Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретением являются новые соединения общей формулы I, где Х- кислород или группа chr; R₁- R₄ (индетичные или различные) - водород или С₁-С₇-алкил, причем возможно дополнительно R₁ вместе с R образует связь; R₅ - водород или гидроксигруппа или R₅ вместе с R₇ образует связь или группу -O-; R₆ - группа где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которыми они связаны, образуют азотосодержащий гетероцикл, и их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения являются мощными активаторами калиевых каналов. На их основе получены фармацевтическая композиция, обладающая расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Описывается также способ получения соединений формулы (I) на базе взаимодействия соответствующего кетона с металлоорганическим соединением с последующим удалением защитных групп для получения соответствующих промежуточных продуктов в присутствии кислоты или хлорангидрида кислоты. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Предметом настоящего изобретения являются новые гетероциклические соединения, имеющие фармакологическую активность, заключающуюся в активации калиевых каналов.

Активаторы калиевых каналов или агонисты калия имеют свойство активировать калиевые каналы клеточных мембран, открывая эти каналы или продлевая их открытое состояние. Это приводит к движению ионов через мембрану и к уменьшению свободных внутриклеточных ионов Ca⁺⁺, которые вызывают расслабление волокон гладких мышц.

Терапевтические возможности позволяют сегодня возложить большие надежны на агонисты калия. Среди наиболее изученных областей следует упомянуть об артериальной гипертонии, стенокардии и астме. Большие семейства активаторов калиевых каналов уже известны по их релаксантным свойствам.

Семейство производных бензпирана является предметом многих публикаций в этой области. Эти соединения отвечают следующей общей формуле A: EP 0076075 описывает соединения общей формулы A, где группа -пирролидон. Патент DE 3726261 описывает соединения общей формулы A, где группа - пиридон.

Другое семейство бензпирана соответствует формуле B, представленной ниже; оно соответствует соединениям, описанным в EP 0298452: Патенты WO 89/11477 и EP 0360131 относятся к бензоксепинам общей формулы C: в которой X - азотсодержащее кольцо, связанное через атом азота в положении 5 бензоксепина, например 2-оксо-1-пирролидинил и 2-оксо-1-пиридил для первого патента и 2-оксо-1-пиридил или 4-фторбензоиламиногруппа для второго патента; R₃, R₄, R₅ и R₆ - водород или низший алкил; и R₁ и R₂ - водород или нитрил, арилсульфонил, циано- или нитрогруппа.

Сейчас открыты новые соединения, имеющие систему колец бензциклогептена или бензоксепина, которые показывают заметный эффект на активацию калиевых каналов.

Предметом изобретения являются соединения общей формулы I, в которой X - кислород или группа chr, где R - водород, или R - вместе с R₁ образуют связь, R₁, R₂ R₃ и R₄ - которые могут быть одинаковыми или различными - водород или C₁-C₇-алкил, или возможно R₁ вместе с R образуют связь; R₅ - водород или гидроксигруппа, или R₅ вместе с R₇ образуют связь или ^\_/O; R₆ - группа формулы где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно ароматический моно- или бициклический азотсодержащий гетероциклический 3 - 11-членный радикал с 1 - 2 атомами азота, необязательно замещенный у атомов углерода 1 - 7 группами, выбранными из гидрокси-, нитро-, циано-C₁-C₇-алкоксигруппы или C₁-C₇-алкила, причем возможно, что по крайней мере один из атомов азота гетероцикла может быть окислен; R₇ - водород или гидрокси-, C₁-C₇-алкокси или C₁-C₇-ацилоксигруппа, или R₅ и R₇ вместе образуют связь или ^\_/O группу; R₈ и R₉, которые могут быть одинаковыми или различными, - водород, галоген, трифторметил, пентафторэтил, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкилсульфонил, C₁-C₇-алкилсульфинил, гидрокси-, нитро-, циано-, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппа или группа формулы COOR₁₂, где R₁₂ и R₁₃ могут быть одинаковыми или различными, - водород или C₁-C₇-алкил, или R₈ и R₉ - C₆-C₁₀-арилсульфонил или C₆-C₁₀-арилсульфинил, необязательно замещенные 1 - 6 заместителями, выбранными из галогена, карбамоила, трифторметила, пентафторэтила, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкилсульфонила, C₁-C₇-алкилсульфинила, гидрокси-, нитро-, циано-, карбоксила, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппа, или R₈ и R₉ могут быть одинаковыми или различными, гетероциклический 3 - 11-членный радикал с 1 - 4-гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из кислорода, серы и азота, необязательно замещенными 1 - 6 заместителями, выбранными из галогена, карбамоила, трифторметила, пентафторэтила, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкилсульфонила, C₁-C₇-алкилсульфинила, гидрокси-, нитро-, циано-, карбокси-, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппы, или R₈ и R₉ образуют группу (CH₂)_n, где n от 1 до 6, или R₈ и R₉ вместе образуют гетероциклический 3 - 11-членный радикал с 1 - 4 гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из кислорода, серы и азота, необязательно замещенными 1 - 6 заместителями, выбранными из галогена, карбамоила, трифторметила, пентафторэтила, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкилсульфонила, C₁-C₇-алкилсульфонила, гидрокси-, нитро-, циано-, карбокси-, трифторметокси-C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппы, и их N-оксиды и их фармацевтически приемлемые соли.

