Гидразиды 1н-индол-3-уксусной кислоты как ингибиторы spla2

Гидразиды 1н-индол-3-уксусной кислоты как ингибиторы spla2

Реферат

 

Гидразиды 1H-индол-3-уксусной кислоты формулы I, где Х - 0; R₁ - C₄-C₂₀-алкил, где Y = 1-8; R₇₄ - независимо - Н, С₁-C₁₀-алкил; R₇₅ -арил, возможно замещенный галогеном, ОН, NO₂, фенилом, С₁-C₁₀-алкилтио, С₁-C₁₀-алкокси, С₁-C₁₀-алкилом, NH₂; R₂ - галоген, С₁-C₃-алкил, С₁-C₂-алкилтио, С₁-C₂-алкокси; R₃ - независимо - Н, С₁-C₃-алкил; R₄, R₅, R₆, R₇ - независимо - Н, С₁-C₁₀-алкил, С₁-C₁₀-алкокси, С₄-C₈-циклоалкокси, галоген, ОН, СООН, гидразино, гидразидо, его фармацевтически приемлемые соли. Используют для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей секреторную фосфолипазу sPLA2 в эффективном количестве. 6 с.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым гидразидам IH-индол-3-уксусной кислоты, которые могут быть использованы в целях ингибирования sPLA₂-опосредованного высвобождения арахидоновой кислоты для лечения таких состояний, как септический шок.

Предшествующий уровень техники Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы A₂ человека (обозначаемой далее "sPLA₂") очень подробно описан в двух статьях, а именно: "Cloning and Recombinant Expression of Phospalipase A₂ Present in Rheumatoid Artritic Synoval Fluid" (Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant. Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; & Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, N 10, изд. 5 апр., стр. 5335 - 5338, 1989); и "Structure and Properties of Human Nonpancreatic Phospholipase A₂" (Kramer, Ruth m.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes Gretchen; McGray, Paula; Chow E. Pingchang; Richard; Penisky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, N 10, изд. 5 апр., стр. 5768 - 5775, 1990); при этом раскрытие указанных работ вводится в настоящее описание посредством ссылки.

Очевидно, что sPLA₂ представляет собой степень ограничивающий фермент в метаболизме арахидоновой кислоты, гидролизующий фосфолипиды мембраны. Таким образом, было бы желательно получить соединения, которые ингибируют sPLA₂ - опосредованное высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть с успехом использованы для лечения нарушений, индуцированных и/или поддерживаемых посредством сверхсинтеза sPLA₂; например, таких, как септический шок; распираторный дистресс-синдром у взрослых; травмы; бронхиальная астма; аллергические риниты; ревматоидный артрит и т.п.

В патенте США 2825734 описываются индолил-3-замещенные соединения, имеющие глиоксиламидные функциональные группы. Этот патент относится к способу превращения глиоксиамидов в 3-(2-амино-1-гироксиэтил)индолы.

В патенте США 3271416 описываются индолилалифатические кислоты, используемые в качестве агентов, защищающих от воздействия солнечного света, а также в качестве промежуточных соединений. Эти кислоты могут быть NH₂-замещенными (см. определение М в п.1 формулы изобретения), а в 5- или 6-положении они должны быть обязательно замещенными азотной или серной функциональными группами.

В патенте США 2890223 и в статье "The Synthesis of Tryptamines Related to serotonin" (Elliott Shaw, J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, pp. 4319 - 4324) описываются некоторые амидные производные 3-индолуксусных кислот. Эти соединения использовали при получении 5-(низший алкокси)триптаминов, и при этом было установлено, что они могут быть использованы в целях воздействия на серотонин-ассоциированные функции головного мозга.

В литературе также описываются некоторые соединения типа индола, которые могут быть использованы для лечения артритов. Так, например, в патентах США N 3196162; 3242162; 3242163, 3242193 (см., пример 56, столбец 3, строки 55 - 60) описаны индолилалифатические кислоты и их соли, сложные эфиры и амиды. Эти соединения, по своей структуре, близки к индометациновым соединениям; имеют замещенную бензильную группу в 1-положении; и, по всей вероятности, обладают достаточной эффективностью в качестве ингибиторов циклооксигеназы.

