Производные бензола

Производные бензола

Реферат

 

Соединения, представленные формулой I, в которой R¹ - водород, гидроксил, С_1-9 - ацилокси группа или низший алкоксил; R₂ и R₃ - Н, галоген, низший алкил, алкоксил; R₄ - Н или низший алкил; А - фрагмент, представленный формулой II; R₅ - Н, алкил, алкоксил, фенил, пиролидин, 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом; или фрагмент представленный формулами III - XVI; R₆ и R₇ - Н, алкил, арил или гетероциклическая группа; n = 2,3,4,5 или 6, или их возможные стереоизомеры или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I оказывают ингибирующее действие на перегрузку кальция в дополнение к их сосудорасширяющей активности и ингибирующее действие на липидное переокисление и полезны в качестве профилактических или лечебных средств в случаях ишемичееких болезней и гипертонии. 30 з.п. ф-лы, 37 табл.

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям или каждому возможному стереоизомеру и оптическому изомеру их, которые оказывают ингибирующее действие на кальциевые перегрузки в дополнение к сосудорасширяющей активности /антагонизм кальцию/ и ингибирующему действию на липидное переокисление и являются полезными в качестве профилактических или лечебных средств в случае ишемических болезней и гипертензии (артериальной гипертонии).

Процесс повреждений клеток вследствие ишемии в широком смысле подразделяется на две категории: 1/ повреждения, вызываемые снижением уровня внутриклеточного АТР или увеличением внутриклеточной концентрации кальция и проч. при недостаточном доступе кислорода во время ишемии, и 2/ повреждения, вызываемые увеличением притока кальция или продуцирования свободных радикалов, и др., с последующей реперфузией или восстановлением кровяных сосудов после ишемии (Yoshiwara et al., Metabolism and disease, 29, 379 /1992/). В качестве типичных ишемических болезней могут быть приведены сердечнососудистые заболевания, такие как различные формы стенокардии, нестабильная стенокардия и аритмия, вызываемая восстановлением коронарных сосудов с помощью PTCA/PTCR/CABG и др. или цереброваскулярные заболевания, такие как преходящее нарушение мозгового кровообращения; травматические повреждения головы и осложнения после мозговой хирургии. При лечении вариантной стенокардии или нестабильной стенокардии используются нитро соединения, примерами которых являются нитроглицерин и никорандил, и кальциевые антагонисты, примерами которых являются дильтиазем, нифедипин и верапамил, а для облегчения инфаркта миокарда или коронарных реперфузионных повреждений с последующим PTCA/PTCR/CABG и др. исследуется использование ингибиторов 5-липоксигеназы или акцепторов радикалов. В качестве профилактических и лечебных средств для случаев ишемических сосудистомозговых заболеваний исследовались и использовались глицеол (зарегистрированная торговая марка), озагрел, низофенон, тиклопидин, никаравен и др. с целью снижения случаев отека мозга или спазм мозговых сосудов на острой стадии травм мозговых сосудов. На хронической стадии использовались и используются усилители мозгового кровоснабжения, такие как антагонисты кальция, примерами которых являются никардипин, циннаризин и флунаризин, усилители мозгового кровоснабжения (циркуляции) со стимулирующим действием на метаболизм, такие как винпоцетин, ницерголин, пентоксифиллин, и ифенпродил, или церебральные метаболические активаторы, такие как идебенон, GABA, и госпатенат кальция, для того, чтобы увеличить проток крови или улучшить метаболическое состояние в тканях, которые пережили ишемические повреждения.

На основе обширных и интенсивных исследований по поиску эффективных профилактических и лечебных средств для случаев ишемических болезней или гипертензии, которые способны были бы подавлять генерацию активного кислорода и увеличение внутриклеточной концентрации кальция, которые считаются главными причинами ишемических болезней и гипертензии, настоящие изобретатели обнаружили соединения, представленные формулой I, обладающие сосудорасширяющей активностью (кальциевый антагонизм), ингибирующим действием на липидное переокисление и кальциевые перегрузки, и в результате создали настоящее изобретение.

