Производное 1,3-дигидро-2h-имидазо/4,5-b/хинолин-2-она в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, способ его получения, промежуточные для него, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Производное 1,3-дигидро-2h-имидазо/4,5-b/хинолин-2-она в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, способ его получения, промежуточные для него, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Производные 1,3-дигидро - 2Н - имидазо/4,5-в/хинолин-2-она формулы I, где R - водород, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, или радикал =С=О или =С=N-O-R¹; R¹ - С_1-6-алкил, возможно замещенный СООН, СООС_1-4-алкилом или CONR³R⁴; R³ - C_1-4-алкил, R⁴ - C_3-7-алкил или R³ и R⁴, вместе взятые с атомами азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазиниловый цикл, или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереомерные формы обладают свойствами ингибировать фосфодиэстеразу и могут применяться для лечения аллергических и атонических заболеваний. 7 с. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,2-дигидро-2Н-имидазо/4,5- b/хинолин-2-она формулы (1) их фармацевтически приемлемым солям и их стереоизомерным формам, в которой R представляет водород, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₆-алкоксигруппы; пиридинил; представляет радикал формулы: где R¹ представляет C₁-C₆-алкил, возможно замещенный группой СООН, СОО-С₁-С₄-алкил, CONR³R⁴, R³ C₁-С₄-алкил, R⁴ - C₃-C₇-циклоалкил, R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазиниловый цикл, причем пиперазиниловый цикл возможно замещен у атома азота С₁-С₄-алкилом, (С₃-С₇-циклоалкил) - С₁-С₄-алкилом.

В вышеприведенных определениях термин "галоген" включает фтор, бром и йод; C₁-С₄-алкил определяет нормальный или разветвленный, насыщенный углеводородный радикал с 1 - 4 атомами углерода, такой как, например: метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1- диметилэтил; C₁-C₆-алкил включает в свое определение С₁-С₄-алкил, а также его высшие гомологи, такие как, например: пентил, гексил и т.п.; С₃-С₇-циклоалкил включает циклопропил и циклогептил; три (С₁-С₆-алкил)силил может быть, в частности, представлен триметилсилолом, триэтилсилилом, трет-бутил диметилсилилом и т.п.

Известны замещенные имидазо (4,5-b/хинолин-2-оны/ патент Бельгии BE N 904671, патент ФРГ DE 3717291, патент США 4701459, 4943573, в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы и ингибиторов агрегации тромбоцитов, и поэтому они могут быть применимы в качестве инотропных кардиотонических средств и противотромбозных средств.

Известны также производные 3,5-дигидроимидазо /2,1-b/ хиназолин-2(1Н)-она в качестве положительных инотропиков и лизотропиков/Патент США 5043327/.

Соединения согласно изобретению обладают свойствами ингибировать фосфодиэстеразу.

Данные соединения общей формулы I могут существовать в виде солей. Вышеупомянутые фармацевтически приемлемые соли включают терапевтически активные неядовитые соли, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Подобные соли, как правило, могут быть получены обработкой соединения формулы (I) в виде основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например: гидрогалоидная кислота, например: хлористоводородная, бромистоводородная и аналогичные кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п. , или органическая кислота, такая как, например: уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандикарбоновая кислота, пропандидикарбоновая кислота, бутандикарбоновая кислота (Z)-2-бутандикарбоyовая кислота, (Е)-2-бутан-дикарбоновая кислота, 2-гидроксибутандикарбоновая кислота, 2,3-дигидроксибутандикарбоновая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и аналогичные кислоты. И напротив, соль обработкой щелочью может быть превращена в свободное основание.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные водороды, обработкой соответствующим органическим или неорганическим основанием могут быть также превращены в терапевтически активные неядовитые соли металлов или аминов. Соответствующие основные соли включают, например; аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, напр. , соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, бензатином, N-метил-D-глюкамином, гидрабамином и соли с аминокислотами, такие как, например, соли аргинина, лизина и т.п.