В статье "Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituces" (Marc Julia, Jean Igolen and Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1060 - 1068) описываются некоторые гидразиды индол-3-уксусной кислоты, и их превращение в триптаминовые производные.

Было бы желательно получить новые соединения, которые можно было бы использовать для лечения sPLA₂-индуцированных заболеваний.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому применению класса соединений, известных как гидразиды IH-индол-3-уксусной кислоты, а именно, к их использованию в качестве ингибиторов высвобождения арахидоновой кислоты, опосредованного секреторной фосфолипазой A₂ человека (чел. sPLA₂).

Настоящее изобретение также относится к новому классу гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, обладающих сильным и избирательным действием в качестве ингибиторов чел. sPLA₂.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим гидразид IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения в лечения септического шока, предусматривающему использование гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения Соединения настоящего изобретения, обладающие способностью ингибировать sPLA₂ - опосредованное высвобождение арахидоновой кислоты, выбирают из "IH-индол-3-гидразинов" общей формулы (A): где Z представляет собой органический двухвалентный радикал, имеющий формулу: а незамещенные положения на индолильном ядре являются независимо насыщенными водородом или нереактивным органическим радикалом.

Некоторые гидразиды IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения, представленные формулой (A), являются предпочтительными, и для определения этих соединений используются нижеследующие термины. В частности, термин "алкил" как таковой или как часть другого заместителя означает, если это не оговорено особо, прямой или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил. Термин "алкенил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, имеющую определенное число атомов углерода и представленную такими группами, как винил, пропенил, кротонил, изопентенил и различные изомеры бутенила. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром, или йод. Термин "замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо с 5 - 10 членами" относится к соединениям, имеющим ядро, таких, как пиррол, фуран, тиофен, пиридин, пиперидин, азепин, индол, хинолин, имидазол, оксазол, тиазол, пиразин и пиримидин. Термин "карбоциклическое кольцо" означает органическое ядро, где атомами, образующими кольцо, являются лишь атомы углерода, например, ядро, проходящее от бензола, нафталина, циклопентена, циклогексана или бициклогептадиена. Термин "кислотная группа" означает органическую группу, которая при связывании с индольным ядром посредством соответствующих связующих атомов (например, алкилиденовой цепи) действует как донор протонов, способный связывать водород. Примерами "кислотных групп" являются следующие заместители: 5-тетразолил -SO₃H, где R₈₉ является алкилом.

Предпочтительными соединениями, используемыми в настоящем изобретении, являются гидразиды IH-индол-3-уксусной кислоты, замещенные во 2-положении группами, которые не являются водородом, и представленные формулой (I), а также их фармацевтически приемлемые соли: где X является кислородом или серой; R₁ выбирают из группы (I), (II) и (III), где (I) представляет собой C₄-C₂₀-алкил, C₄-C₂₀-алкенил, C₄-C₂₀-алкинил, C₄-C₂₀-галогеналкил, C₄-C₁₂-циклоалкил, или (II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀-алкилтио, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкилом, карбокси, амино, или гидроксиамино; (III) представляет собой где "Y" является целым числом от 1 до 8, R₇₄ независимо представляет собой водород или C₁-C₁₀-алкил, R₇₅ представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C₁-C₁₀-алкилтио, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5 - 8 членами.