Настоящее изобретение предоставляет соединения общей формулы I.

где R₁ представляет атом водорода, гидроксильную группу, ацилокси группу, имеющую 1-9 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R₂ и R₃ которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R₄ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; A представляет фрагмент, представленный формулой II.

в которой R₅ представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или R₅ образует 5- или 6-членное кольцо, содержащее два или более атомов кислорода или серы, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спиро атомом; или фрагмент, представленный формулой III B, причем B представляет фрагмент, выбранный из группы следующих фрагментов формул IV-XIV.

R₆ и R₇, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, при условии, что R₆ и R₇ одновременно не являются метильными группами, или R₆ и R₇, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца, которое может быть сконденсированным кольцом; n = 3, 4, 5 или 6, и их фармацевтически приемлемые соли или возможные стереоизомеры или оптические изомеры их.

Соединение, представленное формулой I, может быть получено с помощью следующих процессов A-Q (схему процесса A см. в конце описания).

На схеме процесса A R₁ представляет атом водорода, гидроксильную группу, ацилокси группу, имеющую 1-9 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R₄ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R₅ представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; R₆ и R₇, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R₆ и R₇ не представляют одновременно метильную группу, или R₆ и R₇ взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом; n = 2, 3, 4, 5 или 6; Z - атом галогена.

На схеме процесса В R₁-R₇ и n имеют те же значения, что определены ранее; R₈ представляет замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; Z - атом хлора или атом брома.

Процесс C: На схеме процесса C R₁ - R₈, n и Z, имеют те же значения, что определены ранее.

Процесс D.

На схеме процесса D R₁ - R₇ и n имеют те же значения, что определены ранее.

Процесс Е.

На схеме процесса E R₁ - R₇, n и Z имеют те же значения, что определены ранее; R₉ представляет алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода: и m= 1-7, целое число.

Процесс F.

На схеме процесса F R₁ - R₉, n и m имеют те же значения, что определены ранее.

Процесс G: На схеме процесса G R₂ - R₉, n и m имеют значения, определенные ранее.

Процесс Н На схеме процесса Н R₁ - R₇, Z, n и m имеют значенияЮ определенные ранее; и R₁₀ R₁₁, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или R₁₀ и R₁₁ взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом.

Процесс I: На схеме процесса I R₁ - R₇, Z и m имеют значения, определенные ранее; и R₉ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода.

Процесс J: На схеме процесса J R₁ - R₇ и n имеют значения, определенные ранее.

Процесс K: На схеме процесса K R₁ - R₄, R₆, R₇ и n имеют значения, определенные выше; R₁₂ представляет карбоксильную группу или сульфонильную группу и R₁₃ представляет карбонильную и сульфонильную группу, Процесс L: На схеме процесса L R₁ - R₄, R₆ и R₇ и n имеют значения, определенные ранее; и R₁₃ - представляет карбонильную группу.

Процесс M: На схеме процесса M R₁ - R₄, R₆, R₇ и n имеют ранее указанные значения.

Процесс N: На схеме процесса N R₁ - R₄, R₆, R₇ и n имеют значения, определенные ранее; A представляет фрагмент, выбранный из группы следующих фрагментов, представленных формулами VI, VIII, XI, XV и XVI: и X - атом хлора или брома.

Процесс О: На схеме процесса O R₁ - R₄, R₆ и R₇ имеют значения, определенные ранее.

Процесс P: На схеме процесса P R₁ - R₄ и n имеют ранее указанные значения.

Процесс Q: На схеме процесса Q R₁ - R₄, R₆ и R₇ имеют значения, определенные ранее.

Условия реакций, подобранные для каждого из процессов A - Q, приведены в табл. I - IX.

Процесс A: Условия реакции для каждой стадии процесса A см. в табл.I.

Примечание: *: Рацемическая смесь /5/ может разделяться с использованием оптически активного органического основания, такого как бруцин, цинхонидин, эфедрин или хинин, давая оптически активную форму соединения /5/.