Определение соли включает кроме того гидраты и сольваты, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примеры подобных форм включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения настоящего изобретения имеют в своей структуре асимметрические атомы углерода. Каждый из таких хиральных центров может быть указан стереохимическим обозначением R и S. Соединения формулы (I), в которой группа ^\_/C=X представляет радикал формулы (b), могут существовать в виде смеси E- и Z - изомеров или в виде чистого E-изомера, или чистого Z - изомера.

Стереохимические чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены использованием хорошо известных методик. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, например: селективной кристаллизацией и методами хроматографии, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т. п. , а энантиомеры могут быть разделены использованием известных методов разделения, к примеру, селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с хиральными кислотами. Или же энантиомеры могут быть разделены жидкостной хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы. Чистые стереоизомерные формы могут быть также получены на основе чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии стереоспецичного протекания реакций. Если хотят получить конкретный стереоизомер, то такое соединение рекомендуют получать стероспецифичными методами синтеза. В подобных методах могут быть с успехом использованы энантимерно чистые исходные продукты. Очевидно, что стереоизомерные формы соединений формулы (I) также являются предметом изобретения.

К представляющим интерес соединениям относятся те соединения формулы (I), в которой R представляет водород, фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₆ - алкоксигруппы или C₁-C₆ - алкила, пиридинил и группа ^\_/C=X представляет радикал формулы (a) или (b).

Еще больший интерес представляют те соединения, в которых R представляет водород, фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из фтора, хлора, брома, метоксигруппы, циклопентилоксигруппы или метила, или пиридинил, и группа ^\_/C=X представляет радикал формулы (а) или (b), где R¹ представляет С₁-С₄ - алкил, возможно замещенный группой COOH, COO-C₁-С₄ алкил или CONR³R⁴.

Особенно интересны те соединения, в которых R представляет водород или фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из фтора, метоксигруппы или метила, и группа ^\_/C=X представлена радикалом формулы (а) или (b), где R¹ представляет С₁-С₄ - алкил, возможно замещенный группой COOH, COOC₂H₅, COH (CH₃) - (цикло. С₆H₁₁) или Наибольший интерес представляют следующие соединения: (Е)-N-циклогексил-2-/// (2,3-дигидро-2-оксj имидазо/4,5-b/ - хинолин-7-ил/фенилметилен/амино/окси/ метилацетамид; 7-бензоил 1,3-дигидро имидазо/4,5-b/хинолин-2-он; (Е)-1-(циклогексилметил)-4-////(2,3-дигидро-2-оксо имидазо/4,5-b хинолин-7-ил)метилен/амино/окси/ацетил/пиперазин и (Е)-N-пиклогексил-2-///(2,3-дигидро-2-оксо имидазо/4,5-b/-хинолин-7-ил)метилен/амино/окси/-N-метилацетамид, их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомерные формы.

С целью упрощения написания формул соединений изобретения и некоторых промежуточных соединений при изложении препаративных методов, следующих ниже, фрагмент 1,3-дигидро-2Н-имидазо /4,5-b/хинолин 2-она далее обозначается символом D Соединения формулы (I), как правило, могут быть получены циклизацией промежуточных соединений формулы (II): в приемлемом растворителе. таком как, например, диметилсульфоксид, N, N - диметилацетамид, тетрагидротиофен - 1,1 - диоксид, дифениловый эфир и т.п. , в присутствии кислоты, такой как, например: уксусная кислота, трифторуксусная кислота или сульфоновая кислота, например, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, 4-метилбензолсульфоксилота или 4-метилбензолсульфонат пиридиния и т.п. В отдельных случаях может оказаться удобным применять в качестве растворителя избыток кислоты. Кроме того, для повышения скорости реакция циклизация может быть с успехом проведена в температурном интервале 130-160^oC, предпочтительно при 140-150^oC.

Соединения формулы (I) могут быть также получены циклизацией промежуточных соединений формулы (III): использованием методики, приведенной выше для циклизации промежуточных соединений формулы (II).

