атомов углерода, это - метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.

Приведенная выше общая формула (1-B1) представляет собой как (E) так и (Z)-изомеры относительно двойной связи в 5-положении 2,4-оксазолидиндионового кольца.

В соответствии с приведенной выше общей формулой (I) для случая, когда R¹ и R² вместе образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо возможно содержащее N, такие соединения выражаются следующими общими формулами.

(I) R¹ и R² вместе образуют 5-членное гетероциклическое кольцо.

(2) R¹ и R² вместе образуют 6-членное гетероциклическое кольцо.

(3) R¹ и R² вместе образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее азот.

(4) R¹ и R² вместе образуют 6-членное кольцо, содержащее азот.

где D - водород или низший алкил, а другие символы имеют значения, приведенные выше.

Среди приведенных выше соединений от (1-C1) до (1-C8), наиболее предпочтительны соединения, выраженное формулами (1-C1), (1-C2), (1-CЗ) и (1-C6).

В приведенной выше общей формуле (I) в качестве углеводородного заместителя в углеводородном остатке, который может быть замещенным, выраженного символом R, выступает алифатический углеводородный остаток, алициклический углеводородный остаток, алициклический-алифатический углеводородный остаток, ароматический алифатический остаток, ароматический углеводородный остаток и ароматические алифатические углеводороды.

В качестве алифатических углеводородных остатков применяют остатки, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, включая насыщенные алифатические углеводородные остатки, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил и ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 3,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2 бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4- пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил.

В качестве алициклических углеводородных остатков применяют остатки, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, включая насыщенные алициклические углеводородные остатки, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и ненасыщенные алициклические углеводородные остатки, содержащие от 5 до 7 атомов углерода, например 1-циклопентил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил, 2,4-циклогептадиенил.

В качестве алициклических-алифатических углеводородных остатков применяют остатки, которые образуются при комбинации приведенных выше алициклических углеводородных групп с алифатическими углеводородными остатками, такие остатки включают от 4 до 9 атомов углерода, примерами служат циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутиметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексенилэтил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил.

В качестве ароматических алифатических остатков применяют фенилалкилы, имеющие от 7 до 9 атомов углерода, например бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, и нафтилалкилы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, например - нафтилметил, - нафтилэтил, - нафтилметил, - нафтилэтил. В качестве ароматических углеводородных остатков применяют, например фенил, нафтил (-нафтил,- нафтил) и другие.

В качестве ароматических гетероциклических-алифатических углеводородных остатков, которые образуются при комбинации гетероциклической группы, приведенной ниже, с выше названными алифатическими углеводородными остатками, применяют остатки, указанные как следует ниже.

В приведенной выше общей формуле (I) в качестве гетероциклического остатка в замещенной гетероциклической группе, который может быть замещенным, выраженного символом R, выступает, например 5- -7-членная гетероциклическая группа, содержащая один атом серы, атом азота или атом кислорода, 5- -6-членная гетероциклическая группа, содержащая 2-4 атомов азота, 5- -6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атомов азота и атом серы или атом кислорода.

Эти гетероциклические группы могут быть сконденсированы с 6-членным кольцом, содержащим один или два атомов азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы.

Примерами таких гетероциклических групп являются 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидизолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4- триазол-3-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, бензпиразол-3-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил и т.д.

В приведенной выше общей формуле (I) углеводородный остаток и гетероциклический остаток, выраженные символом R, возможно имеют 1-3 заместителя в положениях, способных замещаться.

В качестве таких заместителей упоминаются алифатическая углеводородная группа, алициклическая углеводородная группа, арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа, неароматическая гетероциклическая группа, атом галогена, нитрогруппа, возможно замещенная аминогруппа, возможно замещенная ацилгруппа, возможно замещенная гидроксилгруппа, возможно замещенная тиолгруппа и возможно этерифицированная карбоксильная группа.

В качестве алифатической углеводородной группы упоминаются прямые цепочки или разветвленные алифатические углеводородные группы, содержащие 1-15 атомов углерода, например алкилгруппа, предпочтительно алкилгруппа, имеющая 1- 20 атомов углерода, алкенилгруппа, предпочтительно алкенилгруппа, имеющая 2-10 атомов углерода, и алкинилгруппа, предпочтительно алкинилгруппа, имеющая 2-10 атомов углерода.

Предпочтительные примеры алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, пентил, октил, нонил, децил.

