Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для ингибирования протеолитических ферментов при лечении дегенеративных заболеваний

Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для ингибирования протеолитических ферментов при лечении дегенеративных заболеваний

Реферат

 

Производное сахарина общей формулы I где R₁ - низший алкил; R₂ - B = N-(CH₂)_pC(O)O(CH₂)_p, -O-, -O-(CH₂)_p-(5-((CH₂)_p), -B= N-2-фуранил), R - окси(низший)алкилокси, где B = N-ди(низший)алкиламино; R - фенил(низший)алкил; p и p' - цельные числа 1 или 2; R₃ - H; X - H или галоген; Y - группа -N= C(Z'')- или -N=C(R''')-N(R''')-, где группы R''' вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, обозначают группу -(CH₂)₄-, а группы Z'', объединенные с атомами углерода или атомами азота, к которым они присоединены, образуют пиридогруппу, или его фармацевтически приемлемая соль как ингибиторы протеолитических ферментов полезны при лечении дегенеративных расстройств, таких как эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатит. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к производным сахарина, которые ингибируют ферментативную активность протеолитических (расщепляющих белки) ферментов, способам их получения, способам их использования при лечении дегенеративных заболеваний и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Ингибиторы протеолитических ферментов полезны при лечении дегенеративных расстройств, таких как эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатит, существенным элементом которых является расщепление белков. Наиболее широко распространенным классом протеолитических белков являются серинпротеазы. Некоторые серинпротеазы можно охарактеризовать, основываясь на их специфичности по отношении к определенным субстратам, таким как химотрипсин-подобные или эластаза подобные. Химотрипсин и химотрипсинподобные ферменты обычно расщепляют пептидную связь в белке в месте, где аминокислотой со стороны карбонильной группы является Trp, Tyr, Phe, Met, Leu или другая аминокислотная, которая содержит ароматический фрагмент или большую боковую алкильную цепочку, Эластаза и эластаза подобные ферменты обычно расщепляют пептидную связь в место, где аминокислотным остатком с карбонильной стороны пептидной связи является Ala, Val, Ser, Leu или другие маленькие аминокислоты. Как химотрипсин подобные, так и эластаза подобные ферменты обнаруживаются в лейкоцитах, клетках молочной железы и секрециях поджелудочной железы и могут выделяться многими типами бактерий, дрожжей и паразитов.

Dunlap et al. в Международной заявке WO 90/13549 описывают серию 2-замещенных производных сахарина, полезных в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Barber et al. в Патенте США 2855401 приводят соединение формулы где с R₁ и R₂ каждый выбирают из атома водорода, низшего алкила или низшего гидроксиалкила; n обозначает целое число от 5 до 9; R₃ является группой, выбранной из метансульфонамидной группы, бензолсульфонамидной группы и о-сульфонбензимидной группы. Указывается, что эти соединения полезны при лечении бильгарциоза.

Brown et al. в Патенте США 3220940 сообщают об использовании кислых никелевых ванн соединения формулы или его никелевой, натриевой, кобальтовой, калиевой, литиевой, магниевой и т.п. сульфонатных солей, где A выбирают из группы, включающей бензольное, бифенильное и нафталиновое кольца, R выбирают из группы, включающей атом водорода, гидроксил, атом хлора, брома, SO₃H и метил, n является целым числом от 1 до 4 включительно, n₁ равно 0 или 1, n₂ равно 0, 1 или 2, при этом, если n₂ равно нулю, то и n₁ равно нулю.

Sunket et al. в Европейском патенте 253092 описывают 2-сахаринил-(низший алкил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилаты, которые препятствуют агрегированию тромбоцитов и обладают антитромботической активностью. Очень похожее описание может быть также найдено в Sunket et al., J.Med Chem., 1886-1890 (1988).

Mylvey et al. в Патенте США 4195023 приводят R₁-2-R₂CO-1,2-бензизотиазол-3-оны, где R₁ обозначает атом галогена, алкокси-группу, алкиламино-группу, диалкиламино-группу, алкоксикарбонильную группу, амино-группу, нитро-группу или атом водорода в бензеноидном кольца, а R₂ обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галогенфенил, гетероарил или замешенный гетероарил, R₁-2-A-CO сахарины, где R₁ имеет те же значения, что и заместители в бензеноидном кольце 1,2-бензизотиазол-3-онов, а A обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фторфенил, гетероарил или замещенный гетероарил. Указывается, что описанные соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к эластазе и полезны при лечении эмфиземы. Аналогичное описание может быть найдено в Патенте Франции 2321288.