Однако превращение промежуточного соединения формулы (III) в соединение формулы (I) включает процесс ароматизации, в котором растворитель может играть роль окислителя. Для наиболее полного протекания ароматизации в реакционную смесь может быть добавлен йод в качестве окислителя, и добавление йода может быть осуществлено в ходе либо, что более предпочтительно, по окончании реакции циклизации. В некоторых случаях в реакции промежуточного соединения формулы (III) с кислотой может быть образовано насыщенное промежуточное соединение следующей формулы: Такое насыщенное промежуточное соединение может быть известными способами окислено в соединение формулы (I).

Циклизация промежуточного соединения формулы (III) в соединении формулы (I) обладает важным преимуществом по сравнению с ранее указанной методикой циклизации. Дело в том, что в циклизации принимают участие только (Е) - изомеры соединений формулы (II), и поскольку для соединений формулы (III) такие изомеры не характерны, соединение формулы (1) может быть получено с гораздо большим выходом.

Примеры приемлемых для вышеприведенной реакции растворителей включают галогенированные углеводороды, например: дихлорметан, трихлорметан и т.п., ароматические углеводороды, например, бензол, метилбензол и т.п., простые эфиры, например: 1,1' - оксибисэтан, тетрагидрофкран и т.п., диполярные апротонные растворители, например, N, N - диметилформамид, N, 1 - диметилацетамид, ацетонитрил и т.п.

Соединения формул (1-b) где R¹ представляет C₁-C₆-алкил, замещенный COOH, COO-C₁-С₄- алкилом, CONR³R⁴, могут быть известными способами превращены друг в друга использованием, например: этерификации, амидирования, переэтерификации, переамидирования, гидролиза сложного эфира и аналогичных методов.

К примеру, соединения, в которых R¹ представляет C₁-C₆ - алкил, замещенный COOH, могут быть превращены в сложный эфир, в котором R¹ представляет С₁-C₆ - алкил, замещенный COO-C₁-С₄ -алкилом, или могут быть превращены в амид, в котором R¹ представляет C₁-C₆ - алкил, замещенный CONR³R⁴, обработкой карбоновой кислоты алканолом формулы С₁-С₄ - алкил - ОН или амином формулы HNR³R⁴ в присутствии соответствующего реагента, способствующего образованию сложного эфира и/или амида. Типичные примеры подобных реагентов включают: дициклогексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридинийодид, пятиокись фосфора, 1,1'-карбонилбис /1H-имидазол/, 1,1'- сульфонилбис-/1H-имидазол/ и аналогичные реагенты. Или же указанные карбоновые кислоты могут быть превращены в их соответствующие реакционноспособные функциональные производные, такие как, например: ацилгалогениды, симметричные или смешанные ангидриды, эфиры, амиды, ацилазиды, циклические ангидриды, лактоны, лактамы и аналогичные производные перед реакцией с алканолом С₁-С₄ - алкил-OH, или амином NHR³R⁴. Подобные реакционноспособные функциональные производные могут быть синтезированы известными способами, например, реакцией карбоновой кислоты с галогенирующим средством, таким как, например: тионилхлорид, треххлористый фосфор, полифосфорная кислота, фосфорилхлорид, оксалилхлорид и т.п. или реакцией карбоновой кислоты с ациллогенидом, таким как ацетилхлорид и т.п. Подобные реакционноспособные производные карбоновых кислот могут быть образованы in situ или при желании могут быть выделены и подвергнуты дополнительной очистке перед их реакцией с алканолом С₁-С₄-алкил-OH, или амином HNR³R⁴.

Указанные реакции этерификации и амидирования обычно провоlят перемешиванием реагентов, возможно в инертном растворителе, таком как, например: галогенированные углеводороды, например: дихлорметан; трихлорметан и т.п., ароматические углеводороды, например: бензол, метилбензол и т.п., простые эфиры, например: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п., диполярные апротонные растворители, например: N, N - диметилформамид, N, N -диметилацетамид, пиридин и т.п. В некоторых случаях может оказаться удобным применение избытка одного из реагентов в качестве растворителя. Вода, кислота, спирт или амин, которые могут образоваться в ходе реакции, удаляют из реакционной смеси известными способами, такими как, например: азеотропной перегонкой, комплексообразованием, образованием соли и аналогичными методами. В некоторых случаях особенно удобным может оказаться добавление приемлемого основания, такого как, например: амин, например: N, N - диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, пиридин или N, N - диметил-4-пиридинамин. Кроме того, для повышения скорости реакции подобная реакция ацилирования может быть с успехом проведена при несколько повышенной температуре, в частности, при температуре кипения реакционной смеси.