Предпочтительные примеры алкенил группы включают винил, аллил, изопентил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3- гексенил, 5-гексенил.

Предпочтительные примеры алкинил группы включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3- бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил.

В качестве алициклической углеводородной группы упоминаются насыщенные и ненасыщенные углеводородные алициклические группы, содержащие 3-12 атомов углерода, например циклоалкилгруппы, циклоалкенилгруппы, циклоалкадиенилгруппы.

Предпочтительными примерами циклоалкил группы являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло [2.2.2] октил, бицикло [3.2.1] октил, бицикло [3.2.1] нонил, бицикло [3.3.1] нонил, бицикло [4.2.1] нонил, бицикло [4.3.1] децил и т.д.

Предпочтительные примеры циклоалкенил групп включают 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Предпочтительные примеры циклоалкадиенил групп включают 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил. Вышеназванная арильная группа означает моноциклическую или конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную группу.

Предпочтительными примерами арильных групп являются группы, содержащие 6-14 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, фенантрил, антрил, аценафтиленил. Среди них наиболее предпочтительны фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил; ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо [b] тиенил, индолил, изоиндолил, IH-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, IH-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хинизолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил,- карболинил, -/ карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло [1,2-b] пиридазинил, пиразоло [1,5-a] пиридил, имидазо [1,2-a] пиридил, имидазо [1,5-a] пиридил, имидазо [1,2-b] пиридазинил, имидазо [1,2-b] пиримидинил, 1,2,4-триазоло [4,3-a] пиридил и 1,2,4-триазоло [4,3-b] пиридазинил и т.д.

Предпочтительными примерами неароматических гетероциклических групп являются оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиомофолинил, пирролидино, пиперидино, морфолино и пиперазинил.

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром и иод. Среди них фтор и хлор особенно предпочтительны. Понятие возможно замещенные группы включает незамещенную аминогруппу и замещенную аминогруппу.

В качестве замещенной аминогруппы упоминается аминогруппа (-NH₂), в которой один или два алкила, имеющих 1-10 атомов углерода, алкенила, имеющих 1-10 атомов углерода, одна или две ароматических групп или ацилгрупп, имеющих 2-10 атомов углерода (например метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и т.д.) являются замещенными. Понятие возможно замещенной ацилгруппы включает незамещенную ацилгруппу и замещенную ацилгруппу.

В качестве незамещенной аминогруппы упоминается формил и группы, образованные из (C₁-C₁₀) алкил, (C₆-C₁₂) алкенил или (C₆-C₁₂) ароматической группы с карбонилгруппой (например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил, циклогептаноил, кротонил, 2-циклогексенкарбонил, бензоил, никотиноил).

Замещенная ацилгруппа включает ацилгруппы, упомянутые при описании незамещенной аминогруппы, которые имеют заместитель(ли), такие как алкил, содержащий 1-3 атомов углерода, алкоксил, содержащий 1-3 атомов углерода, галоген (например хлор, бром и т.д.) нитро, гидрокси, амино и т.д. Понятие возможно замещенная гидроксил группа включает незамещенную гидроксильную группу и замещенные гидроксилгруппы.

В качестве замещенной гидроксильной группы упоминаются такие группы, которые имеют по гидроксилу заместитель, особенно приемлемы защитные группы гидроксила, как например алкокси, алкенилокси, аралкилокси, ацилокси и арилокси.

Предпочтительные примеры алкоксила включают группы, имеющие 1-10 атомов углерода (например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентокси и циклогексилокси).

В качестве алкенилокси упоминаются группы, имеющие 1-10 атомов углерода, включая например аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси и 2-циклогексенилметокси, и в качестве аралкилокси упоминаются, например фенил-(C₁-C₄)алкилокси (например бензилокси и фенэтилокси).

Предпочтительные примеры ацилокси включают алканоилокси, имеющие 2-4 атомов углерода (например ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси). В качестве арилокси среди других упоминается 4-лорфенокси.

В понятие возможно замещенная тиолгруппа включается, кроме тиолгруппы, также тиол, замещенный приемлемым заместителем, особенно предпочтительны защитные группы тиола, как например алкилтио, аралкилтио и ацилтио.

Предпочтительные примеры алкилтио включают алкилтио группы, имеющие 1-10 атомов углерода (например метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, вторбутиотио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио.