R₂ представляет собой галоген, C₁-C₃-алкил, этенил, C₁-C₂-алкилтио, C₁-C₂-алкокси, -CHO, -CN; каждый R₃ независимо представляет собой водород, C₁-C₃-алкил, или галоген; R₄, R₅, R₆ и R₇ каждый независимо представляет собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкенил, C₁-C₁₀-алкинил, C₃-C₈-циклоалкил, арил, аралкил; либо любые две смежные гидрокарбильные группы в серии R₄, R₅, R₆ и R₇, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо с 5 или 6 членами; или C₁-C₁₀-галогеналкил, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-галогеналкокси, C₄-C₈- циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SN, -CN, -S (C₁-C₁₀-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C₁-C₁₀-алкил), гидразино, гидразидо, -NH₂, -NO₂, -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ независимо являются водородом, C₁-C₁₀-алкилом, C₁-C₁₀-гидроксиалкилом, либо взятые вместе с N, R₈₂ и R₈₃ образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8-членами; или группу формулы: где каждый R₇₆ независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, либо оба R₇₆, взятые вместе, представляют собой = 0; p является числом от 1 до 8; Z представляет собой связь, -O-, -N(C₁-C₁₀-алкил)-, -NH, или -S-; и Q представляет собой -CON (R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H, где R₈₆ независимо выбирают из водорода, металла, или C₁-C₁₀-алкила.

Другими предпочтительными соединениями, используемыми при осуществлении настоящего изобретения, являются гидразиды уксусной кислоты, замещенные в 1-положении группами, которые не являются бензилом, например, такими, как алкил и арил. Указанными гидразидами уксусной кислоты являются соединения формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли; где X является кислородом или мерой; R₁₁ выбирают из группы (I), (II) и (III), где (I) представляет собой C₄-C₂₀-алкил, C₄-C₂₀-алкенил, C₄-C₂₀-алкинил, C₄-C₂₀-галогеналкил, C₄-C₁₂-циклоалкил, или (II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀-алкилом, C₁-C₁₀-алкилтио, C₁-C₁₀-алкокси, карбокси, амино или гидроксиамино; и (III) представляет собой -(NH) - (R₈₁), где R₈₁ является группой, указанной для (I) или (II); R₁₂ представляет собой водород, галоген, C₁-C₃-алкил, этенил, C₁-C₂-алкилтио, C₁-C₂-алкокси, -CHO, -CN; каждый R₁₃ независимо представляет собой водород, C₁-C₃-алкил, или галоген; R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ каждый независимо представляют собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкенил, C₁-C₁₀-алкинил, C₃-C₈-циклоалкил, арил, аралкил; либо любые две смежные гидрокарбильные группы в серии R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо с 5 или 6 членами; или C₁-C₁₀-галогеналкил, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-галогеналкокси, C₄-C₈-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, -S(C₁-C₁₀-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C₁-C₁₀-алкил), гидразино, гидразидо-, -NH₂, -NO₂, -NR₈₂R₈₃, и -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ независимо являются водородом, C₁-C₁₀-алкилом, C₁-C₁₀-гидроксиалкилом, либо R₈₂ и R₈₃, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8 членами; или группу формулы: где каждый R₇₆ независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, или оба R₇₆, взятые вместе, представляют собой = O; p является числом от 1 до 8; Z представляет собой связь, -O-, -N(C₁-C₁₀-алкил), -NH-, или -S-; и Q представляет собой -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, SO₃H где R₈₆ независимо представляет собой водород, металл, или C₁-C₁₀-алкил.

Другими предпочтительными соединениями, используемыми или осуществлении настоящего изобретения, являются гидразиды уксусной кислоты, замещенные в 5 или 6-положении группами, которые не являются метокси, например, кислотными группами, или простыми производными этих кислотных групп. Такими гидразидами уксусной кислоты являются соединения формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли: где X является кислородом или серой; R₂₁ выбирают из группы (I), (II) и (III), где (I) представляет собой C₄-C₂₀-алкил, C₄-C₂₀-алкенил, C₄-C₂₀-алкинил, C₄-C₂₀-галогеналкил, C₄-C₁₂-циклоалкил, или (II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀-алкилтио, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкилом, карбокси, амино, или гидроксиамино; (III) представляет собой: где "Y" является целым числом от 1 до 8, R₇₄ независимо представляет собой водород, или C₁-C₁₀-алкил, а R₇₅ представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C₁-C₁₀-алкилтио, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5 - 8 членами; R₈₂ представляет собой водород, галоген, C₁-C₃-алкил, этенил, C₁-C₂-алкилтио, C₁-C₂-алкокси, -CHO, -CN; каждый R₂₃ независимо представляет собой водород, C₁-C₃-алкил, или галоген; R₂₄, R₂₅, R₂₆ и R₂₇ каждый независимо представляет собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкенил, C₁-C₁₀-алкинил, C₃-C₈-циклоалкил, арил, аралкил; или любые две соседние гидрокарбильные группы в серии R₂₄, R₂₅, R₂₆ и R₂₇, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо; или C₁-C₁₀-галогеналкил, C₂-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-галогеналкокси, C₄-C₈-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, -S(C₁-C₁₀-алкил), алкилтио, тиоацетил, -C(O)O(C₁-C₁₀-алкил), гидразино, гидразидо, -NH₂, -NO₂, -NR₈₂R₈₃, и -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ независимо представляют собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-гидроксиалкил, либо R₈₂ и R₈₃, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8 членами; или группу формулы: где каждый R₇₆ независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, либо оба R₇₆, взятые вместе, представляют собой = O; p является числом от 1 до 8; Z представляет собой связь, -O-, -N(C₁-C₁₀-алкил)-, -NH, или -S-; и Q представляет собой -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H.

