Производные аминокислоты

Производные аминокислоты

Реферат

 

Производные аминокислоты формулы I, где R¹ - водород или ацил; R² - водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, возможно замещенный алкоксилом, галогеном, фенилом или алкилсульфониламиногруппой, или тиенил, возможно замещенный галогеном, m и n- целое число 0, 1 или 2; J - группа формул (А-Д), где R³ - водород или карбоксизащитная группа; R⁴ водород, Y²-группа -CH₂-, -S- или -O-; R¹⁰- водород или фенил; R¹¹, R¹² - водород, низший алкил; R¹³ - фенил или группа -HSO₂R¹⁸, R¹⁸ - водород или низший алкил; R¹⁴ , R¹⁵ - водород; или их фармакологически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью в отношении ангиотензин 1-превращающего фермента. 32 з.п. ф-лы, 8 табл.

Настоящее изобретение относится к производному аминокислоты. Более конкретно, оно относится к производному аминокислоты, проявляющему прекрасное действие в качестве лекарства.

Описание уровня техники Среди болезней сердца, обычно называемых сердечной недостаточностью, для нас непосредственно смертельной является не только острая сердечная недостаточность, но также и болезнь, не требующая безотлагательного лечения, такая как хроническая сердечная недостаточность, в том случае, когда она прогрессирует. Поэтому долгое время активно проводились исследования лекарственных средств для лечения этой болезни, и в настоящее время разработано большое число лекарств с различными механизмами действия для лечения сердечной недостаточности.

Например, сердечные гликозиды, представленные дигиталисом, давно используются в качестве лекарств, способных повышать силу сердечных сокращений и предел толерантности без повышения сердечной скорости. Однако эти сердечные гликозиды обладают такими недостатками, как то, что каждый из них имеет узкую область безопасности и может назначаться только ограниченному числу пациентов. Кроме того, они проявляют некоторые побочные эффекты, например, вызывающие аритмию, что делает их менее полезными.

Для облегчения гемостазиса, вызванного небольшой сердечной слабостью, иногда используются диуретики, такие как фуросемид и спиронолактон. Хотя эти лекарства имеют такое положительное качество, что они применимы в случае слабой сердечной недостаточности и ослабляют субъективные симптомы, их недостатком является проявление побочных эффектов, например, электролитического расстройства и нарушения обмена сахара в крови, и они непосредственно не улучшают предел толерантности и так называемое "качество жизни".

В качестве сосудорасширяющих средств для улучшения течения крови в коронарных сосудах также используются нитраты, такие как изосорбиднитрат, и агенты блокирующие рецепторы, представленные буназосином и празосином. Хотя первый широко используется с тех пор, как был охарактеризован в качестве ослабляющего предварительную нагрузку и улучшающего субъективные симптомы и предел толерантности, проявляющего немедленное действие и не имеющего серьезного побочного действия, он обладает таким недостатком, как тенденция к легкой толерентности. С другой стороны, последнее характеризуется ослаблением как предварительной, так и последующей нагрузки (preload and postload) и повышением сердечной скорости. Однако сообщалось, что эти агенты не обладают действием по улучшению субъективных симптомов или предела толерантности.

Кроме того, известны -стимулирующие лекарства, такие как допамин и добутамин, каждый обладающий значительным действием по увеличению сердечной сокращаемости, в качестве первичных средств при оказании скорой помощи в случае острой сердечной недостаточности. Однако эти лекарства имеют тенденцию быть толерантными и иногда вызывают аритмию и т.д. Известно также, что они оказывают некоторые побочные эффекты, индуцируя, например болезни миокарда. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при использовании этих лекарств.

Недавно привлекли внимание ингибиторы атриальной натриуретической пептидной гидролазы (нейтральная эндопептидаза: NEP 24, II) и ингибиторы ангиотензин 1-конвертирующего фермента (здесь и далее упоминаемый сокращению ACE) в качестве новых лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности.