Dunlap et al, в Европейской заявке на патент 483928 A1 раскрыты 4-R⁴-R⁵ 2-сахаринилметиларилкарбоксилаты и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметиларилкарбоксилаты, которые, как указывается, обладают ингибирующей активностью по отношению к ферменту протеазе и полезны при лечении дегенеративных болезней. Аналогичное описание может быть найдено в Патенте США 5128339 (авторы Dunlap et al.).

Jones et al. в Патенте США 4276298 приводят 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где: R является фенилом, замещенным атомом фтора, динитро-группой, трифторметильной группой, циано-группой, алкоксикарбонильиой группой, алкилкарбонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, алкилациламино-группой, алкилсульфонильной группой, N,N-диалкилсульфамоильной группой, трифторметокси-группой, трифторметилтио-группой, трифторметилсульфонильной группой и трифторметилсульфинильной группой или пиридилом, замещенным также как и R в том случае, когда R обозначает фенил, за исключением того, что пиридил может быть также мононитрозамещенным. Указывается, что эти соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к ферменту протеазе и полезны при лечении эмфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

В настоящем изобретении заявляется соединение, имеющее следующую структурную формулу: где R₁ обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, перфторзамещенный низший алкил, перхлорзамещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, цианогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди(низший алкил) аминогруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу или фенил; R₂ обозначает от одного до трех заместителей по любому или во всех 5-, 6- или 7-, положениях выбранных из группы, включающей группу B=N-(CH₂)pC(O)O(CH₂)p'-O-, группу -O-(CH₂)p-(5-((CH₂)p'-B=N-2-фуранил) и R-окси(низший)алкилоксигруппу, где p и p' являются целыми числами от 1 до 4, R обозначает низший алкил, фенил или фенил(низший)алкил, при этом фенил может содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, B=N-карбонил, группу B=N, низшую алкоксигруппу, B=N-(низшую) алкоксигруппу и атом галогена, а B=N обозначает аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди(низший)алкиламиногруппу, карбокси(низший)алкиламиногруппу. 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидинильную группу, 1-азетидинильную группу, 4-морфолинильную группу, 1-пиреразинильную группу, 4-(низший)алкил-1-пиперазинильную группу, 4-бензил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолинильную группу; R₃ обозначает атом водорода, низший алкил или фенил; X обозначает атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, низший алкил, перфторзамещенный низший алкил, перхлорзамещенный низший алкил, фенил, фенил(низший)алкил, феникарбонильную группу, пиридил(низший)алкил, формильную группу, низшую алканоильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, ди(низший)алкиламинокарбонильную группу, цианогруппу, группу B=N', B=N-(низший) алкил, B=N-(низшую) алканоильную группу, B=N-(низшую)алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, фенилоксигруппу, B=N-(низшую)алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, низшую алкилсульфонильную группу, фенилсульфонильную группу или B= N-сульфонильную группу, при этом фенил является незамещенным или содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, низшую алкоксигруппу и атом галогена, а группа B=N имеет указанное выше значение; -Y- обозначает остальные атомы моноциклической или бициклической, замещенной или незамещенной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль в том случае, если соединение имеет основную функциональную группу или его фармацевтически приемлемая основа - аддитивная соль, если соединение имеет кислотную функциональную группу.

В изобретении далее заявляется способ получения соединения формулы I, который заключается в конденсации соответствующего соединения, имеющего структурную формулу II: где O обозначает атом хлора или орома, с соответствующим соединением, имеющим структурную формулу III: в присутствии основания или с соответствующей основной солью соединения формулы III.

Еще одной целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения дегенеративных заболеваний, которая содержит соединение формулы I с концентрацией, достаточной для ингибирования протеолитического фермента, в фармацевтическом носителе.

Наконец, еще одной целью настоящего изобретения является использование соединения формулы I в количестве, достаточном для ингибирования протеолитического фермента, в производстве лекарственного средства для лечения дегеративного заболевания у пациента, нуждающегося в подобном лечении.

Соединение формулы I ингибирует ферментативную активность протеолитических ферментов и полезно при лечении дегенеративных заболеваний.

Часть соединения формулы I, имеющая структурную формулу ниже описывается далее формулой - Z. Аналогично соединение формулы III описывается далее формулой H-O-Z.