где R₈₆ независимо представляет собой водород, металл, или /C₁-C₁₀-алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются гидразиды уксусной кислоты формулы (V) и их фармацевтически приемлемые соли: где X является кислородом; R₅₁ представляет собой \\\ 6 где R₈₄ представляет собой водород, или C₁-C₁₀-алкил, а R₈₇ представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C₁-C₁₀-алкилтио, C₁-C₁₀-алкилом, C₁-C₁₀-алкоксилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5 - 8 членами; R₅₂ представляет собой галоген, метилтио, или C₁-C₃-алкил; каждый R₅₃ представляет собой водород или галоген; R₅₄, R₅₅, R₅₆ и R₅₇ каждый независимо представляют собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкенил, C₁-C₁₀-алкинил, C₃-C₈-циклоалкил, арил, аралкил; или любые две соседние гидрокарбильные группы в серии R₅₄, R₅₅, R₅₆ и R₅₇ взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо; или C₁-C₁₀-галогеналкил, C₂-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-галогеналкокси, C₄-C₈-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, - S(C₁-C₁₀-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C₁-C₁₀-алкил), гидразино, гидразидо, -NH₂ -NO₂, -NR₈₂R₈₃, и -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ независимо представляют собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-гидроксиалкил, либо R₈₂ и R₈₃, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8 членами, или группу формулы: где каждый R₇₆ независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси либо оба R₇₆, взятые вместе, представляет собой = O; p является числом от 1 до 8; Z представляет собой связь, -O- -N(C₁-C₁₀-алкил)-, -NH или -S-; и Q представляет собой -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H, где R₈₆ независимо представляет собой водород, металл или C₁-C₁₀-алкил.

Примерами новых соединений, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются следующие соединения: 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 1-[(3-хлорофенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 2-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 2-бромо-5-метокси- 1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 5-метокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 5-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид; 5-карбокси-1-[(3-хлорофенил)-метил] -2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид, и их смеси.

В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к слоям вышеуказанных гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, имеющих формулы I, II, III, V или к солям вышеперечисленных соединений. Многие из этих солей (полученных из соответствующего функционального исходного соединения индолилуксусной кислоты или сложного эфира) являются в большей степени водорастворимыми и физиологически усвояемыми, чем исходные соединения. Примерами солей, входящими в объем настоящего изобретения, являются соли щелочных металлов, таких, как натрий, калий и кальций, а также органических аминов, происходящих из гликозамина, морфолина, холина или диэтиламина.