"C₁-C₇-алкил" обозначает группы, содержащие линейные и разветвленные C₁-C₇-цепи, особенно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и гептил.

"C₁-C₇-алкоксигруппа" обозначает группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₇-цепи, особенно метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентокси-, гексилокси- и гептилоксигруппы.

"C₁-C₇-ацилоксигруппа" обозначает алкильные группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₆-цепи, связанные с карбонилоксигруппой, особенно ацетокси- и пропионилоксигруппа.

"C₁-C₇-алкилтиогруппа" обозначает алкильную группу, содержащую линейную или разветвленную C₁-C₇-цепь, связанную с атомом серы, особенно метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтио-, гексилтио- и гептилтиогруппа.

"C₁-C₇-алкилсульфонил" обозначает алкильные группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₇-цепи, связанные с сульфонилом-SO₂-, особенно метилсульфонилом, этилсульфонилом, пропилсульфонилом, бутилсульфонилом, пентилсульфонилом, гексилсульфонилом и гептилсульфонилом.

"C₁-C₇-алкилсульфинил" обозначает алкильные группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₇-цепи, связанные с сульфинилом -SO₂-, особенно метилсульфинилом, этилсульфонилом, пропилсульфинилом, бутилсульфинилом, пентилсульфинилом, гексилсульфинилом и гептилсульфинилом.

"C₆-C₁₀-арил" обозначает моно- или бициклическую карбоциклическую ароматическую группу, особенно фенил, нафтил или инденил.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Гетероцикл, содержащий 3 - 11 атомов, включающий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, может быть ароматическим или неароматическим, моноциклическим или бициклическим и является особенно пиридилом, имидазолилом, фурилом, тетрагидрофурилом, фуразанилом, тиенилом, азиридинилом, оксиранилом, азетидинилом, хинолилом, тетрагидрохинолилом и тетразолилом.

Если R₈ и R₉ вместе образуют гетероцикл с 3 - 1 членами, включающий от 1 до 4 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, то они представляют, особенно с фенилом, с которым они связаны, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензфурил, бензтиенил или бензоксадиазолил.

R₆ - предпочтительно 2-пиридил, N-оксидо-2-пиридил, 3-пиридин, N-оксидо-3-пиридил, 4-пиридил, 3-гидрокси-4-пиридил, 2-пиримидил, N-оксидо-2-пиримидил, 6-пиримидил, N-оксидо-6-пиримидил, 2-хинолил, N-оксидо-2-хинолил, 1-изохинолил и N-оксидо-1-изохинолил, необязательно замещенные у атомов углерода 1 - 3 заместителями, выбранными из гидрокси-, нитро-, циано-, C₁-C₇-алкоксигруппы и C₁-C₂-алкила.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы I представляют собой соли, образованные с металлами, такими как натрий, калий, кальций и магний, или соли органических кислот, таких как щавелевая, фумаровая, малеиновая, лимонная, метансульфоновая и молочная кислоты.

N-Оксилы формулы I являются соединениями, в которых один или больше атомов азота группы R₆ окислены.