Вышеуказанный атриальный натриуретический пептид (здесь и далее упоминаемый сокращению ANP) является гормоном, имеющимся в природе. В дополнении к сильному воднодиуретическому/натрийуретическому эффекту, сосудорасширяющему эффекту, и т.д. он оказывает подавляющее действие на высвобождение норпинефрина путем подавления симпатической нервной системы, подавляющее действие на секрецию ренина из почки и подавляющее действие на секрецию альдостеррона из надпочечной железы и, далее, оказывает также ингибирующее действие на перфузию путем усиления водной проницаемости в вене, и т.д. В отношении функции ANP у пациентов, страдающих от застойной сердечной недостаточности с повышением предварительной нагрузки, например, считается, что секреция ANP возрастает пропорционально стимуляции атриальным втягиванием и количество обращающегося в теле потока таким образом компенсационно контролируемо. Действительно, введение ANP пациентам с сердечной недостаточностью понижает давление легочного клина, и наблюдается диуретический эффект, а также достигается улучшение сердечного показателя и ударного объема крови. Кроме того, сообщалось, что ANP подавляет высвобождение эндогенных гормонов, способствующих нарушению кровообращения при сердечной недостаточности, например, альдостерон и норепинефрин ослабляют патологические состояния при сердечной недостаточности с различных углов зрения. Рассматривается, что эти действия ANP являются предпочтительными при лечении не только сердечной недостаточности, но также и гипертонии.

Ввиду того, что ANP является пептидом, он не может вводиться орально и обладает только слабой метаболической стабильностью, которая создает ту проблему, что в настоящее время он может использоваться клинически только при остром состоянии. Также сообщалось, что действие ANP может ухудшаться в процессе продолжительного введения. Таким образом, его надо использовать осторожно.

Принимая во внимание вышеуказанные характеристики ANP, необходимо уделить много внимания вышеуказанному ингибитору, ANP гидролазы (здесь и далее упоминаемый сокращенно ингибитор NEP) в качестве ANP-ассоциированного получения для перорального введения. Сообщалось, что назначение ингибитора NEP пациенту с сердечной недостаточностью повышает уровень ANP в крови и оказывает натриуретический эффект. Однако существование ингибитора NEP только слабо воздействует на функции сердечно-сосудистой системы и не может четко проявлять действия по ослаблению preload и postload (предварительной и последующей нагрузок).

С другой стороны, была доказана полезность ингибитора ACE, который является одним из сосудорасширяющих средств, поскольку он подавляет образование ангиотензина II (здесь и далее упоминаемый сокращенно AI-II), который является дополнительным фактором сердечной недостаточности, посредством этого значительно улучшает степень NY HA и повышает предел толерантности при хронической сердечной недостаточности, и, таким образом, проявляет удлиняющее жизнь действие. Однако эффективное соотношение имеющихся ингибиторов ACE у пациентов не всегда высокое и их действенность существенно изменяется от пациента к пациенту. Кроме того, отмечается такая проблема, что ингибиторы ACE имеют побочные эффекты, например, включая гипотонию, что ограничивает их применение для тех, кто страдает пониженной функцией почек.

Как обсуждено выше, каждый из существующих ингибиторов NEP и ACE ограничен в возможности применения, хотя они и привлекли всеобщее внимание как новые лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности. Поэтому существует настоятельная необходимость создания лекарственного препарата, обладающего как NEP ингибирующей активностью, так и ACE ингибирующей активностью.

В связи с этим заявители провели исследования в отношении лекарственных средств, которые могут вводиться орально, имеет высокую метаболическую стабильность и высоко эффективное соотношение и являются также широко применимыми для пациентов с осложнениями. В результате обнаружено, что желаемая цель может быть достигнута путем использования производного аминокислоты или его фармацевтически приемлемой соли, представленного далее, что и составляет настоящее изобретение.

Настоящее изобретение касается производной аминокислоты общей формулы 1, а также фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество производной аминокислоты общей формулы I или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель: где R¹ представляет атом водорода или ацильную группу; R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арилалкильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарилалкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероалкильную группу, которая может иметь заместитель; m и n представляют каждый независимо целое число 0, 1 или 2; и J представляет циклическую группу, обладающую ингибирующей активностью в отношении ангиотензин 1-конвертирующего фермента.