Сахарин является 1,2-бензизотиазол-(1H)-3-он-1,1-ди-оксидом; соединения формулы I, которые представляют собой 2-[Z-O-CH(R₃)]-4-R₁-(5,6 и/или 7)-R₂-1,2-бензизотиазол-(1H)-3-он-1,1-диоксидами, являются соответственной 2-[Z-O-CH(R₃]-4-R₁-(5,6 и/или 7)-R₂-сахаринами.

В соединениях по формулам I-III выражение "соответствующий" означает, что определяемая переменная в одной формуле имеет то же значение и в другой формуле.

Углеродная цепочка, представляющая часть указанных соединений, содержит от одного до десяти атомов углерода, преимущественно от одного до четырех атомов углерода и является разветвленной или неразветвленной в следующих группах - низший алкил, перфторзамещенный низший алкил, перхлорзамещенный низший алкил, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкиламиногруппа, ди-(низшая)алкиламиногруппа, низшая алкоксигруппа, карбокси (низшая) алкиламиногруппа, 4-(низший алкил)-1-пиперазинильная группа, фенил(низший)алкил, пиридил(низший)алкил, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая алкилтиогруппа и карбокси (низшая) алкиламиногруппы.

В следующих группах часть указанных соединений, представляющая собой углеродную цепочку, содержит от двух до десяти атомов углерода, преимущественно от двух до четырех атомов углерода, и является разветвленной или неразветвленной: низший алкенил, низший алкинил, амино(низший)алкил, низшая алкоксильная часть группы: B=N-(низшая)алкоксикарбонильной группы, низшая алканоильная группа, B=N-(низший) алкил, B=N-(низшая)алканоильная группа и B= N-(низшая)алкоксикарбонильная группа. Галоген обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.

В соединениях формулы I R₁ преимущественно обозначает первичный или вторичный алкил, имеющий от двух до четырех атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, а R₂ преимущественно присоединяется по положению 6 и наиболее преимущественно является группой B= N-(CH₂)_pC(O)O(CH₂)_p'-O- или R-окси(низший)алкоксилом. Далее -Y- преимущественно обозначает группы -(CH₂)_m-, C=O)-, -(CH₂)_m-O-, chr-O-, -CR₂-O-, -C[(CH₂)_n]-O-, -C[CH₂CH₂N(R)CH₂CH₂]_c-O-, -(CH₂)_m-N(R')-, chr-N(R')-, -CR₂-N(R')-, -C(R')=(R')-O-, -C(R')=(R')-N(R'), -C(=O)-C(R'')=C(R'')-, -C(Z')=C(Z')-, -C(Z')=-C(Z')-O-, -C(Z')=C(Z')-N(R')-, -N(Z'')-C (Z'')=N-, -N=C(Z'')-N-(Z'')-, C(Z'')=C(Z'')-S-, N=C(R'')-NC(R'')- или -C(R''''=C(L)-N(L), где группы: Z^'', совместно с атомами углерода, к которым они присоединяются, обозначают бензогруппу; группы R''' вместе с атомами углерода или атомами азота, к которым они присоединены, обозначают группы -(C₂)_n'-, -(CH₂)_qN(R^*) (CH₂)_q' или тиазологруппу, группы L вместе с атомами углерода или атомами азота, к которым они присоединены, обозначают пиридогруппу; n₁ - целое число от 3 до 5; R^* обозначает атом водорода, фенил, фенил(низший)алкил или низший алкил; q равно 1 или 2, q¹ равно 1 или 2; R'''' обозначает атом водорода, цианогруппу, группы CO₂L' SO₂L'' или нитрогруппу; L' обозначает атом водорода, низший алкил или ди(низшую)алкиламиногруппу, L'' обозначает атом водорода, низшую алкоксигруппу, или ди(низшую)алкиламиногруппу или трифторметильную группу; m равно 1, 2, 3 или 4; n равно 3, 4 или 5, R обозначает тот же или отличный низший алкил, фенил или фенил(низший)алкил; R' обозначает атом водорода или группу R, R'' обозначает атом водорода или группу R или же группа R'' объединена с атомом углерода, к которому она присоединена, с образованием фураногруппы, группы Z' объединены с атомами углерода, к которому они присоединены, и образуют бензогруппу, фураногруппу, пиридогруппу, пиримидиногруппу или пиридазино-группу и Z'' объединены с атомом углерода или атомом азота, к которому они присоединены, и образуют пиридо-группу, пиримидиногруппу или пиридазиногруппу, в которых фенил, бензогруппа, фураногруппа, пиридогруппа, пиримидиногруппа или пиридазиногруппа могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, B=N -карбонильную группу, группу B=N, низшую алкокси-группу, B=N-(низшую)алкоксигруппу и атом галогена, при этом значение группы В= указано выше.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются, в частности, такие, в которых n' равно 4, R^* обозначает атом водорода; q равно 1; q' равно 2; R'''' обозначает атом водорода, цианогруппу, группу CO₂L' или SO₂L''; L' является низшим алкилом, L'' является ди(низшей)алкиламиногруппой, в частности, если R₁ является низшим алкилом; R₂ является группой ди(низший)алкиламино-(CH₂)^pC(O)O(CH₂)_p'-O- или фенил (низшей) алкилокси(низшей)алкоксигруппой; R₃ обозначает атом водорода, а X является атомом водорода, атомом галогена, низшим алкилом, фенилом, фенил (низшим) алкилом, фенилкарбонильной группой, группой B=N, B=N-(низшим) алкилом, фенилоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой.