Термин "транс", используемый для соединений, которые содержат асимметрические атомы углерода в кольцах, показывает, что два заместителя находятся по разные стороны от центральной плоскости кольца, а термин "цис" применяют для двух заместителей, которые находятся с одной стороны от центральной плоскости кольца.

Предпочтительными соединениями общей формулы I являются те соединения, в которых X - атом кислорода.

Преимущественно R₁ и R₂ - атомы водорода, и/или R₅ - атом водорода. Преимущественно R₇ выбирают из водорода, гидрокси-, метокси- и ацетоксигруппы.

Первое предпочтительное семейство соединений настоящего изобретения соответствует соединениям общей формулы II в которых X - кислород или группа chr и R, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены выше.

Атомы углерода 4 и 5 формулы II могут вместе или независимо представлять хиральный центр. Производные, такие как оптические изомеры, рацематы, цис- или транспроизводные, энантиомеры и дистереоизомеры, составляют часть изобретения.

Среди предпочтительных соединений формулы II возможно упомянуть следующие соединения: 3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7-фтор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 8-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 5-ацетокси-7-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин; 7-бром-4,5-эпокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин; 7-бром-5-метокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин; 7-этил-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7-метокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 3,3-диметил-7-(1-метилпропил) -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 3,3-диметил-7-фенил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-бензоксепин-5-ол; 8-хлор-7-фтор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-7-трифторметил-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 6,8-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7,8-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7,8-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7,8-диметокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; 7,9-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол; Вторым предпочтительным семейством соединений настоящего изобретения являются соединения общей формулы III в которой X - кислород или группа chr и R, R₆, R₈ и R₉ определены выше. Среди предпочтительных соединений формулы III возможно упомянуть следующие соединения: 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 8-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-этил -3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-7-(1-метилпропил)-5- (N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-изопропил-3,3- диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-метокси-3,3-диметил-5- (N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-8-трифторметил-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-7-метилсульфинил-5-(2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-7-метилсульфонил-5-(2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-7-метилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 8-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 7-пентафторэтил-2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-7-фенил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-7-нитро-5-(4-нитро-N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 6,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7,9-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 8,9-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7,8-дифтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 9-этил-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 8-циано-3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7-циано-3,3,8-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин; 7,8-диметокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин; 8-хлор-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,7,8,9,10- гексагидро-1-нафт(2,3-b)оксепин; 8-циано-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-4,5- дигидро-3H-бензо-(4,3-f)циклогептен; 3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин-7-карбоксамид; 3,3-диметил-7-фенилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин; 7-хлор-8-этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин; 8-бром-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-3H-бензо/f/циклогепта- 1,4-диен.

Соединения изобретения можно получать способом, заключающимся в а) реакции кетона формулы IV, в которой X, R₁, R₂, R₃ и R₄ определены выше, и R'₅, R'₈ и R'₉ соответственно представляют необязательно защищенные группы R₅, R₈ и R₉, как определено выше, с металлоорганическим соединением формулы R'₆ - R_M (V), в которой R'₆ - группа формулы где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно ароматический, моно- или бициклический азотсодержащий гетероциклический 3 - 11-членный радикал, включающий 1 или 2 атома азота и необязательно замещенный по атомам углерода 1 - 7 группами, необязательно защищенный если необходимо, выбранный из гидрокси-, нитро-, циано-, C₁-C₇-алкоксигруппа или C₁-C₇-алкил; и b) удалением защитных групп с образованием соединений формулы VI в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ определены выше; и необязательно либо c1) реакцией соединений общей формулы VI с реагентом формулы R₁₄-Y (VII), в которой R₁₄-C₁-C₇-алкил или C₁-C₇-ацил и Y - уходящая группа, для получения соединений формулы I, в которой R₇ - C₁-C₇-алкокси или C₁-C₇-ацилоксигруппа соответственно; либо c2) дегидратацией соединений формулы VI, полученных на стадии (b), в присутствии кислоты или хлорангидрида кислоты для получения следующих соединений общей формулы I: в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ определены выше; и необязательно d) реакцией соединений формулы I, полученных на стадии (c2), с пероксидом для получения соединений формулы I, в которой R₅ и R₇ вместе образуют группу; и необязательно e) реакцией соединений формулы VI, полученных на стадии (b) или соединений формулы I, полученных на стадии (c1), (c2) или (d), с окислителем для получения соответствующих N-оксидов; и/или необязательно f) реакцией соединений общей формулы VI, полученных на стадии (b), или соединений общей формулы I, полученных на стадии (c1), (c2) или (d), с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами для получения соответствующих солей.