Циклическая группа, обладающая ингибирующей ACE активностью, как это представлено в определении J вышеуказанной формулы (I), включает всякую группу, обладающую ингибирующей ACE активностью, и являющуюся насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или конденсированным кольцом. Конкретные примеры включают представленные следующей формулой, однако не ограничены ею где R³ представляет атом водорода или карбокси-защитную группу; Y¹ обозначает группу, представленную формулой -(CR⁵R⁶)_p-Z-(CR⁷R⁸)_q - [где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и каждый обозначает атом водорода, низшую алкильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, арилалкильную группу, которая может иметь заместитель или гетероалкильную группу, которая может иметь заместитель; Z обозначает группу, представленную формулой -(CH₂)_r - (где r обозначает целое число 0 или 1), группу, представленную формулой -S-, группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -O- или группу, представленную формулой -NR⁹- (где R⁹ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу); p и q обозначают каждый независимо целое число от 0 или 1 до 4 и сумма p и q равно 6 или менее, при условии, что, когда каждый из двух атомов углерода в R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, имеют произвольный заместитель, выбранный из от R⁵ до R⁹, присоединенные, к тому же, смежным образом по отношению к друг другу, указанные два атома углерода и указанные два заместителя, к ним присоединенные, могут быть соединены с образованием бензольного кольца или гетероциклического кольца, которое может иметь заместитель; и что, когда R² является арильной группой, p равно 2, q равно 2, Z обозначает группу, представленную формулой -(CH₂)_r' - (где r' равно 0) и два заместителя, произвольно выбранные из R^7' и R^8', которые присоединены к двум смежным атомам углерода, объединены вместе с образованием бензольного кольца, указанное бензольное кольцо должно быть замещено арильной группой, которая может иметь заместитель]; R⁴ представляет атом водорода или группу, используемую для образования от 5- до 7-членного кольца, которое может содержать один атом серы или кислорода в сочетании с R⁷ или R⁸.

Для дальнейшего понимания настоящего изобретения далее будут представлены конкретные примеры соединений по настоящему изобретению, хотя они ограничивают настоящее изобретение: где R¹ представляет атом водорода или ацильную группу; R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, арилалкильную группу, которая может иметь заместитель; R³ представляет атом водорода или карбоксизащитную группу; R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу; u равно 0, 1 или 2; R¹⁹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена; m и n представляют каждый независимо целое число 0, 1 или 2; R¹⁴ и R¹⁵ представляют каждый атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, арильную группу, которая может иметь заместитель или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель; s и t представляют каждый целое число 0, 1 или 2; Y⁹ обозначает группу, представленную формулой -(CH₂)_w- (где w обозначает целое число 0 или 1), группу, представленную формулой -S-, группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -O- или группу, представленную формулой -NR¹⁷- (где R¹⁷ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу); R¹⁰ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель; Y₄ обозначает группу, представленную формулой -(CH₂)_x- (где x обозначает целое число 0 или 1), группу, представленную формулой -S-, группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -O- или группу, представленную формулой -NR¹⁷- (где R¹⁷ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу); и R¹⁸ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, или аралкильную группу, которая может иметь заместитель.

По настоящему изобретению низшая алкильная группа, данная при определении R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, подразумевает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6, атомов углерода. Ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную (амильную) группу, изопентильную группу, неопентильную группу, третпентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изгексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу и т. п. Предпочтительные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и изопентильную группу. В качестве R², в частности изобутильной группы, особенно предпочтительна s-изобутильная группа, то есть можно отметить 1(S)-метилпропильная группа.

Низшая алкоксильная группа, как это дано при определении R¹⁰, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, подразумевает производную от вышеуказанной низшей алкильной группы, например, метокси, этокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Что касается арильной группы, которая может иметь заместитель, как дано в определении R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹⁴ и R¹⁵, то примерами арила могут быть фенил, 2-нафтил, 3-нафтил, антраценил и т.п.