**: Хотя может использоваться любой метод, обычно применяемый для восстановления карбоновой кислоты в спирт, реакция предпочтительно осуществляется с помощью сначала превращения /5/ в смешанный ангидрид с использованием этилхлоркарбоната и др., с последующим восстановлением с помощью боргидрида натрия. Боргидрид натрия используется в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов, предпочтительно 10 молярных эквивалентов.

***: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.

Процесс B: Условия реакции для каждой стадии процесса B см. в табл.II.

Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия, Процесс C: * Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.

Процесс C: /8/--->/16/--->/17/--->/9/ Условия реакции каждой стадии процесса C см. в табл.III.

Процесс D: /9/--->/18/ Условия реакции процесса D.

Стадия: /9/--->/18/ Растворитель: вода или кислота (кислотой предпочтительно является уксусная или соляная кислота).

Температура реакции: -10^oC до температуры дефлегмации (предпочтительно 0-50^oC).

Время реакции: от 2 до 15 дней (предпочтительно 4-10 дней).

Кислота: неорганическая кислота (предпочтительно 47% бромистоводородная кислота).

Процесс E: /19/--->/21/--->/22/ Условия реакции каждой стадии процесса E см. в табл.IV.

Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.

Процесс F: /22/--->/23/ Условия реакции процесса F (/22/--->/23/) Растворитель: вода или спиртовый растворитель (предпочтительно метанол, содержащий воду, или этанол, содержащий воду).

Температура реакции: -10^oC до температуры дефлегмации (предпочтительно от комнатной до температуры дефлегмации).

Время реакции: 1-48 часов (предпочтительно, 6-24 часа) Основание или кислота: водный раствор неорганического основания, например, гидроокиси натрия или гидроокиси калия или неорганическая кислота, например, серная или соляная кислота.

Процесс G: /22/--->/24/ Условия реакции процесса G [(22)--->(24)] Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно ТГФ, диэтиловый эфир или толуол) Температура реакции: - 78^oC до температуры дефлегмации (предпочтительно от -78^oC до комнатной температуры) Время реакции: 0,1 - 24 часа (предпочтительно 5 часов) Восстанавливающий агент: литийалюминийгидрид, боргидрид лития, DIBAL комплекс боран-ТГФ, и др.

Процесс H; /25/--->/27/--->/28/ Условия реакции на каждой стадии процесса H см. в табл. V.

Примечание: * Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.

Процесс I: /29/--->/30/--->/31/--->/32/ Условия реакции на каждой стадии процесса I см. в табл. VI.

Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии йодистого калия.

Процесс J: /9/--->/33/ Условия реакции процесса J [(9)--->(33)] Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно дихлорметан, хлороформ или ТГФ) Температура реакции: -10^oC - температура дефлегмации (предпочтительно от 0 до 50^oC) Время реакции: 0.5 - 48 часов (предпочтительно 2-10 часов) Реагент: сульфурирующий агент (предпочтительно пятисернистый фосфор или реагент Лоуссона) Процесс K: /34/--->/35/ Условия реакции процесса K [(34)--->(35)] Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно ТГФ, диэтиловый эфир, дихлорметан или хлороформ) Температура реакции: - 10^oC до температуры дефлегмации (предпочтительно от 0^oC до температуры дефлегмации) Время реакции: 0,5 - 48 часов (предпочтительно 1-24 часа) Галоидирующий агент: тионилхлорид, оксалилхлорид, треххлористый фосфор, трехбромистый фосфор, и др. (Примечание: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии каталитического количества ДМФ).