Переэтерификация может быть осуществлена реакцией соединения, в котором R¹ представляет C₁-C₆ - алкил, замещенный COO-C₁-С алкилом, с иным алканолом формулы С₁-С₄ - алкил.

Равновесие реакции переэтерификации может быть сдвинуто известными способами, например, использованием избытка указанного спирты или отгонкой образующегося спирта. Аналогичным путем использованием амина HNR³R⁴ может быть осуществлено и переаминирование.

Соединения, в которых R¹ представляет C₁-C₆ - алкил, замещенный COO-C₁-С₄ - алкилом, могут быть гидролизованы в соответствующие соединения, в которых R¹- C₁-C₆ - алкил, замещенный группой COOH, гидролиз обычно проводят перемешиванием при нагревании сложного эфира в водной и/или спиртовой среде, например: воде, метаноле, этаноле и т.п. или в их смеси в присутствии основания, такого как, например: гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т. п. В отдельных случаях, например, в случае 1,1-диметилэтилового эфира гидролиз может быть также проведен перемешиванием и возможно нагреванием эфира в кислотной водной и/или спиртовой среде, охарактеризованной выше.

Соединения формулы (1-b), в которой R¹ отличен от водорода, т.е. представлен символом R^1-a, а само соединение представлено формулой (1-b-1), могут быть также получены из соединений формулы (1-b), в которой R¹ - водород, т. е. из соединений формулы (1-b-2) 0-алкилированием или 0-силилированием использованием соответствующего алкилирующего или силилирующего агента формулы R^1-a-W¹.

В таком алкилирующем или силилирующем агенте W¹ представляет отходящую группу, такую как, например: галоген, например: хлор, бром или сульфонилоксигруппу, например: 4-метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилоксигруппу и аналогичные отходящие группы. Подобную реакцию O-алкилирования или O-силилирования обычно проводят перемешиванием реагентов с инертном в условиях реакции растворителя в присутствии основания. Приемлемые растворители включают: галогенированные углеводороды, такие как, например: дихлорметан, трихлорметан и т.п., простые эфиры, например: 1,1'- оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п., диполярные апротонные растворители, например: N, N- диметилформамид, N, N - диметилацетамид, пиридин, ацетонитрил и т.п. К приемлемым основаниям относятся амины, такие как, например: N, N - диэтилэтанамин, 4-метилморфолин, имидазол, пиридин, тетраметилгуанидин и т.п. или гидрид натрия и т.п.

Кроме того, соединения формулы (1-b-2), которые могут существовать в виде Е- или Z- изомера, или в виде их смеси, могут быть изомеризованы установлением равновесия в кислой среде.

Соединения формулы (1-b-1), в которых R^1-a представляет три(С₁-С₆-алкил)силил, могут быть десилилированы в оксимы формулы (1-b-2) обработкой фторид-солью, такой как, например: фторид калия, тетрабутиламмонийфторид или реакцией с хлористоводородной кислотой в растворителе, таком как простой эфир, например: 1,1'- оксибисэтане тетрагидрофуране или их водной смеси. Что касается соединений формулы (1-b-1), в которой R^1-a представляет три (C₁-С₆-алкил)силил, то такие соединения могут быть легко разделены на Е- и Z- стереоизомеры известными способами, например: селективной кристаллизацией и хроматографией, после чего десилилированы вышеприведенным способом. Такая последовательность обеспечивает эффективный метод получения тех стереоизомеров формулы (1-b), которые не могут быть получены вышеупомянутым способом изомеризации.