Заместитель в данной случае может подразумевать низшую алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа изопропильная группа, низшую алкоксильную группу, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и изопропоксигруппу, арильную группу, арилалкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, нитро группу, гидроксильную группу, амино группу, которая может быть моно- и ди-замещенной, ацильную группу, такую как формильную группу или ацетильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, аминоалкильную группу, карбамоильную группу, тиоловую группу, алкилтиогруппу, сульфинильную группу, сульфонильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонильную группу, атом галогена, карбоксильную группу, которая может быть защищена, карбоксиалкильную группу, которая может быть защищена, ацилалкильную группу, которая может быть защищена и т.п.

Гетероарильная группа, которая может иметь заместитель, как дано в определении R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹⁴ и R¹⁵, подразумевает от 3- до 8-членное, предпочтительное 5- или 6-членное, кольцо или конденсированное кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом, такой как атом кислорода и атом азота.

Конкретные их примеры включают тиенил, фуранил, пиранил, 2H-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, бензотиенил, изобензофуранил, хроманил, индолидинил, изоиндолил, индолил, пуринил, хинолидинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиназолил, карбозолил, акридинил, фенантридинил и т.п.

В этом случае заместитель имеет то же значение, что и для арила, как описано выше.

Что касается арилалкильной группы, которая может иметь заместитель, как дано в определении R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R¹⁸, арил может иметь те же значения, что и арил, описанный выше.

В этом случае алкил имеет то же значение, что и низший алкил, описанный выше. Далее, заместитель в этом случае имеет те же значения, что и заместитель для арильной группы, как описано выше.

Что касается гетероарильной группы, которая может иметь заместитель, как дано в определении R², R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, то он имеет те же значения, что и гетероарил, описанный выше. 3-нафтил, антраценил и т.п.

В этом случае алкил имеет то же значение, что и низший алкил, описанный выше. Далее, заместитель в этом случае имеет те же значения, что и заместитель для гетероарильной группы, как описано выше.

Атом галогена, как это дано в определении R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁹, подразумевает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода и т.п.

Карбоксизамещенная группа, как это дано в определении R³ подразумевает такую, которая может быть подвергнута гидролизу до карбоксильной группы in vivo. Примеры включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил; низшие алкильные группы, замещенные фенильной группой, которая может иметь заместитель, такой как п-метоксибензил, п-нитробензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, тритил и фенетил; галогенированные низшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил и 2-иодэтил; низшие алканоилокси низшие алкильные группы, такие как пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил и 2-пивалоилоксиэтил; высшие алканоилокси низшие алкильные группы, такие как пальмитоилоксиэтил, гептадеканоилоксиметил и 1-пальмитоилоксиэтил; низшие алкоксикарбонилокси низшие алкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил и 1-(изопропоксикарбонилокси)этил; карбокси низшие алкильные группы, такие как карбоксиметил и 2-карбоксиэтил; гетероциклические группы, такие как 3-фталидил; бензоилокси низшие алкильные группы, которые могут иметь заместитель, такой как 4-глицилоксибензоилоксиметил и 4-[N-(трет-бутоксикарбонил)глицилокси] бензоилоксиметил; (замещенные диоксолен) низшие алкильные группы, такие как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил; циклоалкил-замещенные низшие алканоил низшие алкильные группы, такие как 1-циклогексилацетоксиэтил; и циклоалкилоксикарбонилокси низшие алкильные группы, такие как 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил.

Ацильная группа, как дано в определении R¹, включает алифатические и ароматические ацильные группы и их производные с гетероциклическими группами, например, низшие алканоильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и пивалоильная группа, ароильная группа, такая как бензоильная группа, толуолильная группа и нафтоильная группа, гетероароильная группа, такая как фуроильная группа, никотиноильная группа и изоникотиноильная группа и т.п. Из них, как особенно предпочтительные, могут быть указаны формильная группа, ацетильная группа, бензоильная группа и т.п.

В качестве примеров фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению можно указать соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, гидробромид и фосфат, и соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат.

Соединения по настоящему изобретению существуют в виде различных стереоизомеров, определяемых их структурой. Необходимо сказать, что каждый из них входит в объем настоящего изобретения.