В реакции стадии (a) соединения формулы IV, определенные выше, преимущественно реагируют с литийорганическими соединениями формулы LiR'₆, где R'₆ определен выше. Соединения формулы LiR'₆ можно получать известным путем, например реакцией соединений формулы R'₆Br, где R'₆ определен выше, с н-бутиллитием в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии гексаметилфосфорамида или 1,3-диметилимидазолидона при температуре от -110^oC до температуры кипения растворителя, или смеси растворителей, в течение 4 - 24 часов.

Если соединения формулы IV или V содержат группы OH, то их защищают защитными группами для гидроксигрупп, например SiMe₃ или SiMe₂ - t - Bu.

Реакция стадии (a) протекает в инертном органическом растворителе, особенно диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или гексане, при температуре от -78^oC до -20^oC с последующим добавлением разбавленной кислоты для освобождения спирта из образующегося комплекса алкоксида лития.

Стадию удаления защитных групп (b) осуществляют кислотной обработкой в водной среде или фторидом (например, тетрабутиламмонийфторидом) в тетрагидрофуране или температуре от -20 до 100^oC, предпочтительно при 25^oC.

На стадии (c1) уходящей группой V являются особенно галоген, или алкил-, или арилсульфонилоксигруппа, предпочтительно мезилокси- или тозилоксигруппа.

Предпочтительно ацилгалогенид или алкилгалогенид применяют в присутствии основании Льюиса в растворителе, таком как диметилформамид.

Реакцию удаления H₂O на стадии (c2) преимущественно проводят в кислотной среде и в присутствии органического растворителя, такого как бензол, толуол или ксилол, причем кислотой предпочтительно является п-толуолсульфокислота или серная кислота. Кислотой также может быть ацилхлорид, такой как метансульфонилхлорид, в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан или дихлорэтан. Реакцию преимущественно проводят при температуре кипения растворителя.

Реакцию стадии (d) проводят в присутствии пероксида, особенно перкислоты, такой как перуксусная, пербензойная, перфталевая или 3-хлорпербензойная кислоты. Количество используемого пероксида может изменяться от 1 до 4 эквивалентов в зависимости от окисляемого соединения. В качестве растворителя используют предпочтительно воду, уксусную кислоту или хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от -20^oC до температуры кипения растворителя.

Реакцию стадии (e) проводят в присутствии окислителя, особенно пероксилоты из числа упомянутых выше (например, 3-хлорпербензойной кислоты) в растворителе, таком как дихлорметан.