Наиболее предпочтительными соединениями являются такие, в котором, R₁ обозначает изо-пропильную группу; R₂ является группой 6-диметилаглино-CH₂(C(O)O(CH₂)₂-O- или 6-бензилоксиэтоксигруппой, а X является атомом водорода, в частности такие, в которых Z обозначает одну, из следующих структурных формул При получении соединения формулы I из соответствующего соединения формулы I и соответствующего соединения формулы III в присутствии основания последнее может быть любым основанием, которое само не вступает в реакцию в условиях ее проведения и предпочтительно является гидридом щелочного металла, карбонатом щелочного металла, алкоксидом щелочного металла, три(низшим)алкиламином, талловым низшим алкоксидом, 1,8-диазабицикло 5,4,0 кндец-7-еном или 7-метил-1,5,7-триазабицикло 4,4,0 дец-5-еном. В условиях проведения реакции основание может образовывать соль с соединением формулы III, которая вступает во взаимодействие с соединением формулы II.

Основная соль соединения формулы III может быть также получена отдельно, а затем конденсироваться с соединением формулы II и предпочтительно является солью щелочного металла, в частности цезия, или талловой солью. Реакцию конденсации проводят в органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые являются инертными в условиях реакции, например, в ацетоне, метилэтилкетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диметилформамиде, N-метилпирролидоне, дихлорметана, ксилоле, толуоле или низшем алканоле или смеси указанных растворителей, в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Соединения формулы II и формулы III известны или могут быть получены известными способами, описанными ниже.

Соединение формулы II, в котором R₃ обозначает атом водорода, можно получить диазотированием соответствующего (низший) алкил 2-амино-3,4 или 5-R₂-6-R₁-бензоатного эфира, хлорсульфонилированием полученной 2-диазонивой соли (низший)алкил 3,4 или 5-P₂-6-R₁-бензоатного эфира диоксидом серы в присутствии хлорида меди (II) и циклизацией полученного (низший)алкилового эфира 2-хлорсульфонил-3, 4 или 5-R₂-6-R₁-бензоата аммиаком с образованием соответствующего соединения, имеющего структурную формулу IV: гидроксиметилированием которого с помощью формальдегида можно получить соответствующий 2-гидроксиметил -4-R₁-(5,6 или 7)-R₂-сахарин, замещением гидроксильной группы в котором хлором или бромом, используя, например, хлористый тионил, бромистый тионил, треххлористый фосфор или трехбромистый фосфор, можно получить соответствующее соединение формулы II.

Соединение формулы II, в котором R₃ обозначает атом водорода, а Q обозначает атом хлора, можно получить в одну стадию из соответствующего соединения формулы IV хлорметилированием формальдегидом и хлортриметилсиланом в присутствии кислоты Льюса, например, хлорида олова.

Соединение формулы II, в котором R₃ обозначает низший алкил, а Q обозначает атом хлора, можно получить винилированием соответствующего соединения формулы IV соответствующим замещенным или незамещенным виниловым эфиром или низшей алкановой кислотой в присутствии динатриевой соли тетрахлорида палладия, обрабатывая затем полученны 2-(замещенный или незамещенный винил)-4-R₁-(5,6 или 7)-R₂-сахарин хлористым водородом. Используя, например, незамещенный винилацетат, можно получить соответствующее соединение формулы II, в котором R₃ - обозначает метил.

Соединение формулы II, в котором R₃ обозначает атом водорода или фенил, можно получить по реакции фенилтио-R₃-метилирования соответствующего соединения формулы IV или его основной соли с соответствующим фенил-R₃- хлорметилсульфидом с образованием соответствующего 2-(фенилтио-R₃-метил)-4-R₁-(5, 6 или 7)-R₂-сахарина с последующим замещением фенилтио-группы в нем на атом хлора или брома, используя, например, хлористый сульфурил или бромистый сульфурил.