В качестве предпочтительных соединений из соединений настоящего изобретения можно указать соединения следующей общей формулы VII Хотя эти соединения является оптическими изомерами благодаря их структуре, указанной выше, соединения, представленные следующей общей формулой (VII') имеют предпочтительную стереоструктуру: Соединения по настоящему изобретению, в которых боковая цепочечная группа является общей для соединений, представленных общей формулой (VII), присоединенные к циклической группе, могут оказывать лучшее действие по сравнению с другими соединениями с похожей структурой. Само собой разумеется, они могут проявлять значительно лучшее действие по сравнению с соединениями, обладающими похожей структурой, при внутривенном введении. Кроме того, они могут проявлять значительно лучшее действие по сравнению с соединениями, обладающими похожей структурой, при пероральном введении, поскольку они обладают лучшей биологической доступностью.

Далее будут представлены главные способы получения соединений по настоящему изобретению. Следует сказать, что соединения по настоящему изобретению могут быть получены сочетанием известных реакций в дополнение к способам получения, которые будут даны далее.

Способ получения A-1 где R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, арилалкильную группу, которая может иметь заместитель или гетероарилалкильную группу, которая может иметь заместитель; R¹⁰ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель; R^1a представляет ацильную группу; R^3a представляет карбокси-защитную группу; p представляют каждый независимо целое число 1 или 2; m и n представляют каждый независимо целое число от 0 до 2.

(Стадия 1) Эта стадия является стадией, при которой производное 3-амино-бензазепин-2-она (XX) конденсируют с производным карбоциклической кислоты (XXI) или с его активным производным, таким как галогенангидрид кислоты, с получением вследствие этого амидного производного (XXII). Конденсацию осуществляют обычным способом. Например, производное 3-амино-бензазепин-2-она (XX) взаимодействует с производным карбоновой кислоты (XXI) в инертном растворителе, представленном метиленхлоридом, тетрагидрофураном и т.п., в присутствии конденсирующего агента, обычно применяемого в данной области, таким как EEDQ (1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин), DCC (1,3-дициклогексилкарбодиимид), DEC [1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид] или диэтил цианофосфонат с получением вследствие этого амидного производного (XXII). Когда процесс конденсации протекает с участием хлорангидридного производного карбоновой кислоты (XXI), производное карбоновой кислоты (XXI) преобразуют в его хлорангидрид кислоты в проходящем инертном растворителе с использованием хлорирующего агента, обычно применяемого в этой области, такой как тионилхлорид и оксалилхлорид, с последующим взаимодействием с производным 3-аминобензазепин-2-она (XX) с получением вследствие этого соединения (XXII).

(стадия 2) Эта стадия является стадией, при которой эфирную группу и ацилтиогруппу в амидном производном (XXII), полученном на стадии 1, подвергают снятию защитной группы обычным способом с получением посредством этого целевого соединения (XXIII). Снятие защитной группы осуществляют обычно применяемым в этой области методом. Например, его можно осуществлять гидролизом амидного производного (XXII) в разбавленном водном растворе щелочи, таком как гидроксид натрия, или разбавленном водном растворе минеральной кислоты.

Способ получения A-2 Когда R¹⁰ является арильной группой, которая может иметь заместитель, соединение (XX') может быть синтезировано следующим способом: где R^3a и p имеют каждое те же значения, что определены выше; R¹⁰ представляет арильную группу, которая может иметь заместитель; и X представляет атом галогена.

(Стадия 1) Эта стадия является стадией, при которой производное гидрокситетралона (XXIV) трифторметансульфонируют с получением трифторметансульфонилокси производного (XXV). Трифторметансульфонирование осуществляют взаимодействием производного (XXIV) с трифторметансульфонангидридом или трифторметансульфонил хлорангидридом в инертном растворителе, представленном метиленхлоридом, тетрагидрофураном и т.п. в присутствии основания, такого как пиридин.