Способы синтеза Синтез гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, имеющих структуру (I), может быть осуществлен известными способами. Процедуры синтеза соединений настоящего изобретения проводили в соответствии с нижеприведенными реакционными схемами: В первой схеме, сложные эфиры IH-индол-3-уксусной кислоты, II, могут быть легко алкилированы с использованием алкилгалида или арилалкилгалида в растворителе, таком, как N, N-диметилформамид (ДМФ) в присутствии основания (метод a), в результате чего могут быть получены промежуточные сложные эфиры 1-алкил-IH-индол-3-уксусной кислоты, III. Особенно предпочтительными основаниями являются т-бутоксид калия и гидрид натрия. Причем, предпочтительно сначала проводить реакцию индола II с основанием, в результате которой образуется соль соединения II, а затем добавлять алкилирующий агент. Реакцию алкилирования предпочтительно проводить при комнатной температуре. В результате обработки сложных эфиров 1-алкил-IH-индол- 3-уксусной кислоты, III, гидразином или гидразингидратом в этаноле (метод b) получают нужные гидразиды 1-алкил-IH-индол-3-уксусной кислоты, I. Указанную конденсацию с образованием соединения I обычно осуществляют при температуре перегонки растворителя в течение периода времени от 1 до 24 часов.

Промежуточные сложные эфиры IH-индол-3-уксусной кислоты, II, могут быть синтезированы несколькими путями, например, как проиллюстрировано ниже.

IH-индол-3-уксуной кислоты, IV, могут быть легко этерифицированы в спирте, таком, как метанол, в присутствии сильной кислоты (метод c), такой, как серная кислота, с получением соединения II. Замещенные фенилгидразины V могут быть подвергнуты реакции с производными левулиновой кислоты, VI, в соответствии с хорошо известным синтезом по Фишеру (метод d) (см., R.B.Carlin и E. E. Fisher, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3421) c непосредственным получением индола II. В этой реакции, в качестве растворителя использовали этанол (при температуре перегонки), а в качестве кислотного катализатора использовали хлороводород. Индолы, которые являются незамещенными в 3-положении, VII, могут быть сначала алкилированы с получением цинковых солей соединения VII, а затем эти соли могут быть обработаны алкил 2-бромоалканоатом (метод e) с получением II (см., Joshihiko Ito, Hideaki Sato, Masаhiro Marakami, J. Org. Chem. 1991, 56, 4864-4867). Цинковые соли соединения VII могут быть получены при помощи реакции индолов VII сначала с н.бутиллитием, используя тетрагидрофуран в качестве растворителя, а затем с хлоридом цинка в простом эфире. Для этой реакции, растворитель обычно заменяют толуолом путем удаления простого эфира и ТГФ при пониженном давлении и добавления толуола.

Многие промежуточные индолы VII являются коммерчески доступными соединениями. Для получения дополнительных замещенных производных индолов VII могут быть использованы реакции, проиллюстрированные в ниже (см., Robin D, Clark, Joseph M. Muchowski, Jawrence E. Fisher Lee A.Flippin, Darid B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878.

Производные орто-нитротолуола, VIII, подвергают каталитическому восстановлению, используя в качестве катализатора палладированный уголь, и получают орто-метиланилины, IX, которые обрабатывают ди-трет.бутилдикарбонатом в ТГФ при температуре перегонки (метод g), в результате чего получают N-трет. бутоксикарбониланилины, X. Дианион соединения X, полученный в ТГФ путем обработки двумя эквивалентами втор.бутиллития, подвергают реакции с одним эквивалентом амида N-метокси-N-метилалкановой кислоты, в результате чего получают (метод h) арилкетон, XI. Посредством обработки трифторуксусной кислотой (метод i), эти кетоны подвергают циклизации и разблокированию у атома азота, и получают индолы, VII.

Индолы типа VII, которые являются замещенными в 5-положений нитрогруппой, получают (см. Wayland E. Noland, Lowell R, Smith u Donald C. Johnson, J. Med. Chem. , 1963, 28, 2262-2266) путем добавления нитрата натрия к соответствующему индолу, предварительно растворенному в серной кислоте (метод j).

Производные, где R₄ представляет собой 1-(гидроксифенил)-метил-, получают путем гидрогенолиза соответствующих 1-(бензилоксифенил)метиловых производных (метод k). Производные, где R₄ представляет собой 1-(аминофенил)метил-, могут быть легко получены из соответствующих нитросоединений (метод l).