Получены следующие кетоны: 7-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 117 - 121^oC; 7-хлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт. ст.) = 80 - 100^oC; 7-циано-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т.пл. 114^oC; 7-этил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (39,9 Па = 0,3 мм рт. ст.) = 97 - 104^oC; 7-фтор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он; т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 102-108^oC; 7-изопропил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 112-122^oC; 7-метокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (33,25 Па = 0,25 мм рт. ст.) = 122-126^oC; 3,3, -диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (103,4 Па = 0,8 мм рт. ст.) = 90^oC; 3,3,7-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 90-104^oC; 7-(1-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 115-120^oC; 7-метилтио-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (79,8 Па = 0,6 мм рт. ст.) = 125-135^oC; 7-пентафторэтил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он; 7-фенил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (26,6 Па = 0,2 мм рт. ст.) = 135-140^oC; 7-фенилтио-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он; 7-трифторметокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. (2128 Па = 16 мм рт. ст.) = 135-138^oC; 7-трифторметил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он, т. кип. (133 Па = 1 мм рт. ст.) = 80-100^oC; 8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо/f/циклогептен-1- он, т. пл. = 94^oC; 8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (39,9 Па = 0,3 мм рт. ст.) = 108-112; 8-трифторметил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он, т. кип. (39,9 Па = 0,3 мм рт. ст.) = 85-110^oC; 9-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он; т. пл. 86^oC; 7-(2-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 128-138^oC; 7-(2-метоксипропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. = 128-136^oC; 7-бром-8-метил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 120-130^oC; 6,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (106,4 Па = 0,8 мм рт. ст.) = 120^oC; 7,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 94^oC; 7,9-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (79,8 Па = 0,6 мм рт. ст.) = 120-130^oC; 8,9-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, 7-хлор-8-этил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 108-112^oC; 7-хлор-3,3,8-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 115-122^oC; 7,8-дифтор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 84^oC; 7-фтор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т.пл. = 82^oC; 7-фтор-9-этил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (79,8 Па = 0,6 мм рт. ст.) = 102-106^oC; 7,8-диметокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 110^oC; 7-метил-8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт. ст.) = 125-130^oC; 7,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. 95^oC; 3,3-диметил-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидро-1-нафт/2,3-b/оксепин-5-он, т. кип (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 135-150^oC; 7-(2-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. пл. = 128-136^oC; 8-хлор-3,3-диметил-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-он, т. пл. = 80^oC; 7-бром-8-хлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 94^oC; 3,3-диметил-8-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан- 1-он; 7,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан- 1-он, т. пл. = 74^oC; 8-бром-4,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан-1- он; 8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан-1- он, т. пл. = 94^oC; Кетоны формулы IV можно получать циклизацией кислот формулы VIII в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ определены выше, по способу Фонтэна (Ann. Chem. , 1968, 3, N 3, c. 180) получения бензоксепинов циклизацией феноксимасляных кислот в присутствии фосфорной кислоты, самих по себе или в смеси с органическим растворителем, таким как ксилол, толуол или бензол, или реакцией Фриделя-Крафтса из алюминийхлорида и хлорангидридов соответствующих 4-феноксибутановой, 4-фенилтиобутановой или 5-фунилпентановой кислот в растворителе, таком как сероуглерод или нитробензол.

Можно также использовать другой путь синтеза, в частности конденсацию Дикмана.

Кислоты формулы VIII можно получать, если X - кислород, реакцией соединений формулы IX в которой R₈ и R₉ определены выше, с соединениями формулы X в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ определены выше, в соответствии с методом Реппе (Ann. Chem., 1955, 596, c.158-224). Реакции протекает при нагревании в бутаноле в присутствии NaOH.

Кислоты формулы VIII можно также получать реакцией фенолов формулы IX, приведенной выше, с соединениями формулы XI в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ определены выше, A - галоген и B - низший алкил или фенил, в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии K₂CO₃ или в ацетоне в присутствии K₂CO₃ и KI.

Если X - группа chr, кислоты формулы VIII можно получать по Матуру и Мингху (Proc. Natl. Acad. Dci. India. Sect. A, 1981, 51 (2), с. 177-180) или по Клаусу и Мору (EP 0315071) a) реакцией соединений формулы XII с соединениями формулы XIII или XIV в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ определены выше, A - галоген и B - низший алкил или фенил, в присутствии AlCl₃ в растворителе, таком как сероуглерод или нитробензил, или без растворителя с образованием соединений формулы XV в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ и B определены выше b) гидролизом образующихся соединений формулы XV в основной среде, такой как водно-спиртовой раствор NaOH, КОН или NaHCO₃, или в кислотной среде с образованием соединений формулы XVI в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ определены выше, и с) восстановлением карбонильной группы соединений формулы XVI по реакции Вольфа-Кижнера в присутствии избытка гидразина и сильного основания, например КОН, в диэтиленгликоле или полиэтиленгликоле при повышенной температуре.