Соединение формулы IV можно получить обработкой соответствующего 2-R₁-3, 4 или 5-R₂-N, N-ди(низший)алкилбензамида низшим алкиллитием и аминосульфонилированием полученного 2-R₁-3, 4 или 5-R₂-литий-N,N-ди(низший)алкилбензамида диоксидом серы, с последующей обработкой гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой или хлористым сульфурилом и аммифком, а затем циклизуя полученный 2-R₁-3, 4 или 5-R₂-3, 4 или 5-R₂-6-аминосульфонил-N,N-ди(низший)алкилбензамид кипячением с обратным холодильником в уксусной кислоте.

Соединение формулы IV, в котором R₁ обозначает первичный или вторичный алкил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, может быть получено металлированием соответствующего соединения формулы IV, в котором R₁ обозначает метил, двумя молярными эквивалентами низшего алкиллития в инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране, и алкированием полученного 4-литийметил-5, 6 или 7-R₂-сахарина подходящим галоидным алкилом. Обе указанные реакции проводят в интервале температур от -80^oC до -50^oC. Приведенный выше 2-R₁-3, 4 или 5-R₂-N,N-ди (низший)алкилбензамид, в котором R₁ обозначает первичный или вторичный алкил, имеющий от двух до четырех атомов углерода, может быть получен по аналогичной последовательности превращений металлирование-алкилирование, начиная с соответствующего 2-метил, этил или пропил-3, 4 или 5-R₂-N,N-ди(низший) алкилбензамида.

Соединение формулы IV, в котором R₁ обозначает первичный или вторичный алкил, содержащий от двух до четырех атомов углерода, может быть также получено введением группы R₁ на более ранних стадиях синтеза. Сопряженным присоединением соответствующего R₁-купрата к 2-циклогексанону и последующим метоксикарбонилированием полученного енолята меди с помощью метилцианоформиата по методу Winkler et al., (Tetrapedron Letters, p. 1051, 1987; Journal of Organic Chemistry, Vol. 54, р. 4491, 1989) получают соответствующий 2-метоксикарбонил-3-R₁-циклогексанон, енольной этерификацией которого бензилтиолом в присутствии кислой глины получают смесь соответствующих метилового эфира 6-R₁-2-бензилтио-1-циклогексенкарбоновой кислоты и метилового эфира 6-R₁-2-бензилитио-3-циклогексенкарбоновой кислоты, ароматизация которых дихлордицианобенхохиноном позволяет получить соответствующий метиловый эфир 2-R₁-6-бензилтиобензойной кислоты; последовательным окислением-хлорированием-дебензилированием полученного соединения хлором в водной уксусной кислоте получают метиловый эфир 2-R₁-6-хлорсульфонбензойной кислоты, циклизацией которой с помощью аммиака получают соответствующий 4R₁-сахарин формулы IV.

Приготовление некоторых соединений формулы IV требует связывания обоих колец. Например, для получения соединения формулы IV, в котором R₁ является низшей алкоксигруппой, а R₂ является гидроксилом, 3,3-тиобиспропионовую кислоту с помощью хлористого тионила переводят в бис-хлорангидрид кислоты, который далее с помощью бензиламина переводят в бис-бензиламид, циклизация которого с помощью хлористого сульфурила позволяет получить 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он. Окислением с помощью одного молярного эквивалента надкислоты получают 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксид, нагреванием которого под давлением вместе с 2-(низшим)алкоксифураном получают 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2H-3-он-1- оксид, а окислением одним молярным эквивалентом надкислоты получают соответствующий 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2H-3-он-1-ди- оксид. С помощью каталитического гидрирования затем получают соответствующий 4-(низший)алкокси-7-гидроксисахарин формулы IV.

Аналогично алкилированием полученного указанным способом 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-2-бензил-1,2-бензоизотиазол- 2H-3-он-1-оксида низшим галоидным алкилом или подходящим замещенным низшим галоидным алкилом с последующим окислением и дебензилированием получают соответствующий 4-(низший)алкокси-R₂-сахарил формулы IV, в котором R₂ является низшей алкоксигруппой, циклоалкоксигруппой, B=N-(низшей) алкоксигруппой, гидрокси (низшей) алкоксигруппой, полигидрокси (низшей) алкоксигруппой или ее ацеталем или кеталем, (низшей)алкокси(низшей) алкоксигруппой, поли(низшей)алкокси (низшей)алкоксигруппой, гидроксиполи(низшей)алкиленоксигруппой или (низшей)алкоксиноли(низшей)алкиленоксигруппой.