Или же соединения формулы (1-b-1) могут быть получены из промежуточных соединений формулы (XI), в которой W² представляет подходящую реакционноспособную отходящую группу, такую как, например: галоген, например, хлор или ацетат, реакцией с реагентом формулы (XII ) Большинство ключевых промежуточных соединений на приведенных схемах реакции являются новыми соединения, специально созданными для превращения в соединения настоящего изобретения.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены из соответствующих нитропроизводных формулы (XIII) использованием известных методик восстановления.

К примеру, нитропроизводное формулы (XIII) может быть восстановлено каталитическим гидрированием в приемлемом растворителе, таком как, например: спирт, например: метанол, этанол, простой эфир, например: тетрагидрофуран или 2-метоксиэтанол, сложный эфир, например, этилацетат, карбоновая кислота, например, уксусная кислота и аналогичные растворители, в присутствии водорода и соответствующего катализатора, например, палладия на активированном угле, платины на активированном угле, никеля Ренея и т.п., а также соответствующего каталитического яда, например, тиофена, возможно при повышенных температурах и/или давлениях. Или же нитропроизводное формулы (XIII) может быть восстановлено восстановителем, таким как, например: сульфид натрия, гидросульфид натрия, гидросульфат натрия, треххлористый титан, комплекс триалкиламмонийформат - палладий на активированном угле, железо-аммонийхлоридом и т.п.

Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены из промежуточных соединений формулы (XIII) каталитическим восстановлением вышеописанным способом, но без применения каталитического яда. Очевидно, что промежуточные соединения формулы (III) могут быть также получены дополнительным восстановлением промежуточных соединений формулы (II), например, каталитическим гидрированием вышеприведенным способом.

Промежуточное нитропроизводное формулы (XIII) может быть получено реакцией промежуточного соединения формулы (XIV) с илидом фосфора формулы (XV) (реакция Виттига) или с илидом формулы (XIV), полученным из фосфоната (реакция Хорнера-Эммонса), где R⁷ представляет C₁-C₆ - алкил.

Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть также получены конденсацией соединения формулы (XIV) с гидантоином формулы (XVII) использованием известных методик, например, обработкой реагентов ацетатом натрия в уксусном ангидриде или обработкой основанием, таким как, например: алкоксид щелочного металла, например: метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п. в соответствующем растворителе, таком как спирт, например: метаноле, этаноле, трет-бутаноле и т.п.

Такую реакцию конденсации удобно проводить перемешиванием и осторожным нагреванием реакционной смеси.

Промежуточные соединения формулы (XIV), в которой группа ^\_/C=X представлена радикалом формулы (а), т.е. промежуточные соединения формулы (XIV-а) могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XVIII), в которой оба R⁸ радикала представляют алкильную группу, например: метил, этил и т.п. или оба R⁸ совместно образуют алкандиильный радикал, например: 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 2,2- диметил-1,3-пропандиил и т. п. гидролизом в кислой водной среде.

Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены из цианида формулы (XIX) использованием известных методик окисления, например, обработкой соединения формулы (XIX) воздухом в щелочной среде.

Цианиды формулы (XIX) могут быть легко получены реакцией ароматического нуклеофильного замещения цианидом формулы (XX) нитробензола формулы (XXI).

В формуле (XXI) W³ представляет реакционноспособную отходящую группу, такую как, например: галоген, например: хлор или фтор, нитрогруппа, 4-метилбензолсульфонилоксигруппа, фенилоксигруппа, алкилоксигруппа и аналогичные группы, хорошо проявляющие себя в качестве отходящих групп в известных реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Подобные реакции ароматического нуклеофильного замещения удобно проводить перемешиванием реагентов в присутствии основания в инертном в условиях реакции растворителе, таком как, например, диполярный апротонный растворитель, например: N, N - диметилформамид, N, N - диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, 1,3-диметилимида- золидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол и аналогичные растворители или их смеси. Примеры приемлемых оснований включают: гидрид натрия, амид натрия, натриевую соль сульфинилбис-(метана), диизопропиламид лития и аналогичные основания. Благоприятное действие может оказать добавление в реакционную смесь краун эфира, например, 1,4,7,10,13,16 - гексаоксациклооктадекана и т.п. или комплексообразующего агента, такого как, например, трис/2- (2-метоксиэтокси)/этанамин и т.п. Несколько повышенная температура может повысить скорость реакции. Или же указанная реакция ароматического нуклеофильного замещения может быть проведена применением известных условий реакции фазового переноса катализатора. Такие условия включают перемешивание реагентов с соответствующим основанием в присутствии приемлемого катализатора переноса фаз, такого как, например: триалкилфенилметиламмоний, тетраалкиламмоний, тетраалкилфосфоний, тетраарилфосфонийгалогенид, -гидроксид, -гидросульфат и аналогичные катализаторы.