Получены следующие кислоты формулы VIII: 4-фенокси-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (13,3 Па=0,1 мм рт.ст.) = 130^oC; 4-(4-бромфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 154 - 162^oC; 4-(4-хлорфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 145^oC; 4-(4-фторфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т.кип.(53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 128 - 134^oC; 4-(4-метилфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 136^oC; 4-(4-этилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 132 - 136^oC; 4-(4-изопропилфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 142^oC; 4-[4-(1-метилпропил)фенокси] -3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст. ) = 155 - 165^oC; 4-(4-метоксифенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. = 69^oC; 4-(4-трифторметоксифенокси)-3,3-диметилбутановая кислота. т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 100 - 120^oC; 4-(4-метилтиофенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (106,4 Па = 0,8 мм рт.ст.) = 150 - 170^oC; 4-(4-фенилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. = 124^oC; 4-(3-бромфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (106,4 Па = 0,8 мм рт.ст.) = 140 - 160^oC; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 150^oC; 4-(3,4-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.пл. = 66^oC; 4-(2,4-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт.ст.) = 150 - 160^oC; 4-(2,3-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт.ст.) = 130 - 160^oC; 4-(3,4-дифторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 110 - 134^oC; 4-(3-хлор-4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 145^oC; 4-(2-этил-4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 123 - 136^oC; 4-(3,4-диметоксифенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 150 - 170^oC; 4-(4-бром-3-метилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 135^oC; 4-(3-бром-4-метилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. 53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 155 - 160^oC; 4-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси)-3,3-диметилбутановая кислота т.пл. = 85^oC; 4-[4-(2-метилпропил)фенокси] -3,3-диметилбутановая кислота, и.кип. (665 Па = 5 мм рт.ст.) = 160 - 180^oC; 4-(4-хлор-3-этилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 160 - 166^oC; 4-(4-хлор-3-метилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 150 - 158^oC; 4-(4-бром-3-хлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 150 - 170^oC; 5-(4-бромфенил)-3,3-диметилпентановая кислота, т.пл. = 72^oC; 5-(3,4-дихлорфенил)-3,3-диметилпентановая кислота; 5-(4-бромфенил)-4,4-диметилпентановая кислота, т.пл. = 106 - 108^oC.

Соединение изобретения обладают превосходными свойствами активации калиевых каналов и повышенным расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Следовательно, их можно использовать в качестве бронхолитических средств при заболеваниях дыхательной системы, особенно при астме и обструкции верхних дыхательных путей. Они также имеют преимущество при лечении гипертонии и в случае спазмов гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, матки, мочевых путей и явлений недержания. Они полезны в случае сердечно-сосудистых заболеваний, отличных от гипертонии, особенно сердечной недостаточности, грудной жабы, патологии сосудов мозга и периферических сосудов и легочной гипертонии. Соединения также активны при лечении алопеции (облысения).

Активность "активации калиевых каналов" измеряли по скорости выхода рубидия-86 из клеток трахеальной гладкой мышцы согласно методу, описанному Алленом, Br.J. Pharmac., 1986, 87, p. 117 - 127 и 89, p. 395 - 405.

Скорость выхода рубидия-86 в трахее морской свинки in vitro Самцов морских свинок массой 250 - 600 г оглушали и обескровливали через разрез яремной вены. Трахеи быстро освобождали и очищали in situ. Удаленные части помещали на опору в оксигенированный модифицированный раствор Кребса Хенселяйтя (М.К.Х.). Когда все трахеи удалены, каждую обогащают гладкой мышцей. Трахею помещают в кристаллизационную чашку, содержащую раствор М.К.Х. и поток O₂/CO₂ при 37^oC. На обеих сторонах мышечной полосы тщательно делают два продольных разреза на расстоянии 1 мм друг от друга. Трахеи затеи приводят в равновесное состояние в стакане, содержащем 30 мл раствора М.К.Х., в течение 30 мин, затем добавляют радиоактивно заряженный рубидий-86. Во время операций поддерживают постоянную и выдерживаемую скорость газового потока.

Стакан затем заменяют другим, содержащим 25 мл оксигенированного раствора М. К. Х. и 125 микрокюри ⁸⁶Rb, на 3 часа. Трахеи промывали дважды последовательно в стакане, содержащем приблизительно 100 мл раствора М.К.Х., в течение 3 минут.

Трахеи помещают индивидуально в ряд свободных 10 мл пробирок. Пробирки наполняют за 30 секунд до погружения трахеи 4 мл оксигенированного раствора М. К.Х. Затем выполняют погружение трахей на 5 минут, 5 промывок по 10 минут и интервалы истекания по 3 минуты. Первую группу пробирок используют для оценки основного оттока: они содержат 10 мкл чистого диметилсульфоксида и 4 мл раствора М.К.Х. Вторая группа пробирок делает возможным контактирование образца с концентрацией испытываемого продукта, длящимся семь интервалов по 3 минуты. Продукты применяют в форме маточных растворов, содержащих 40,1 ммоль чистого диметилсульфоксида, затем разбавляют тем же растворителем и вводят в установленное количество 10 мкл (продукта) на 4 мл раствора М.К.Х. Подсчет выполняют на основе эффекта Черенкова.