Простые химические превращения, которые являются обычными и хорошо известным специалистам в области химии, могут быть осуществлены для проведения изменений в функциональных группах соединений по настоящему изобретению. Например, каталитическим восстановлением гетероциклической системы с образованием соответствующей частично насыщенной гетероциклической системы, каталитическим дебензилированием бензиловых эфиров с образованием соответствующих спиртов, конденсацией спиртов с кислотами в присутствии конденсирующего агента с образованием соответствующих эфиров, десилилированием силиловых эфиров с образованием соответствующих спиртов.

Фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной солью может быть любая фармацевтически приемлемая кислотно- или основно-аддитивная, однако предпочтительно она содержит простой анион, например, является гидрохлоридной солью, или катион, например, является натриевой или калиевой солью, соответственно. Если соль, содержащая простой анион или катион, неприемлема, поскольку не является кристаллической или не обладает достаточной растворимостью или гигроскопичностью, то можно использовать соль со сложным анионом, например, метансульфонат, или сложным катионом, например, диэтиламмониевую соль, соответственно. В любом случае при использовании для лечения человека кислотно- или основно-аддитивная соль должна быть нетоксичной и не должна препятствовать ингибирующему воздействию на эластазу свободной основной или кислотной формы соединения формулы I.

В приводимых ниже способах получения и примерах продукты получены исходя из известных используемых материалов и ожидаемых путей протекания реакций в процессе синтеза. Очистка или чистота и подтверждение структуры исходных соединений и продуктов реакций проводили или измеряли путем измерения интервала температуры плавления, оптического вращения, элементным анализом, инфракрасным спектральным анализом, ультрафиолетовым спектральным анализом, масс-спектральным анализом, спектроскопией ядерного магнитного резонанса, газовой хроматографией, колоночной хроматографией, жидкостной хроматографией высокого давления, жидкостной хроматографией среднего давления и/или тонкослойной хроматографией.

Изобретение далее поясняется следующими примерами, которые ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1.

Получение исходных соединений а) Получение 2-хлорметил-4-изо-пропилсахарина (II, R₁ = i -Pr, R₂ = H, R₃ = H, Q = C1) н-Бутиллитий (2,5 М, 10 мл) добавляют в течение 10 мин при перемешивании в токе азота при температуре 0-5^oC к раствору 2-изо-пропилбромбензола в безводном эфире (500 мл). Дают смеси нагреться до комнатной температуры, перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов и охлаждают до -60^oC. В течение 20 мин, поддерживая температуру не выше -50^oC добавляют раствор диэтилкарбамилхлорида (34 г) в безводном эфире (50 мл). В течение одного часа дают температуре смеси подняться до комнатной. Добавляют воду (100 мл). Эфирный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором соли (200 мл), сушат над сульфатом магния и эфир отгоняют. Остаток перегоняют (80-90^o/0,1 мм рт.ст.) и получают 2-изопропил- N,N-диэтилбензамид (44 г, выход 80%).

К раствору N, N, N', N'-тетраметилэтилендиамина (25,5 г) в безводном эфире (600 мл) добавляют S-бутиллитий (1,3 М, 170 мл) и смеси охлаждают в токе азота до -70^oC. По каплям добавляют раствор 2-изо-пропил-N,N-диэтилбензамида (44 г) в безводном эфире (300 мл) в течение 20 мин. В процессе прикапывания поддерживают температуру на уровне -60^oC или ниже. По завершении указанной операции смесь перемешивают при температуре -70^oC в течение 30 мин, затем в течение 30 мин дают нагреться до температуры -50^oC, выдерживают при этой температуре в течение 10 мин и вновь охлаждают до -70^oC. При помощи избыточного давления азота в течение 10 минут подают через трубку предварительно охлажденный до -60^oC раствор диоксида серы (50 г) в безводном эфире (50 мл). Температуру реакционной смеси в процессе добавления поддерживают на уровне -50^oC. Практически мгновенно выпадает белый порошкообразный осадок сульфината ариллития. Дают температуре в течение часа подняться до комнатной температуры. По каплям в течение 15 мин при непрерывном перемешивании добавляют хлористый сульфурил (54 г). Перемешивают при - 0-5^oC еще в течение 30 минут, белый осадок отфильтровывают и промывают безводным эфиром (2л). Растворитель удаляют в вакууме и получают бледно-желтое масло, которое растворяют в тетрагидрофуране (150 мл). Полученный раствор охлаждают до 0^oC и порциями в течение 15 минут порциями добавляют концентрированный водный раствор аммиака (28%, 60 мл). В течение этой операции поддерживают температуру не выше 10^oC. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре тетрагидрофуран и избыток аммиака удаляют, а остаток подкисляют соляной кислотой (2N раствор) до pH 1. Полученное твердое вещество белого цвета отделяют, промывают водой (200 мл) и гексаном (200 мл) и сушат, получая 2-аминосульфонил-6,-изо-пропил-N,N-диэтилбензамид (54 г, выход 90%).