Альдегиды формулы (XIV-а) могут быть также получены гидролизом в водной среде - аминоцианида формулы (XXII).

В формуле (XXII) и далее группа -NR⁹R⁹ представляет диалкиламино-группу или гетероциклический радикал, такой как, например, морфолино-, пиперидиногруппа и аналогичные группы.

Промежуточные соединения формулы (XXII) в свою очередь могут быть получены реакцией ароматического нуклеофильного замещения в нитробензоле формулы (XXI) вышеописанным способом получения промежуточных соединений формулы (XIX).

Реагент формулы (XXIII) может быть легко получен из соответствующего альдегида его реакцией с цианидом натрия, цианидом калия и аналогичными цианидами в присутствии амина HNR⁹R⁹ и гидросульфита натрия. Приемлемые растворители включают, например: воду, алканолы, например: метанол, этанол и т.п. и их смеси.

Или же промежуточные соединения формулы (XIV-а) могут быть получены окислением соответствующих спиртов формулы (XXIV) использованием известных методик окисления.

Подобную реакцию окисления удобно проводить перемешиванием реагента в инертном растворителе, например: диметилсульфоксиде, дихлорметане и т.п. или их смеси в присутствии окислителя, такого как, например: оксид магния (IV), дихромата пиридиния и т. п. Окисление может быть также осуществлено обработкой спирта при низких температурах, предпочтительно при -60^oC реакционноспособным комплексом, приготовленным из диметилсульфоксида и такого реагента, как например: дициклогексилкарбодиимид, хлорсульфонилизоцианат, оксалилхлорид, пероксид молибдена, 4-метилбензолсульфонилхлорид, ангидрид метансульфоновой кислоты. В другом варианте альдегид получают добавлением к реакционной смеси приемлемого основания, такого как, например: N, N - диэтилэтанамина, пиридина, гидрокарбоната натрия.

Промежуточные соединения формулы (XXIV), в свою очередь, могут быть получены окислением промежуточных соединений формулы (XXV).

Подобную реакцию окисления удобно проводить перемешиванием реагентов в воде в присутствии окислителя, такого как, например, перекись водорода и основания, такого как, например, гидроксид калия и т.п.

Промежуточные соединения формулы (XXV), в свою очередь, могут быть синтезированы добавлением промежуточного соединения формулы (XX) к 2-гидроксинитробензолу.

Указанную реакцию присоединения удобно провозить перемешиванием реагентов в инертном в условиях реакции растворителе в присутствии приемлемого основания. Приемлемые растворители включают, например: диполярные апротонные растворители, например: N, N - диметил формамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин и т.п. или спирты, например: метанол и т.п. Примеры соответствующих оснований включают: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, амид натрия, натриевую соль сульфинилбис(метана) и аналогичные основания. Или же подобная реакция присоединения может быть проведена применением известных условий каталитической реакции переноса фаза. Такие условия включают перемешивание реагентов в присутствии основания и приемлемого катализатора переноса фаз, такого как, например: галогенид, гидроксид, гидросульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония и аналогичные катализаторы.

Промежуточные соединения формулы (XIV), в которой группа представлена радикалом формулы (b), т.е. промежуточные соединения формулы (XIV-b), могут быть получены окислением соответствующих промежуточных спиртов формулы (XXVI-b) по вышеприведенным методикам получения промежуточных соединений формулы (XIV-а) из соответствующего спирта формулы (XXIV).