В качестве аралкилтио упоминаются, например фенил(C₁-C₄) алкилтио (например бензилтио и фенэтилтио). Предпочтительные примеры ацилтио включают алканоилтио, имеющие 2-4 атомов углерода(например ацетилтио, пропионилтио, н-бутирилтио и изо-бутирилтио).

В качестве возможно этерифицированной карбоксильной группы упоминается, например алкоксикарбонил (например группы, имеющие 2-5 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил), аралкилоксикарбонил (например бензилоксикарбонил) и арилоксикарбонил (например феноксикарбонил и п-толилоксикарбонил).

В приведенной выше общей формуле (I) заместители на углеводородном остатке и гетероциклической группе, обозначенных символом R, где они являются алициклической углеводородной группой, арильной группой, ароматической гетероциклической группой или неароматической гетероциклической группой, могут иметь предпочтительно 1-3 подходящих заместителя.

Примерами таких заместителей являются низший алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, низший алкенил, имеющий 2-5 атомов углерода, низший алкинил, имеющий 2-5 атомов углерода, циклоалкилгруппа, содержащая 3-5 атомов углерода, арилгруппа (например фенил, нафтил и т.д.), ароматическая гетероциклическая группа (например тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил и т. д. ), неароматическая гетероциклическая группа (например тетрагидрофуранил, морфолинил, пиперидино, пирролидино, пиперазино и т.д.), аралкилгруппа, имеющая 7-9 атомов углерода, н-моно(C₁-C₄)-алкиламиногруппа, N,N-ди(C₁-C₄)-алкил аминогруппа, амидиногруппа, ацилгруппа, имеющая 2-5 атомов углерода, карбамоилгруппа, N-моно-(C₁-C₄)-алкил карбамоилгруппа, N,N-ди(C₁-C₄)-алкил карабамоилгруппа, сульфамоилгруппа, N-моно(C₁-C₄)-алкил сульфамоилгруппа, N,N-ди(C₁-C₄)алкилсульфамоил группа, карбоксилгруппа, низший алкоксикарбонилгруппы, имеющие 2-5 атомов углерода, гидроксилгруппа, низший алкоксигруппа, имеющая 1-4 атомов углерода, низший алкенилоксигруппа, имеющая 2-5 атомов углерода, циклоалкилоксигруппы, имеющие 3-7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, имеющие 7-9 атомов углерода, арилоксигруппы (например фенилокси, нафтилокси и т.д.), меркаптогруппа, низший алкилтиогруппы, имеющие 1-4 атомов углерода, аралкилтиогруппы, имеющие 7-9 атомов углерода, арилитиогруппы (например фенилтио, нафтилтио, и т.д.), сульфогруппа, цианогруппа, азидогруппа, нитрогруппа, нитрозогруппа и галоген (например фтор, хлор, бром, иод).

В приведенной выше формуле (I), когда каждый m и n = 0, то углерод с заместителем R¹ прямо связан с R; когда m - 0 и n - 1 или 2, то R прямо связан с (CH₂)_n-; когда m - 1 и n - О, то Y прямо связан с углеродом заместителя R¹.

Y = -CO-, -CH(OH)- или -N(R³)-, предпочтительно -CH(OH) или -N(R³)-. Алкилгруппа, обозначенная R³, имеет 1-4 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.

В качестве заместителя алкила указывается атом галогена (например фтор, хлор, бром, иод), алкоксигруппа, имеющая 1-4 атомов углерода, (например метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.д.), гидроксил, нитро, ацилгруппа, имеющая 1-4 атомов углерода (например формил, ацетил, пропионил и т.д.).

Двухвалентный прямой или разветвленный углеводородный линейный остаток, обозначенный символом А, включает насыщенный остаток (например -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)-, (CH₂)₃, -CH(C₂H₅)-, (CH₂)₄-, (CH₂)₅-, (CH₂)₆- и (CH₂)₇-) и ненасыщенный остаток (например -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(C₂H₅)= CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH=-CH₂-, -CH=CH-CH=CHCH=CH-CH₂-.

В формуле (1-C8)алкилгруппа, обозначенная символом D, имеет 1-4 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил.

В качестве солей соединения (I) этого изобретения предпочтительны фармацевтически приемлемые соли, например соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными кислотными аминокислотами.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли алюминия, соли аммония и другие подобные.

Предпочтительными примерами солей с органическими основаниями являются, например соли с триэтиламином, триметиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N,N-дибензилэтилендиамином.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли, например с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой и фосфорной кислотой.