Основание: неорганическое основание или органическое основание (предпочтительно пиридин или триэтиламин) Процесс L; (35)--->(36) Условия реакции процесса L [(35)--->(36)] Растворитель: Инертный растворитель (предпочтительно дихлорметан или хлороформ) Температура реакции: -10^oC - температура дефлегмации (предпочтительно 0 - 50^oC) Время реакции: 0.5 - 48 часов (предпочтительно 2-10 часов) Сульфурирующий агент: пятисернистый фосфор или реагент Лоуссона Процесс M; (36)--->(37) Условия реакции процесса M [(36)--->(37)] Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно, ТГФ) Температура реакции: -10^oC - температура дефлегмации (предпочтительно, от 0^oC до температуры дефлегмации) Время реакции: 0,5 - 48 часов (предпочтительно 5-24 часа) Основание: неорганическое или органическое основание (предпочтительно гидрид натрия или диизопропиламид лития) \\\ Алкилирующий агент: алкилгалогенид (предпочтительно этилиодид) Процесс N; /38/--->/40/--->/41/ Условия реакции каждой стадии процесса N см. в табл. VII.

Примечание: * Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии йодистого калия.

Процесс O; /42/--->/43/ /44/--->/45/ Условия реакции каждой стадии процесса O см. в табл. VIII.

Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии йодистого калия.

Процесс P: (9)--->(46) Условия реакции процесса P [(9)--->(46)] Стадия: (9)--->(46) Растворитель: органическая кислота (предпочтительно уксусная кислота) Температура реакции: -5 - 40^oC (предпочтительно комнатная температура) Время реакции: 0,5 - 48 часов (предпочтительно 6 - 12 часов) Окисляющий агент: перекись водорода или органическая надкислота Процесс Q: /1/--->/47/ /48/--->/49/ Условия реакции на каждой стадии процесса Q см. в табл. IX.

Соединение формулы I согласно настоящему изобретению содержит один или два асимметричных атома углерода в своей структуре, и чистые стереоизомеры или оптические изомеры могут получаться с помощью методов, известных в технике. Например, каждый энантиомер может отделяться с помощью хроматографии с использованием ВЭЖХ колонки для оптического разделения или с помощью фракционной кристаллизации с использованием оптически активной кислоты, предпочтительно кислого (R)-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диил-фосфата. Упомянутые выше приемы разделения оптических изомеров применимы не только к конечным продуктам, но также и к промежуточным продуктам, имеющим карбоксильную группу. В последнем случае могут применяться обычно используемые оптически активные основания, такие как бруцин. Аналогичным образом диастереомерные смеси, включающие как цис-, так и транс-стереоизомеры, могут разделяться на индивидуальные оптические изомеры, т.е. цис(+), цис(-) транс(+) и транс(-), с помощью общепринятых методов, известных специалистам в данной области.

Само собой разумеется, что стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы I также включаются в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение теперь будет проиллюстрировано более подробно со ссылкой на ссылочные примеры, примеры и примеры фармакологических испытаний.

В следующих ниже ссылочных примерах, примерах и таблицах 1-24 включительно данные ЯМР измерялись с помощью JEOL JNM-FX200 или JEOL JNM-270, за исключением случаев, помеченных звездочкой, в которых измерения осуществлялись с использованием Хитачи R-24B (60 МГц).

В указанных выше и представленных далее таблицах используются условные обозначения и сокращения, которые расшифровываются следующим образом: and - и; brs - шир. с. (широкий синглет); d - д. (дублет); Hz - Гц (герц); m - м. (мультиплет); NMR - ЯМР; q - кв. (квартет); quint- квинт. (квинтет); S - с. (синглет); t - т. (триплет).

Ссылочный пример 1. Получение 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-гидроксипропил)- 1,3-тиазолидин-4-он, В бензоле /50 мл/ суспендировались 3,5-диизопропил-4- гидроксибензальдегид /5.00 г/ и 3-аминопропанол /1.82 г/ в атмосфере азота. К реактору подсоединялась ловушка Дина-Старка, и суспензия нагревалась в условиях дефлегмации (с обратным холодильником) в течение 1,5 часов. После оставления смеси охлаждаться добавлялась - меркаптоуксусная кислота /2.23 г/, затем смесь дополнительно нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. После удаления бензола с помощью выпаривания к остатку добавлялась вода /50 мл/, и смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток очищался на силикагельной хроматографической колонке (элюент; хлороформ-метанол, 99: 1), давая 1.97 г (24%) целевого соединения в виде бесцветного масла, ЯМР (CDCl₃, 60 МГц) : 1.23 (12H, д. , J=6,6 Гц), 1.0-1.8 (2H, м.), 2.5-3.8(7H, м.), 3.73(2H, шир.с.), 5.50 (2H, шир.с.), 6.92 (2H, с.), Каждый из спиртов, показанных в Таблицах 1-3, получался в соответствии с процедурой ссылочного примера 1 с использованием в каждом случае соответствующего замещенного бензальдегида и соответствующего - аминоалкилового спирта вместо 3,5-диизопропил-4-гидроксибензальдегида и 3-аминопропанола.

Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- гидроксипропил)-1,3-тиазолидин-4-она.

В атмосфере азота в бензоле /500 мл/ суспендировались 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида /50.0 г/ и - аланин /20.0 г/. К реактору подсоединялась ловушка Дина-Старка, и суспензия нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. После оставления смеси охлаждаться добавлялась - меркаптоуксусная кислота /23.6 г/, и смесь дополнительно нагревалась с обратным холодильником в течение 24 часов. После удаления бензола выпариванием к остатку добавлялась вода /500 мл/, и смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), давая 54.6 г (67%) 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)- 3-(2-карбоксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-она в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 164-165^oC.

ЯМР /CDCl₃, 200 МГц/ : 1.42 (18H, с. ), 2.2-2.5(1H, м. ), 2.5-2.8(1H, м.), 3.0-3.3(1H, м.), 3.5-4.0 (3H, м.), 5.33 (1H, с.), 5.64(1H, с.), 7.09 (2H, с.), 8.5 (1H, шир. с.).

К раствору получающегося в результате 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-3-(2-карбоксиэтил)-1,3- тиазолидин-4-она /100 мг/ в тетрагидрофуране /3 мл/ добавлялись по каплям триэтиламин /27 мг/ и этилхлорформиат /28 мг/ при -10^oC в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при (-10) - (-5)^oC в течение 1 часа. К смеси добавлялся боргидрид натрия /100 мг/, смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выливалась в смесь льда и воды и экстрагировалась этилацетатом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформетанол, 98:2), давая 70 мг (73%) продукта, который был идентичен продукту ссылочного примера 15.

Ссылочный пример 17. Получение 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил)- 1,3-тиазолидин-4-она.

К раствору в дихлорметане /50 мл/ 2-(3.5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-гидроксипропил)-1,3- тиазолидин-4-она /1.97 г/, полученного в ссылочном примере 1, добавлялся тионилхлорид /1.04 г/ в атмосфере азота, затем смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и к остатку добавлялись солевой раствор и хлороформ. Органический слой отделялся и сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан), давая 1.25 г (60%) целевого соединения в виде бледно-желтых, кристаллов, т.пл. 105-106^oC, ЯМР /CDCl₃, 60 МГц/ : 1.23 (12H, д., J=6,6 Гц), 1.5-2.1 (2H, м.), 2.6-3.8 (6H, м.), 3.67 (2H, шир. с.), 5.20(1H, 1H, с.), 5.50 (1H, шир. с.), 6.88 (2H, с.), Ссылочные примеры 18-28.

Каждое соединение, показанное в таблицах 4 и 5, получалось согласно процедуре ссылочного примера 17 с использованием в каждом случае соответствующего спирта.

Ссылочный пример 29. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-1,3- тиазолидин-4-она, К раствору 2-(3, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- гидроксипропил)-1,3-тиазолидин-4-она /2.00 г/, полученного в ссылочном примере 15, в диэтиловом эфире /20 мл/ добавлялся трехбромистый фосфор /0.74 г/ в атмосфере азота, затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции смесь выливалась в смесь лед-вода /100 мл/, и продукт экстрагировался диэтиловым эфиром. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ), давая 1.31 г (56%)целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов. Т.пл. 130-131^oC.