Для синтеза соединений, где R₁ - заместителем является гидрокси, метокси-замещенную индол-3-уксусную кислоту, XII (полученную путем гидролиза соединения III), подвергают деметилированию с помощью реакции с BBr₃ (метод m), в результате чего получают соединение XIII, которые (см. Tsung-Jing & Charles A. Winter, Adv. Drug. Res., 1977, 12, 176) подвергают этерификации методом c, и получают соединение XIV. Гидрокси-производные XIV могут быть алкилированы путем обработки арилалкилгалидом в присутствии карбоната калия (метод n) с получением промежуточных сложных эфиров III, где R₁ является арилметокси.

Метокси-замещенные гидразиды 1H-индол-3-уксусной кислоты могут быть подвергнуты деметилированию с непосредственным получением гидрокси-замещенных гидразинов уксусной кислоты (в условиях использования BBr₃, метод o). Эти соединения могут быть подвергнуты прямому алкилированию с помощью сложного эфира бромоалкановой кислоты (метод w) и с использованием гидрата натрия в качестве основания и DMCO в качестве растворителя, в результате чего может быть получен гидразид кислого эфира. Этот гидразид кислого эфира гидролизуют методом M и получают гидразид карбоновой кислоты.

Соединения структуры I и III, где R₁ является фенилом, получают путем фенилирования (см. N.Miyura, J. Eshiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M.Satoh u A. Suzuki, J.A. Chem. Soc., 1989, III, 3124) промежуточных соединений, где R₁ является Br (метод p). Это фенилирование может быть осуществлено исходя из соответствующего сложного бромо-эфира или бромо-гидразида.

Промежуточные сложные эфиры IH-индол-3-уксусной кислоты, III, где R₃ является хлором, получали посредством реакции сложного эфира IH-индол-3-уксусной кислоты, III, где R₃ является водородом, с N-хлоросукцинимидом (метод q).

Аналогичным образом, в результате обработки N-бромосукцинимидом (метод r) или метансульфенилхлоридом (метод s) получали 2-бромо- и 2-метилтионидолы, соответственно. 2-Метилтио-индол может быть подвергнут окислению с использованием m-хлоропербензойной кислоты и с получением 2-метилсульфинилиндола (метод t).

Промежуточное соединение, а именно, сложный эфир IH-индол-3-уксусной кислоты, III, где R₁ является карбокси-группой, получают путем селективной этерификации производного дикарбоновой кислоты (синтезированной посредством гидролиза сложного эфира двухосновной кислоты методом u), в результате чего образуется производное сложного моноэфира IH-индол-3-уксусной кислоты.

Представленные ниже примеры осуществления настоящего изобретения приводятся лишь в иллюстративных целях. Однако каждому специалисту очевидно, что указанные примеры не следует рассматривать как некое ограничение объема настоящего изобретения.

Примеры Пример 1 Получение гидразида 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты A. 4-Этокси-2-1-нитробензол Раствор 15,3 г (0,1 М) 3-метил-4-нитрофенола, 23,4 г (0,15 М) иодометана и 27,6 г (0,2 М) K₂CO₃ в 250 мл метилэтилкетона нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После этого EtOAc-раствор промывали водой, 1 н. раствором NaOH, затем снова водой и осушали сульфатом натрия. После удаления растворяли при пониженном давлении, получали 16,8 г (выход 93%) 4-этокси-2-метил-1-нитробензола (т. пл. 41 - 43^oC).

Элементный анализ для C₉H₁₁NO₃: Вычислено: C 59,66, H 6,12, N 7,73, Найдено: C 59,58, H 6,28, N 7,79.

B. 4-Этокси-2-метилаланин 4-Этокси-2-метил-1-нитробензол (16,5 г 0,091 М) гидрогенизировали в течение 4 часов под давлением водорода 60 фунт/кв. (4218 г/см²) в 135 мл этанола, используя в качестве катализатора 1,6 г Pd/C. Катализатор фильтровали, а полученный продукт подвергали дистилляции при 54 - 55^oC/0,08 мм рт. ст., в результате чего получали 10,62 г (выход 78%) 4-этокси-2-метиланилина.

Элементный анализ для C₉H₁₃NO: Вычислено: C 71,49, H 8,67, N 9,26, Найдено: C 72,07, H 8,95, N 10,42.