Получение промежуточных соединений формулы (XXVI-b), в которой R - водород, раскрыто в Европейском патенте EP-A-0406958 с датой публикации 9 января 1991 г.

Промежуточные бензиловые спирты формул (XXVI-b) могут быть получены из защищенных спиртов формулы (XXV-b) использованием известных методик удаления защитных групп (деблокирование).

В формуле (XXVII-b) R представляет приемлемую защитную группу, такую как, например: тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил 2-метоксипропил, 2-ацетоксипропил, 1-этоксиэтил и т. п., триалкилсилильную группу, например: триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и аналогичные группы. Указанная реакция удаления защитной группы может быть легко осуществлена известными способами гидролиза ацеталей и силиловых эфиров, например, кислотным гидролизом в водной среде.

Промежуточные соединения формул (XXV-b), в которых группа представлена радикалом формулы (b) , могут быть легко получены из промежуточных соединений формулы (XXV-а), в которой X - кислород, использованием методик, приведенных выше для превращения соединений формулы (1-а) в соединения формул (1-b) Защищенные промежуточные соединения формулы (XXV-а) могут быть получены из алканолов формулы (XXIV) использованием известных методик защиты гидроксигруппы. Обычно такая реакция защиты может включать обработку виниловым эфиром, например, дигидропираном в инертном растворителе и в присутствии кислотного катализатора, или состоять в O-алкилировании или O-силилировании соответствующим алкилирующим агентом, таким как, например, триалкилсилилгалогенид, например: триметилсилилхлорид, трет-бутилдиметилсилилхлорид, а также могут быть использованы аналогичные реакции защиты.

Промежуточные соединения формулы (XXVI-b-1), в которой R- пиридинил и X - группа NOR¹, где R¹ отличен от водорода, т.е. радикал представлен символом R^1-a, могут быть получены из промежуточных соединений формулы (XXVI-6), в которой R - пиридинил и X - группа NOH, т.е. из промежуточных соединений формулы (XXVI-b-2) их O-алкилированием или O-силилированием по методике, приведенной выше для получения соединений формулы (1-b-1).

Промежуточные соединения формулы (XXVI-b-2) могут быть получены восстановлением соответствующих альдегидов формулы (XIV-b), в которой R- пиридинил и X - группа NOH, т.е. промежуточных соединений формулы (XIV-b-2) использованием известных методик восстановления.

Указанную реакцию восстановления удобно проводить перемешиванием реагента или, что предпочтительнее, его соли в алканоле, например, метаноле и т. п. в присутствии восстановителя, такого как, например, боргидрид натрия и т. п. Для образования соли реагента в реакционную смесь добавляют основание, такое как, например, гидроксид натрия и т.п.

Промежуточные соединения формулы (ХIV-b-2), в свою очередь, могут быть получены гидролизом промежуточных соединений формулы (XXVIII) в кислой водной среде.

Промежуточные соединения формулы (XXVIII) могут быть легко получены из промежуточных соединений формулы (XXIX), в которой X - кислород и R - пиридинил, использованием методик, приведенных выше, для превращения соединений формулы (1-а) в соединения формулы (1-b).

Защищенные промежуточные соединения формулы (XXIX) могут быть селективно приготовлены из альдегидов формулы (XIV-а), в которой R- пиридинил, т.е. из промежуточных соединений формулы (ХIV-а-1) по известным методикам.

Обычно подобные реакции защиты состоят в обработке спиртом, например: метанолом, этанолом, 1,2-этандиолом и т.п. в присутствии кислотного катализатора, например, 4-метилбензолсульфокислоты.

Или же промежуточные соединения формулы (ХIV-6-1) могут быть получены непосредственным O-алкилированием промежуточных соединений формулы (XXVIII) использованием методик, приведенных выше для получения соединений формулы (1-b-1), с последующим гидролизом ацетальной группы в альдегид в водной кислой среде.

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены восстановлением известными методами промежуточных соединений формулы (XXXI).