(Стадия 2) Эта стадия является стадией, при которой трифторметансульфонилокси производное (XXV), полученное на стадии 1, взаимодействует с производным арилборной кислоты (X) или соединением арилолова (XI) с получением посредством этого производного арилтетралона (XXVI). Взаимодействие соединения (XXV) с соединением (X) или (XI) осуществляют в подходящем органическом растворителе, который не мог бы ингибировать эту реакцию в присутствии подходящего основания и палладиевого катализатора. В качестве примеров растворителя можно указать углеводороды, такие как толуол, и амиды, такие как N,N'-диметилформамид. В качестве примеров основания можно указать карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, такие как карбонат калия и карбонат кальция и органические основания, такие как триэтиламин и N-метилморфолин. В качестве примеров палладиевого катализатора можно указать тетракис(трифенилфосфин)палладий (O).

(Стадия 3) Эта стадия является стадией, при которой бензазепиновое производное (XXVII) получают из производного арилтетралона (XXVI), полученного на стадии 2, путем реакции перегруппировки, обычно используемой в данной области. Перегруппировку можно осуществлять согласно способу, обычно применяемому специалистами, например, перегруппировкой Бекмана, перегруппировкой Шмидта или т. п. Говоря более конкретно, в случае перегруппировки Бекмана, бензазепиновое производное (XXVII) может быть получено обработкой производного арилтетралона (XXVI) гидрохлоридом гидроксиламина, с получением посредством этого оксима и затем, например, нагреванием оксима в присутствии подходящей кислоты. В случае перегруппировки Шмидта ее осуществляют, например, способом, который заключается во взаимодействии азотистоводородной кислоты или азида натрия в присутствии подходящей кислоты. В качестве кислоты может быть использована любая обычно применяемая кислота. Примеры включают серную кислоту, полифосфорную кислоту, трихлоруксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п.

(стадии 4 и 5) Эти стадии являются стадиями, при которых бензазепиновое производное (XXVII), полученное в стадии 3, галогенируют и восстанавливают с получением посредством этого 3-галогенбензазепинового производного (XXIX).

Галогенирование и восстановление можно осуществлять каждое в соответствии со способом, обычно применяемым в этой области. В частности, предпочтительный результат может быть достигнут проведением этой реакции в соответствии со способом Negasawa et al. [J. Med. Chem., 14, 501 (1979)].

Конкретно, сначала бензазепиновое производное (XXVII), полученное на стадии 3 взаимодействует с PX₅ (где X является Br и Cl) с получением таким образом дигалогензамещеннго бензазепинового производного (XXVIII), и далее соединение (XXVIII) каталитически гидрируют в присутствии палладиевого катализатора с получением посредством этого 3-галогенбензазепинового производного (XXIX).

(Стадия 6) Эта стадия является стадией, при которой 3-галогенбензазепиновое производное (XXIX), полученное на стадии 5, подвергают азидированию с получением посредством этого азида (XXX).

Азидирование осуществляют способом, обычно используемым в этой области взаимодействием 3-галогенбензазепинового производного (XXIX) с азидом натрия или лития в подходящем растворителе, например, этаноле, диметилформамиде или диметилсульфоксиде.

(Стадия 7) Эта стадия является стадией, при которой азид (XXX), полученный на стадии 6, алкилируют обычным способом с получением посредством этого N-алкилированного производного (XXXI).

Алкилирование можно осуществлять обычным способом, применяемым в этой области. Например, его осуществляют взаимодействием азида (XXX) с иодалкильным эфиром в подходящем растворителе, например, диметилформамиде или тетрагидрофуране в присутствии сильного основания, таким как гидрид натрия. Альтернативно, его проводят взаимодействием азида (XXX) с галогеналкиловым эфиром в тетрагидрофуране в присутствии основания, такого как карбонат калия с применением катализатора межфазного переноса, таким как тетра-н-бутиламмоний бромид и бензилтриэтиламмоний иодид.

(стадия 8) Эта стадия является стадией, при которой N-алкилированное производное (XXXI), полученное на стадии 7, восстанавливают обычным способом с получением посредством этого амина (XX').

Восстановление можно осуществлять способом, обычно применяемым в этой области. Его можно проводить каталитическим гидрированием N-алкилированного производного (XXXI) в подходящем растворителе, например, метаноле, этаноле или этилацетате в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.