C. N-трет-бутоксикарбонил-4-этокси-2-метиланилин Раствор 4-этокси-2-метиланилина (10,5 г, 0,0695 M) и 15,5 г (0,071 M) ди-трет. бутилдикарбоната в 200 мл тетрагидрофурана медленно до температуры перегонки и смесь поддерживали при этой температуре в течение 2 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в EtOAc. Раствор EtOAc промывали 1 н. раствором лимонной кислоты, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. В результате кристаллизации полученного остатка из гексана, получали 10,26 г (выход 59%) N-трет.бутоксикарбонил-4-этокси-2-метиланилина (т.пл. 55-56^oC).

Элементный анализ для C₁₄H₂₁NO₃: Вычислено: C 66,91, H 8,42, N 5,57 Найдено: C 66,69, H 8,23, N 5,52 D. 5-Этокси-2-метил-1H-индол Раствор 1,3 M втор.бутиллития/циклогексана (105,7 мл, 0,137 M) медленно добавляли к 17,25 г (0,0687 M) N-трет.-бутоксикарбонил-4- этокси-2-метиланилина в 250 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40^oC в бане из сухого льда/этанола. Через 0,25 часов по капле добавляли 7,21 г (0,07 M) N-метокси- N-метилацетамида в равном объеме ТГФ. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждающую баню удаляли, и затем смесь перемешивали еще 1 час. Полученную смесь выливали в смесь 500 мл эфира и 500 мл 1 н. раствора HCl. затем органический слой отделяли, промывали водой и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя, получали 17,7 г неочищенного 1-(2-трет. бутоксикарбониламино-5-этоксифенил)-2-пропанола. Этот полученный материал и 25 г трифтороуксусной кислоты в 400 мл CH₂Cl₂ перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь дважды промывали водой, насыщенным раствором сульфата натрия и осушали Na₂CO₃. После удаления растворителя, полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя толуолом, в результате чего получали 4,95 г (выход 41%) 5-этокси-2-метил-1H-индола (т.пл. 76-77^oC).

Элементный анализ для C₁₁H₁₃NO: Вычислено: C 75,40, H 7,48, N 7,99 Найдено: C 77,07, H 7,83, N 8,09.

E. Метиловый сложный эфир 5-этокси-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты К охлажденному раствору 4,85 г (0,0277 M) 5-этокси-2-метил-1H- индола в 40 мл ТГФ добавляли 17,3 мл (0,0277 M), 1,6 M раствора n-бутиллития в гексане, поддерживая температуру ниже -10^oC в бане из льда/этанола. Через 0,25 часов, к смеси добавляли 27,7 мл (0,0277 M) 1M раствора ZnCl₂ в эфире. После этого охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали воскообразное вещество, которое растворяли в 40 мл толуола. Затем к этому раствору добавляли 2,62 мл (0,0277 M) метил 2-бромоцетата, смесь перемешивали 24 часа и выливали в 100 мл 1 н. раствора HCl и 100 мл EtOAc. Органический слой промывали дважды водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния и элюировали 5% EtOAc/толуолом, в результате чего получали 5,0 г (73%) 5-этокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества.

Элементный анализ для C₁₄H₁₇NO₃: Вычислено: C 68,00, H 6,93, N 5,66 Найдено: C 68,04, H 7,07, N 5,77.

F. 5-Этокси-2-метил-1-(Фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир Суспензию 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла промывали гексаном и помещали в раствор 8 мл ДМФ. После охлаждения в ледяной бане, добавляли 494 мг (2 мМ) 5-этокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира и полученную смесь перемешивали 1 час, а затем добавляли 0,24 мл бензилбромида и смесь перемешивали в течение 1,5 часа. После этого смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, после чего раствор EtOAc промывали водой/NaCl и осушали сульфатом магния. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесь 25% EtOAc/гексана, в результате чего получали 372 мг (выход 55%) 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)- IH-индол-уксусной кислоты метилового сложного эфира, который отверждали при отстаивании (точка пл. 82 - 85^oC).