Предпочтительными примерами солей с органическими кислотами являются соли, например с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.

Предпочтительными примерами солей с основными аминокислотами являются соли например с аргинином, лизином, орнитином, с кислыми аминокислотами - соли с аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой. Среди них наиболее предпочтительны соли натрия и калия.

Соединение (I) или его фармацевтически пригодные соли настоящего изобретения обладают действием, снижающим содержание сахара в крови, имеют низкую токсичность и могут использоваться в составах с, например, известными фармацевтически приемлемыми носителем, эксципиентом и наполнителем, в качестве лекарственного препарата для лечения диабета у млекопитающих, включая человека.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль настоящего изобретения проявляют также улучшенную активность инсулиновой устойчивости и могут использоваться в качестве средства, снижающего давление.

Соединение (I) настоящего изобретения имеет низкую токсичность. Например, оральное введение мышам соединения примера 18 в дозе 15 мг/кг/день в течение 4 дней не вызывало изменения веса тела и веса печени в сравнении с контрольной группой.

Оральное введение соединения, полученного в примере 18 в дозе 100 мг/кг или внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг не вызывало смертельного исхода у тестируемых животных.

Введение обычно проводится орально в виде, например таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков и гранул, и в зависимости от случая, неорально в виде инъекций, суппозиториев и пиллет. Дозы для взрослых при оральном введении составляют от 0,05 до 10 мг/кг в день, желательно принимать три раза в день.

Соединение (I) этого изобретения, смешанное с фармацевтически приемлемыми носителями, может вводиться орально и неорально в виде твердых препаративных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки; или в виде жидких препаративных форм, таких как сиропы и инъекции.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей используют обычные органические или неорганические носители для фармацевтических препаратов, точные, например эксципиенты, смазывающие вещества, связующие вещества и дезинтеграторы для твердых препаративных форм; растворители, разбавители, суспендирующие агенты, изотонические вещества, буферные агенты и местные анестезирующие агенты. И при необходимости, такие добавки как антисептики, антиоксиданты, красители и осветляющие агенты используются.

Предпочтительные эксципиенты включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и легкую двуокись кремния. Предпочтительными примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидальный кремний.

Предпочтительные примеры связующих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Предпочтительными примерами дезинтеграторов являются крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, кросскармелоза натрия и карбоксиметилкрахмал натрия.

В качестве предпочтительных растворителей применяют дистиллированную воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло.

В качестве предпочтительных примеров разбавителей используют полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензиловый эфир бензойной кислоты, этанол, трис-аминометан, холестерол, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.

Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламина, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, моностеарат глицерина; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Предпочтительными примерами изотонических веществ являются хлорид натрия, глицерин, D-маннит. Предпочтительными примерами буферных растворов являются фосфаты, ацетаты, карбонаты и цитраты. В качестве предпочтительных веществ для местной анестезии используют бензиловый спирт. В качестве антисептиков - эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота. Предпочтительными примерами антиоксидантов являются сульфиты и аскорбиновая кислота.

Далее следует описание методов получения соединения (I) этого изобретения.

Метод A где каждый символ имеет значения, представленные выше.

Соединение (1-B1) может быть получено конденсацией соединения (II) с 2,4-оксазолидиндионом. Эта реакция выполняется в растворители в присутствии основания.

В качестве растворителя упоминаются спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и уксусная кислота.

В качестве основания используются алкоксиды натрия (например метилат натрия, этоксилат натрия и т.д.), карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, ацетат натрия или вторичные амины, такие как пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, диэтиламин, диизопропиламин и другие.

Количество 2,4-оксазолидиндион составляет до 10 моль, преимущественно от 1 до 5 моль относительно соединения (II). Количество основания составляет от 0,01 до 5 моль, предпочтительно от 0,05 до 2 моль относительно соединения (II).

Эта реакция выполняется при температурах от 0 до 150^oC, преимущественно от 20 до 100^oC в течение периода от 0,5 до 30 ч.

Соединение (1-B1), полученное по приведенному выше методу, в некоторых случаях образовывало смесь (E)-соединения и (Z)- соединения относительной двойной связи в 5-положении 2,4-оксазолидиндионового кольца.

Метод B где Z - водород, низший алкил или аралкил группа, а другие символы описаны выше.