ЯМР /CDCl₃, 60 МГЦ/ : 1,43(18H, с.), 1.6-2.2(2H, м.), 2.6-3.6(2H, м.), 3.28(2H, т., J=6.5 Гц), 3.70(2H, шир. с.), 5.28(1H, с.), 5.53(1H, шир. с.), 7.05(2H, с.) Каждый из бромидов, показанных в таблице 6, получался в соответствии с процедурой ссылочного примера 29 с использованием в каждом случае соответствующего спирта.

Пример 1. Получение 2- (3,5-диизопропил-4-гидроксифенил) -3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она.

К раствору 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3- хлорпропил)-1,3-тиазолидин-4-она /0.50 г/, полученного в ссылочном примере 17, и N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амина /0.30 г/ в диметилформамиде /10 мл/ добавлялись карбонат натрия /0.29 г/ и йодистый калий /0.30 г/ в атмосфере азота, и смесь перемешивалась при 80^oC в течение 24 часов. Растворитель удалялся с помощью выпаривания при пониженном давлении, к остатку добавлялась вода /20 мл/, и смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой промывался последовательно водой и солевым раствором, затем сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол 97:3), давая 0.26 г (36%) целевого соединения в виде бледно коричневого масла.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц) : 1.23(12H, д., J=6,6 гц), 1.4-1.9(2H, м.), 2.17(3H, с.), 2.3-3.8(8H, м.), 3.67(2H, шир.с.), 3.87(2H, т., J= 5.7 Гц), 5.00(1H, шир. с.), 5.57(1H, с.), 5.80(2H, с.), 6.0-6.7(3H, м.), 6.90(2H, с.).

Примеры 2-25. Каждое соединение, показанное в Таблицах 7 - 10, получалось в соответствии с процедурой примера 1, с использованием соответствующего хлорида и соответствующего амина в каждом случае.

Пример 26-A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-(N-метил-N- [2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она, К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- бромпропил)-1,3-тиазолидин-4-она /89.3 мг/, полученного в ссылочном примере 29, и N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил]амина /48.8 мг/ в ацетоне /5 мл/ добавлялся карбонат калия /34.6 мг/ в атмосфере азота, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 10 часов. После того, как смесь оставляли охлаждаться, неорганическое вещество удалялось фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 97:3), давая 67.4 мг (60%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 70-.1^oC.

ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) : 1.42 (18H, с. ), 1.4-1.7(2H, м. ), 2.20(3H, с.), 2.3- 2.5(2H, м.), 2.68(2H, т., J=5.9 Гц), 2.7-2.9 (1H, м.), 3.5-3.6 (1H, м.), 3.66 и 3.80 (2H, АВкв. , J= 16.0 Гц), 3.92 (2H, т., J=5.9 Гц), 5.32(1H, с.), 5.66(1H, с.), 5.90(2H, с.), 6.2-6.7(3H, м.), 7.09(2H, с.).

Примеры 27-34. Каждое соединение, показанное в таблицах 11 и 12, получалось в соответствии с процедурой примера 26-A с использованием в каждом случае соответствующего бромида и соответствующего амина.

Ссылочный пример 33. Получение гидробромида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-(N-метиламино)пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она.

Смесь 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)- 1,3-тиазолидин-4-она /1.10 г/, полученного в ссылочном примере 29 у 40%-ного метанольного раствора метиламина /20 мл/ и ацетонитрила /15 мл/ перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель и избыток метиламина удалялись при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 95:5), давая 0.90 г (76%) целевого соединения в виде бледно оранжевых кристаллов. Т.пл. 195-196^oC.

ЯМР /CDCl₃, 60 МГц/ : 1.42 (18H, с. ), 1.6-2.2(2H, м. ), 2.67(3H, с.), 2.6- 3,6(4H, м.), 3.77(2H, шир.с.), 5.33(1H, с.), 5.63 (1H, шир.с.), 7.08 (2H, с.).

Каждое из соединений, показанных в таблице 13, получалось с помощью процедуры ссылочного примера 33 с использованием в каждом случае соответствующего амина вместо метиламина.