Определение эффективную концентрацию продукта, которая увеличивает скорость основного оттока на 25% (ЭК_25%).

Скорость истечения меченого атома выражают в виде процента выделений в минуту по отношению к общему количеству меченого атома в рассматриваемое время.

ЭК_25% рассчитывают линейной регрессией из отношения: максимальное истечение в присутствии продукта относительно основного оттока как функция логарифма концентрации.

Полученные результаты с представителями соединений изобретения представлены в таблице 1.

Бронхолитическую активность измеряли in vivo по методу Концетта и Росслера (Arch. Exp. Pathoi. Pharmak. , 1940, 195, с. 71 - 74) и Дюо и др. (Arzneim. Forsch./Drug. res., 1987, 37 с. 1353 - 1362).

Измерение бронхолитической активности Морских свинок Дакина-Хартли (400 - 500 г) готовили по методу, описанному Концеттом и Росслером. Животных подвергали анестезии внутрибрюшинной инъекцией уретана (1,5 г/кг) и трахеотомии для искусственного дыхания (45 циклов/мин; дыхательный объем 10 мл/кг). Животных присоединяли к дыхательному насосу, который отрегулировали на подачу объема 1 мл на 100 г массы тела морской свинки. Через датчик давления подсоединяли записывающее устройство. В яремную вену вводили катетер для внутривенных инъекций.

Выполняли внутривенную инъекцию галламина и пропанолола. После стабилизации легочного давления в течение 30 минут детали внутривенные инъекции гистамина каждые 10 минут до достижения воспроизводимости. Через 10 минут после последнего спазма инъекцией вводили испытываемый продукт. Гистамин определяли через 5 и 15 минут после инъекции продукта и рассчитывали эффективную дозу 50% ингибирования.

Результаты, полученные с представителями соединений изобретения, представлены в таблице 2.

Соединения изобретения активны для людей и животных, особенно млекопитающих, особенно для собак, морских свинок, кроликов, крыс и мышей.

Соединения изобретения не токсичны.

Другим предметом изобретения являются фрамцевтические препараты, содержащие в качестве активного компонента соединения изобретения, описанные выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические препараты применяют в формах, пригодных для перорального, внутривенного, внутриартериального, накожного или внутрикишечного введения или как аэрозоли. Более того, эти новые продукты обладают долговременным действием, каков бы ни был способ введения.

Продукты общей формулы будут объединены в фармацевтической форме с наполнителями, вкусовыми веществами и красителями, пригодными для формирования, например, таблеток, которым (продуктам) может быть дополнительно придана липосомная, микрокапсульная или нанокапсульная форма, или в форме таблеток с покрытием желатиновых капсул, растворов, инъекционных растворов, суппозиториев, аэрозолей или кремов. В качестве наполнителей используют, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, поливидон, крахмалнатрийгликолят, тальк или стеарат магния. Наполнителями для липосомных или микрокапсульных форм могут быть поли(алкилцианоакрилат) или фосфолипиды.

Покрытие таблеток может быть выполнено добавлением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, различных акриловых полимеров пропиленгликоля и диоксида титана.

Препараты для перорального введения могут содержать искусственные вкусовые и подслащивающие вещества, такие как сахар или аспартам.

Препараты инъекционных растворов должны быть водными, содержащими стабилизаторы, солюбилизаторы, такие как хлорид натрия, маннитол и сорбитол, и/или буферы, необходимые для инъекционных растворов.

Для приготовления суппозиториев могут использовать носители, такие как полусинтетические глицериды.

Препараты кремов должны быть изготовлены с добавлением неионогенных поверхностно-активных веществ.

Препараты аэрозольного назначения могут быть изготовлены из очень тонко измельченного активного компонента в смеси с поверхностно-активным веществом, таким как сорбитантриолеат, в несущем газе, таком как CFC-11 или -12, или любом другом заменяющем газе.

Соединения изобретения можно использовать в комбинации с другими терапевтическими средствами, например диуретиками, бета-блокаторами, антагонистами фактора активации тромбоцитов, антагонистами TxA₂, ингибиторами превращающих ферментов, бета-адренергическими ингибиторами, антиаритмическими