В приведенной выше общей формуле (III) в качестве низшего алкила, обозначенного символом Z, упоминается алкил, имеющий 1-4 атомов углерода (например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил). Аралкильная группа, обозначенная символом Z, представляет собой алкилгруппу, содержащую в качестве заместителя арилгруппу.

Примеры арилгруппы включают фенил, нафтил, которые возможно замещены приведенными выше алкилгруппами, имеющими 1-4 атомов углерода, галоген атомами (например фтор, хлор, бром, иод), гидроксилгруппой и нитрогруппой.

В качестве алкильной части аралкильной группы применяют алкилы, содержащие 1-4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил и т.д. Предпочтительными примерами аралкильной группы являются бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, (1- нафтил)метил и (2--нафтил)метил и т.д. Среди них наиболее предпочтительны бензил и фенэтил группы.

Соль щелочного металла соединения (1-B2) может быть получена с помощью реакции соединения (III) с цианатом щелочного металла, например цианатом калия или цианатом натрия. Затем соль щелочного металла обрабатывают кислотой до образования соединения (1-B2). Реакцию соединения (III) с цианатом щелочного металла проводят в пригодном растворителе.

В качестве растворителя используют обычно спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол и бутанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или подходящая смесь их. Цианат щелочного металла применяется в молярном соотношении от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 5. Температура реакции изменяется в пределах от 0 до 150^oC, предпочтительно 10 до 120^oC, и реакция продолжается от 0,5 до 50 ч.

Полученная таким образом соль щелочного металла соединения (1-B2) обрабатывается кислотой с помощью обычных методов до образования соединения (1-B2). Обработка кислотой выполняется в присутствии или в отсутствии подходящего растворителя.

Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол и бутанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как этиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; этилацетат, ацетонитрил или их смесь.

В качестве кислоты используется предпочтительно избыточное количество неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и бромистоводородная кислота, могут использоваться также органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота и другие подобные.

Полученное таким образом 2,4-оксазолидиндионовое производное (1-B2) может выделяться и очищаться с помощью обычных способов выделения и очистки, таких как концентрирование, концентрирование в вакууме, экстракция растворителем, перекристаллизация, фазовый переход, хроматография и другие.

Метод C где A¹ - насыщенный двухвалентный прямой или разветвленный углеводородный остаток, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, а другие символы имеют значения, приведенные выше.

Насыщенный двухвалентный прямой или разветвленный остаток углеводородной цепочки, имеющий от 1 до 7 атомов, и обозначенный символом A является насыщенным, имеющий значения как определено для A.

При восстановлении соединения (1-B1) может быть получено соединение (1-B2a). Такое восстановление выполняют в соответствии с обычными методами, в присутствии катализатора в атмосфере водорода при 1-150 атм.

В качестве растворителя используют спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, эфиры, такие как этиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, или их подходящая смесь.

Примеры предпочтительных катализаторов включают металлы, такие как соединения никеля и переходных металлов, таких как палладий, платина и родий. Температура реакции изменяется в пределах от 0 до 100^oC, предпочтительно от 10 до 80^oC. Время реакции изменяется от 0,5 до 50 ч.

Полученное таким образом производное 2,4-оксазолидиндиона (1-B2a) может выделяться и очищаться обычными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый переход и хроматография.

Метод D где B представляет собой низший алкоксил, низший алкилтио или низший ацилокси; а другие символы описаны выше).

В качестве низшего алкокси, низшего алкилтио и низшего ацилокси, соответствующих обозначению B, упоминаются, например алкокси группы, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси; алкилтио, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио; ацилтио группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как ацетилокси и пропионилокси.

Кроме того, два B заместителя могут комбинироваться друг с другом с образованием, например этилендиокси, пропилендиокси или дитиотриметилен. Другими словами, -CH(B)₂ в формуле (IV) означает защитную альдегидную группу.

Соединение (IV) конденсируется с 2,4-оксазолидиндионом с образованием соединения (1-B1). Эта реакция конденсации выполняется по существу тем же способом, что и реакция соединения (II) с 2,4-оксазолидиндионом по методу A.

Метод E где Q - уходящая группа и другие символы приведены выше.

В качестве уходящей группы, обозначенной символом Q, используется галоген (например хлор, бром, иод), метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси.

Соединение (V) конденсируется с соединением (VI) с образованием соединения (1-D1). Эта реакция проводится обычным способом в подходящем растворителе в присутствии основания.

Примером растворителя являют