В ссылочном примере 35 хроматографическая очистка выполнялась на колонке из силикагеля с использованием смеси хлороформ-метанол, 95:5, содержащей 1% триэтиламин, в качестве элюента.

Пример 26-B. К раствору гидробромида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- (N-метиламино)пропил] -1,3-тиазолидин-4-она /380 мг/, полученного в ссылочном примере 33, и 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этилбромида /260 мг/ в ацетоне /10 мл/ добавлялся карбонат калия /300 мг/, и смесь перемешивалась в течение 10 часов в атмосфере азота. После того, как реакционная смесь оставлялась охлаждаться, нерастворимое вещество удалялось с помощью фильтрования, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 97:3), давая 350 мг (64%) того же соединения, что получалось в примере 26-A.

Примеры 35-37 г. Каждое соединение таблицы 14 получалось в соответствии с процедурой примера 26-В при взаимодействии в каждом случае каждого из соединений, показанных в таблице 13, с соответствующим бромидом.

Пример 38. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-гидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропил] амино] - пропил]-1,3-тиазолидин-4-она.

К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- (N-метиламино)пропил] -1,3-тиазолидин-4-она /0.50 г/, полученного в ссылочном примере 33, в ацетонитриле /10 мл/ добавлялся 2,З-эпоксипропил-3,4-метилендиоксифениловый эфир /0.26 г/ при комнатной температуре, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 8 часов. После оставления охлаждаться смесь выливалась в смесь льда и воды и экстрагировалась этилацетатом. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформметанол, 98:2), давая 0.72 г (95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃, 270 МГц) : 1.43 (18H, с.), 1.4-1.8 (2H, м.), 2.17(3H, с.), 2.2-2.6(4H, м.), 2.7-3.0(1H, м. ), 3.4-3.7(1H, м.,), 3.67 и 3.80 (2H, АВкв., J=16.0 Гц), 3.8-4.1 (4H, м. ), 5.33(1H, с. ), 5.57(1H, с.), 5.91 (2H, с.), 6.2-6.8 (3H, м.), 7.09(2H, с.).

Примеры 39 и 40. Каждое из соединений, показанных в таблице 15, получалось следуя процедуре примера 38, с использованием в каждом случае соответствующего эпоксида.

Ссылочный пример 36. Получение 3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]-пропиламина.

В ацетоне (20 мл) суспендировался N-метил-N-[2-(3,4- метилендиоксифенокси)этил]амин /1.0 г/, N-(3-бромпропил)фталимид /1.51 г/, и карбонат калия /0.78 г/, и суспензия нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. После того, как смесь оставлялась охлаждаться, она фильтровалась для удаления неорганического вещества, и фильтрат концентрировался. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 10:1), давая 1.82 г (93%) N-[3-[N'-метил-N'-/2- (3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]фталимида в виде коричневого масла.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц) : 1.5-2.2(2H, м.), 2.28(3H, с.), 2.3-2.9(4H, м.), 3.72(2H, т., J=7.0 Гц), 3.90(2H, J=6.0 Гц), 5.82(2H, с.), 6.0-6.8(3H, м.), 7.4-8.0(4H, м.).

Получающийся в результате N-[3-[N'-метил-N'-[2-(3, 4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]фталимид /1.82 г/ растворялся в 40% метанольном растворе метиламина /10 мл/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции растворитель и избыток метиламина удалялись при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформметанол, 1:1, содержащий 1% триэтиламин), давая 0.74 г (62%) целевого соединения в виде бледно-коричневого масла.

ЯМР (CDCl₃), (60 МГц) : 1.33(2H, с. ), 1.1-2.1(2H, м.), 2.27(3H, с.), 2.2-3.0(6H, м.), 3.90(2H, т., J=6.0 Гц), 5.77(2H, с.), 6.0-6.8(3H, м.).

Ссылочный пример 37. Получение 2-/N-метил-N- [2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]-этиламина.

Целевое соединение получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 36 с использованием N-(2-бромэтил)фталимида вместо N-(3-бромпропил)фталимида.