Элементный анализ для C₂₁H₂₃NO₃: Вычислено: C 74,75, H 6,87, N 4,15 Найдено: C 75,60, H 7,04, N 4,03.

G. Гидразид 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты Раствор 323 мг (0,95 мМ) 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира и 1,5 мл 98% гидразина в 5 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Раствор EtOAc промывали смесью воды и NaCl, осушали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 77 мг (выход 23%) гидразида 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)- IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 145 - 148^oC).

Элементный анализ для C₂₀H₂₃N₃O₂: Вычислено: C 71,19, H 6,87, N 12,45 Найдено: C 71,49, H 6,94, N 12,38.

Пример 2 Получение гидразида 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты A. 4-циклопентокси-2-метил-1-нитробензол Используя процедуру, описанную в примере 1 (часть A). 15,3 г (0,1 М) 3-метил-4-нитрофенола подвергали реакции с 16,1 мл (0,15 М) бромоциклопентана и 27,6 г (0,2 М) K₂CO₃, в результате чего получали 17,5 г (выход 79%) 4-циклопентокси-2-метил-1-нитробензола в виде маслообразного вещества.

B. 4-циклопентокси-2-метиланилин 4-циклопентокси-2-метил-1-нитробензол (17,5 г, 0,0792 М) гидрогенизировали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть B), и получали 10,3 г (выход 68%) 4-циклопентокси-2-метиланилина (т.кип. 100 - 100^oC/0,07 мм рт.ст.).

Элементный анализ для C₁₂H₁₇NO: Вычислено: C 75,35, H 8,96, N 7,32 Найдено: C 75,50, H 9,10, N 7,57 G. N-трет-бутоксикарбонил-4-циклопентокси-2-метиланилин В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть C), 10,3 г (0,54 М) 4-циклопентокси-2-метиланилина подвергали реакции с 12,24 г (0,056 М) ди-трет. бутилдикарбоната, в результате чего, после кристаллизации из толуола/гексана, получали 6,3 г (выход 40%) N-трет.бутоксикарбонил-4-циклопентокси-2-метиланилина (т.пл. 75 - 77^oC).

Элементный анализ для C₁₇H₂₅NO₃: Вычислено: C 70,07, H 8,65, N 4,81 Найдено: C 69,79, H 8,67, N 4,60.

D. 1-[2-(трет.бутоксикарбониламино)-5-циклопентоксифенил]-2- бутанон Раствор 1,3М втор.бутиллития/циклогексана (33,3 мл, 0,0433 М) медленно добавляли к 6,3 г (0,0216М) N-трет.бутоксикарбонил-4-циклопентокси-2-метиланилина в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40^oC в бане из сухого льда/ацетона. Баню удаляли, температуру повышали до -20^oC, а затем баню заменяли. После понижения температуры до -60^oC, к смеси по капле добавляли 2,57 г (0,022 М) N-метокси-N-метилпропанамида в равном объеме ТГФ. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждающую баню удаляли, а затем перемешивание продолжали еще в течение 1 часа. Полученный раствор выливали в смесь 200 мл эфира и 200 мл 1 н. раствора HCl. Органический слой отделяли, промывали водой и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя, остаток кристаллизовали из гексана и получали 3,58 г (выход 48%) 1-(2-(трет. бутоксикарбониламино)-5-циклопентоксифенил)-2-бутанона (т. пл. 71 - 73^oC).

Элементный анализ для C₂₀H₂₉NO₄: Вычислено: C 69,14, H 8,41, N 4,03 Найдено: C 69,17, H 8,42, N 4,14.

E. 5-циклопентокси-2-этил-IH-индол 1-[2-(трет. бутоксикарбониламино)-5-циклопентоксифенил]-2- бутанон (6,45 г, 0,0186 М) в 120 мл метиленхлорида и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 20 часов, промывали водой, раствором NaHCO₃ и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 4% EtOAc/толуол), в результате чего получали 2,35 г (выход 50%) 5-циклопентокси-2-этил-IH-индола в виде маслообразного веще