Этот амин (XX') является важным в качестве промежуточного продукта для получения соединения общей формулы (II), где Y₃ является группой, представленной -CH₂-.

В ряде формул R^1a представляет ацильную группу; R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, арилалкильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарилалкильную группу, которая может иметь заместитель; R^3a и R^3a' представляет карбоксизащитную группу; R¹⁴ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, атом галогена, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель; t представляет целое число 0, 1 или 2; m представляет целое число 0, 1 или 2; и n представляет целое число 0, 1 или 2.

(Стадия 1) Эта стадия является стадией, при которой производное 2-тиенилаланина (XLVII) защищают посредством фталимидирования обычным способом с получением производного фталимидкарбоновой кислоты (XLIII). Соединение (XLIII) может быть получено в соответствии со способом фталимидирования, которое обычно применяют в этой области. Например, фталевый ангидрид и соединение (XLII) нагревают в инертном растворителе, например, диметилформамиде или водном диоксане, или без применения какого-либо растворителя в присутствии основания, такого как триэтиламин, или без использования какого-либо основания с получением посредством этого производного фталимидкарбновой кислоты (XLIII). Альтернативно, фталимидирующий агент, такой как этоксикарбонилфталимид, взаимодействует с соединением (XLII) в присутствии основания, такого как карбонат натрия и гидрокарбонат натрия, с получением посредством этого производного фталимидкарбоновой кислоты (XLIII).

(Стадия 2) Эта стадия является стадией, при которой производное фталимидкарбоновой кислоты (XLIII), полученное на стадии 1, или его активное производное, такое как галогенангидрид кислоты, конденсируют с эфирным производным аминокислоты (XII) обычным способом с получением посредством этого амидного производного (XLIV).

Конденсацию осуществляют обычным способом, применяемым в этой области. Например, соединение (XLIII) взаимодействует с эфирным производным аминокислоты (XLII) в инертном растворителе, представленном метиленхлоридом, тетрагидрофураном и т. д. , в присутствии обычно применяемого конденсирующего реагента, такого как ЭЭДХ (1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин), ДЦК (1,3-дициклогексилкарбодиимид), ДЭК (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида) или диэтилцианофосфоната, с получением посредством этого соединения (XLIV).

Когда конденсацию проводят с участием производного хлорангидрида кислоты (XLIII), соединение (XLIII) преобразуют в хлорангидрид кислоты в подходящем инертном растворителе с использованием обычно применяемого хлорирующего агента, такого как тионилхлорид и оксалилхлорид, и затем полученный таким образом хлорангидрид кислоты подвергают взаимодействию с эфирным производным аминокислоты (XLII) с получением посредством этого соединения (XLIV).

(Стадия 3) Эта стадия является стадией, при которой гидроксильная группа производного амида (XLIV), полученного на стадии 2, окисляется с получением посредством этого альдегидного производного (XLV). Соединение (XLV) может быть также получено способом, обычно применяемым для окислении алкиловых спиртов. Например, альдегидное производное (XLV) может быть получено путем осуществления окисления Сванна (Swann) с использованием оксалилхлорида и диметилсульфоксида или окисления с использованием диоксида магния в походящем апротонном растворителе, таком как дихлорметан и хлороформ.

(Стадия 4) Эта стадия является стадией, при которой производное альдегида (XLIV), полученное на стадии 3, циклизуют с прямым получением посредством этого, через енаминовое производное, эфирного производного (XLVI) или производного карбоновой кислоты (XLVII). Например, эфирное производное (XLVI) может быть получено обработкой соединения (XLV) с трифторуксусной кислотой в подходящем апротонном растворителе, таком как дихлорметан и хлороформ.

Альтернативно, производное карбоновой кислоты (XLVII) может быть получено обработкой соединения (XLV) смесью трифторметансульфоновой кислоты и трифторуксусного ангидрида или одной трифторметансульфоновой кислотой в подходящем апротонном растворителе, таком как дихлорметан и хлороформ.

(Ст