Примеры приемлемого восстановителя для вышеприведенной реакции включают хлорид олова (II) в присутствии кислоты, например хлористоводородной кислоты, или водород в присутствии катализатора гидрирования.

Промежуточные соединения формулы (XXXI) могут быть синтезированы реакцией промежуточного соединения формулы (XXXII) с нитроацетонитрилом формулы (XXXIII) в инертном в условиях реакции растворителе, таком как спирт, например: метанол, этанол и т.п.

Или же промежуточные соединения формулы (XXXI) могут быть приготовлены реакцией промежуточных соединений формулы (XXXIV) с NH₃ в инертном в условиях реакции растворителе, таком как спирт, например: этанол, 1-бутанол и т. п. , предпочтительно при повышенной температуре, например при температуре, кипения или реакцией промежуточных соединений формулы (XXXIV) с ацетатом аммония в уксусной кислоте.

Еще один альтернативный способ получения промежуточных соединений формулы (XXXI) можно иллюстрировать следующей схемой реакции (см. в конце описания).

Промежуточные соединения формулы (XXXII) могут быть получены восстановлением известными способами соответствующих нитропроизводных формулы (XIV).

Примеры приемлемых для указанной реакции восстановителей включают: металл, например: железо или цинк в присутствии кислоты, например хлористоводородной кислоты, или водород в присутствии катализатора гидрирования.

Промежуточные соединения формулы (XXXIV) могут быть синтезированы реакцией промежуточных соединений формулы (XXXII) с 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтеном формулы (XXXV) в присутствии кислоты, например, хлористоводородной кислоты, ыетансульфоновой кислоты и т.п.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомерные формы являются эффективными ингибиторами как фосфодиэстераз (ФДЭ) типа III (цГМФ - ингибируемый тип), так и типа IV (цАМФ- специфичный тип). Используемое здесь и далее обозначение ФДЭ III и ФДЭ IV соответствует классификации, предложенной J. A. Веаvо и D.Н. Reifsn уоеg, TIPS Reviews, апрель 1990, стр. 150-155.

Ингибирование изоферментов фосфодиэстераз типа III и IV приводит к повышению содержания цАМФ в конкретных клетках, например: сердечной мышце, определенных лимфоцитах, например: базофилах и зозинфилах, а также мастоцитах. цАМФ является ключевым вторичным посредником, концентрация которого влияет на конкретную клеточную активность путем активирования ферментов, например, киназ. Ряд аллергических и атопических заболеваний, как полагают, связан с более высокой, чем в нормальном состоянии, концентрацией ФДЭ, в результате чего снижается содержание цАМФ и создается сверхчувствительность пораженных клеток к возбуждающим стимулам. (Примеры подобной сверхчувствительности включают избыточное выделение базофилами и мастоцитами гистамина или избыточное образование эозинофилами суперксидного анионного радикала). Поскольку соединения настоящего изобретения обладают ярко выраженными ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами, можно ожидать, что соединения окажутся полезными средствами облегчения и/или излечивания аллергических и атомических заболеваний. Функциональное действие ингибиторов ФДЭ III и IV состоит, например, в расслаблении гладкой мускулатуры дыхательных путей, ингибировании агрегации тромбоцитов и ингибировании выделения медиатора лейкоцитов.

Особенно важно в таком контексте обнаружение того, что двойственная активность соединений настоящего изобретения по отношению к ФДЭ как типа III, так и типа IV приводит к прекрасному регулированию в сторону снижения таких клеток, как базофилы и мастоциты.

Следовательно, целевые соединения следует рассматривать как ценные лечебные средства для теплокровных животных, в частности людей, страдающих от аллергических нарушений, атонических заболеваний и аналогичных расстройств. Примеры аллергических заболеваний включают: бронхиальную астму, хейлит, конъюктивит, контактный дерматит и экзему, раздражение кишечника, обезвоженную форму экземы, крапивницу, васкулит, вульвит, примеры атопических заболеваний включают: дерматит и экзему, винтерфит, астму, аллергический ринит, а к аналогичным расстройствам относятся, например: псориаз и другие гиперпрофилерирующие заб