Раствор 2-аминосульфонил-6, -изо-пропил-N, N-диэтилбензамида (60 г) в уксусной кислоте (400 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в воде (500 мл) и доводят pH до 1 с помощью 2 раствора соляной кислоты. Сырой продукт отделяют фильтрованием, промывают водой (300 мл), сушат в вакууме при 60^oC в течение 18 ч и перекристаллизовывают из смеси эфир - гексан, получая 4-изо-пропилсахарин (40 г, выход 90%, т.пл. 177^oC). (IV; R₁ = i - Pr; R₂ = H).

Смесь 4-изо-пропилсахарина (37,9 г), фенилхлорметилсульфида (33,3 г), тетрабутиламмонийбромида (5,4 г) и толуола (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем летучие вещества отгоняют, колоночной хроматографией на силикагеле (485 г), элюируя вначале гексаном, затем смесью гексан-дихлорметан (1:1), а затем дихлорметаном получают из гексан-дихлорметанового элюита 2-фенилтиометил-4-изопропилсахарин в виде масла бледно-желтого цвета (53,5 г, выход 92%).

2-фенилтиометил-4-изопропилсахарин (53,5 г), хлористый сульфурил (40 мл, 67,2 г) и дихлорметан (250 мл) смешивают при комнатной температуре. Начинается слабая экзотермическая реакция и смесь оставляют при комнатной температуре на 17 ч, а затем летучие вещества отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают три порции (33,55 г, Т.пл. 101-102^oC; 3,45 г. Т. пл. 100-101^oC; 0,45 г, Т.пл. 99-100^oC; всего 38,55 г, выход 91%). Все три порции объединяют и перекристаллизовывают из смеси изо-пропиловый спирт (30 мл)-гексан (270 мл) и получают 2-хлорметил-4-изо-пропилсахарил в виде двух порций (33,5 г. Т.пл. 101-102,5^oC; 2,65 г, Т.пл. 100-101^oC).

б) Получение 2-хлорметил-4-изо-пропил-6-метоксисахарина (II, R₁ = i -Pr, R₂ = 6-OMe, R₃ = H, Q = C1) К раствору N, N, N', N'-тетраметилэтилендиамина (300 мл) в безводном эфире (4 л) добавляют втор-бутиллитий (1,3 М раствор, 4 л) и смесь охлаждают в токе азота до -70^oC. По каплям в течение 30 минут добавляют раствор 2-изо-пропил-4-метокси-N, N-диэтилбензамида (454,2 г) в безводном эфире (300 мл). Во время проведения этой операции температуру поддерживают ниже -60^oC. По окончании добавления смесь перемешивают при -70^oC в течение часа, дают нагреться до температуры -50^oC, выдерживают при этой температуре в течение 30 мин и вновь охлаждают до -70^oC. При помощи избыточного давления азота в течение 20 минут подают через трубку предварительно охлажденный до -40^oC раствор диоксида серы (200 г) в безводном эфире (200 мл). Температуру реакционной смеси в процессе добавления поддерживают на уровне -40^oC. Практически мгновенно выпадает белый порошкообразный осадок сульфината ариллития. По окончании добавления охлаждающую баню убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре двух часов, а затем охлаждают до -5^oC. По каплям в течение 15 мин при непрерывном перемешивании добавляют хлористый сульфурил (190 г), поддерживая температуру не выше 10^oC. Перемешивают при 0-5^oC еще в течение 30 минут, белый осадок отфильтровывают и промывают безводным эфиром (2 л). Растворитель удаляют при обычном давлении и получают темное масло, которое растворяют в тетрагидрофуране (1,4 л). Полученный раствор охлаждают до -10^oC и порциями в течение 15 мин добавляют концентрированный водный раствор аммиака (28%, 540 мл). В течение этой операции поддерживают температуру не выше 15^oC. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре тетрагидрофуран и избыток аммиака удаляют в вакууме, получая темное масло, которое разбавляют водой (6,0 л) и подкисляют соляной кислотой (3 раствор) до pH 1. Полученное твердое вещество светло-желтого цвета отделяют фильтрованием, промывают водой (800 мл), сушат при 60^oC в вакууме в течение 18 ч, перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан (800 мл - 3 л) и получают 2-аминосульфонил-6-изо-пропил-4-метокси-N, N-диэтилбензамид (429 г, выход 72%, Т.пл. 122-125^oC).