ЯМР(CDCl₃), (60 МГц) : 2.34(3H, с. ), 2.0-3.2(8H, м.), 3.90(2H, т., J=6.0 Гц), 5.85(2H, с.), 6.0-6.9(ЗH, м.).

Пример 41 /Способ-A/. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-5- метил-1,3-тиазолидин-4-она.

Целевое соединение получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 1, с использованием 3-[N-метил-N-[2- -(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропиламина и 2-меркаптопропионовой кислоты вместо 3-аминопропанола и d-меркаптоуксусной кислоты.

ЯМР (CDCl₃), (270 МГц) : 1.42 (18H, с. ), 1.2-1.8(2H, м. ), 1.58(3х2/5H, д., J=6.9 Гц), 1.65 (3х3/5H, д., J=6.9 Гц), 2.20 (3х3/5H, с.), 2.23 (3х2/5H, с.), 2.2-2.5(2H, м. ), 2.6-2.9(3H, м. ), 3.4-3.7(1H, м. ), 3.8-4.1(3H, м.), 5.29(2/5H, с.), 5.30(3/5H, с. ), 5.56 (3/5H, с.), 5.57 (2/5H, шир.с.), 5.90(2H, с.), 6.2- 6.8(3H, м.), 7.05(2х2/5H, с.), 7.11 (2х3/5H, с.).

Пример 42. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[2- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]этил]-1,3- тиазолидин-4-она.

Целевое соединение получалось согласно процедуре ссылочного примера 1 с использованием 2-[N-метил-N-[2-(3, 4-метилендиоксифенокси)-этил]амино]этиламина вместо 3-аминопропанола.

ЯМР (CDCl₃), (60 МГц) : 1.40(18H, с.), 2.20(3H, с.), 2.5-3.0(5H, м.), 3.3-4.1(3H, м.), 3.65(2H, шир.с.), 5.23(1H, с.), 5.73(1H, с.), 5.82(2H, с.), 6.0-6.8(3H, м.), 7.00(2H, с.).

Пример 43. Получение 2-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N- [2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-1,3- тиазолидин-4-она.

В уксусной кислоте /5 мл/ растворялся 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2- (3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]-пропил]-1,3-тиазолидин-4-он /0.35 г/, и добавлялась 47% бромистоводородная кислота /5 мл/, затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 7 дней. После завершения реакции смесь выливалась в охлажденный льдом 5%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировалась хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), давая 0.05 г (16%) целевого соединения в виде бледно коричневого масла.

ЯМР (CDCl₃), (200 МГц), : 1.37(9H, с. ), 1.2-1.9(2H, м.), 2.26(3H, с.), 2.1-2.5(2H, м.), 2.71(2H, т. , J=5.7 Гц), 2.6-3.0(1H, м.), 3.4-3.8(1H, м.), 3.67 и 3.80(2H, АВкв., J= 16.0 Гц), 3.94(2H, т., J=5.7 Гц), 5.60(1H, с.), 5.82(1H, с.), 5.88(2H, с.), 6.1-7.0(5H, м.), 7.14(1H, с.).

Ссылочный пример 38. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-гидроксипропил)-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он получался согласно процедуре ссылочного примера 1 с использованием 2-меркаптопропионовой кислоты вместо - меркаптоуксусной кислоты.

ЯМР (CDCl₃), (200 МГц) : 1.43(18H, с.), 1.1-1.7(2H, м.), 1.60(3х1/4H, д., J=6.9 Гц), 1.67(3х3/4H, д. , J= 6. , 9 Гц), 3.0-3.3(1H, м. ), 3.3-3.7(4H, м.), 3.9-4.2 (1H, м.), 5.34(1/4H, с.), 5.36(3/4H, с.), 5.49(3/4H, с.), 5.52(1/4H, с.), 7.07(2х1/4H, с.), 7.12 (2х3/4H, с.) Ссылочные примеры 39 и 40. Каждое соединение, показанное в таблице