Раствор 2-аминосульфонил-6-изо-пропил-4-метокси-N, N-диэтилбензамида (429,6 г) в уксусной кислоте (1,5 л) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в воде (6 л) и доводят pH до 1 с помощью раствора соляной кислоты. Сырой продукт отделяют фильтрованием, промывают водой (2 л), сушат в вакууме при 60^oC в течение 18 час и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, получая 4-изо-пропил-6-метоксисахарин (303 г, выход 91%, Т.пл. 188 С). (IV; R₁ = i -Pr, R₂ = 6-OMe).

К суспензии параформальдегида (24 г) и хлортриметилсилана (86,4 г) в 1,2-дихлорэтана (200 мл) прибавляют безводным хлорид олова (IV) (0,8 мл) и полученный раствор перемешивают при нагревании на паровой бане в течение одного час. К полученному прозрачному раствору добавляют 4-изо-пропил-6-метоксисахарин (51,4 г) и кипятят смесь в течение 18 час, охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Органический слой отделяют, промывают водным раствором едкого натра (2N, 50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан и получают 2-хлорметил-4-изо-пропил-6-метоксисахарин (57 г, выход 87%. Т.пл. 151^oC).

в) Получение 2-хлорметил-4-изопропил-6- 2-(бензилокси) этокси сахарина (II, R₁ = i -Pr, R₂ = 6-OCH₂CH₂OCH₂Ph, R₃ = H, Q = Cl) К раствору 1,0 г (0,0039 моль) 4-изо-пропил-6-метоксисахарина в 15 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют 1,28 г (5,122 мл) 1 M раствора трехбромистого бора в хлористом метилене. По окончании добавления реагента смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов, охлаждают, упаривают досуха в вакууме и к остатку добавляют лед и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный раствор один раз экстрагируют этилацетатом, а затем подкислят до pH 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. После экстракции смесью этилацетат/диэтиловый эфир (8:2), сушки органического экстракта и удаления растворителя в вакууме получают 0,9 г (96%) 6-гидрокси-4-изо-пропилсахарина (IV, R₁ = i -Pr, R₂ = 6-OH) в виде кристаллического вещества белого цвета, которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.

Используют также альтернативную методику. К перемешиваемой суспензии 62,74 г (0,47 моль) хлорида алюминия (III) в 500 мл хлороформа при 0^oC добавляют 43,9 г (0,7 моль) этантиола. В течение одной минуты образуется прозрачный раствор. К полученному раствору в течение 30 мин добавляют раствор 20,0 г (0,078 моль) 4-изо-пропил-6-метоксисахарина. Дают раствору нагреться до комнатной температуры и перемешивают при 60^oC в течение 3-4 ч. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду и подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты. Выделившийся осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 18,4 г (970) 6-гидрокси-4-изо-пропилсахарина.

6-Гидрокси-4-изо-пропилсахарина (30,0 г, 0,12 моль) в метаноле обрабатывают карбонатом цезия (20,28 г, 0,062 моль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3-4 ч, избыток метанола удаляют при пониженном давлении и остаток сушат в вакууме. Его растворяют в ДМФА и добавляют хлорметилфенилсульфид (21,72 г, 0,14 моль). Нагревают смесь до 70-80^oC в течение 24 ч, охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют смесью этилацетат/эфир. Органические вытяжки промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан, и получают 30,5 г (67%) 4-изо-пропил-6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина.

К раствору 4-изо-пропил-6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина (2,0 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют трифетилфосфин (1,46 г. 5,56 ммоль), 2-бензилоксиэтанол (0,87 г, 5,71 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,99 г, 5,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают 2,1 г (77%) 4-изо-пропил-6-2-(бензилокси)этокси 2-фенилтиометилсахарина с Т.пл. 98-99^oC.

К раствору полученного соединения (