Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе

Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Герероарилпроизводные формулы 1, где X-, -O-, -S-, R₂ - низший алкил, арила(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил или фенилсульфонил; р = 1 или 2; Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1; либо Y - низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и Х представляет -О-; Q - остаток формулы (а-б), Z - -СН- или Y₂ - остаток формулы (в), значения других радикалов смотри в п. 1 формулы изобретения. Соединения формулы 1 обладают антипсихотической активностью.

7с. и 92 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к гетероарилпиперидинам, пирролидинам и пиперазинам. В частности, настоящее изобретение относится к гетероарилпиперидинам, пирролидинам и пиперазинам, обладающим антипсихотической активностью, а также к использованию указанных соединений в качестве антипсихотических средств.

В настоящее время широко применяется терапевтическое лечение больных шизофренией путем введения нейролептиков, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, и близкие им по химической структуре соединения. Хотя указанные лекарственные средства с остаточной эффективностью устраняют симптомы шизофрении, однако их применение не дает стойкого выздоровления пациентов с психическими заболеваниями, и после прекращения лечения у этих пациентов почти всегда наблюдаются рецидивы заболевания. Поэтому потребность в антипсихотических средствах для лечения психозов до сих пор остается актуальной.

Более того, некоторые из известных нейролептиков обладают нежелательным побочным действием. Например, многие психотропные средства обладают такими побочными эффектами, как так называемые экстрапирамидальные расстройства, например, ригидность, тремор, гиперкинезия и поздняя дискинезия, которая вызывает лицевые гримасы и непроизвольные движения мышц лица и конечностей. Часто также наблюдается ортостатическая гипотензия. В соответствии с этим очевидно, что необходимо разработать такие антипсихотические средства, которые обладали бы меньшим количеством побочных эффектов, либо, если антипсихотические средства обладают вышеуказанными характерными побочными эффектами, то желательно, чтобы эти побочные эффекты были выражены, по возможности, слабее.

Кроме того, необходимо получить такие лекарственные средства, которые обладали бы и другими биологическими действиями. Например, исследования по снятию боли при старческой аспирации привели к получению натуральных и синтетических анальгетиков. И тем не менее, разработки по получению безопасных и эффективных анальгезирующих средств ведутся и в настоящее время.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанных потребностей и относится к соединению формулы где X представляет собой -O-, -S-, R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил (низший алкил), арил, циклоалкил, алканоил, и фенилсульфонил; p = 1 или 2; Y представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1; Y представляет собой низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X представляет собой -O-; Q выбирают из следующих групп: где Z представляет собой -CH или Y₂ выбирают из группы, включающей в себя в которой (R₁) является -(CH₂)-, где n= 2, 3, 4 или 5; или -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, или где -CH=CH-связь является цис или транс; а R и m определены выше; где R₃ является H или -OCH₃, а n имеет значения, определенные выше; где R₄ представляет собой водород, низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, моно- или диалкиламио, C₁-C₃-ациламино, C₁-C₆-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром или где арилом является фенил, или где R₅ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси; n имеет значения, определенные выше; где n и R₄ определены выше; где один из X_y и X_z является а другой -CH₂-R'₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром; где n и R₄ имеют значения, определенные выше; где n и R₄ имеют значения, определенные выше; где n и R₄ имеют значения, определенные выше; где Q₂ является S, NH, или -CH₂-; R₆ имеет те же значения, что и R₁, в случае, если Q₂ является S или NH; а если Q₂ является -CH₂-, то R₆ выбирают из -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH= CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH= CH-, при этом -CH=CH-связь является цис или транс; R - собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил, при этом алкилом является низший алкил, а арил является таким, как он был определен выше; гетероарил представляет собой Q₃ является -O-, -S-, -CH=N; W является CH₂ или chr₈ или N-R₉; R₇ является водородом, низшим алкилом, или ацилом; R₈ является низшим алкилом; R₉ является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR₁₀; R₁₀ является водородом, низшим алкилом, C₁-C₃-ацилом, арилом, где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше; m = 1, 2 или 3; либо настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям вышеуказанных соединений.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы где X представляет собой -O-, -S-, R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший), алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил; p = 1 или 2; Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1, и Y - низший алкокси, гидрокси, и галоген, если p = 2, а X является -O-; Q выбирают из группы, включающей в себя где Z является Y₂ выбирают из группы, состоящей из в которой (R₁) представляет собой R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ является -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ является -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C=C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂C=C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-C= C-CH₂-, причем -CH= CH-связь является цис или транс, R₂₂ является R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода в R₂₀ или R₂₁ являются замещенными по крайней мере одной линейной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой, или частью где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂, или галоген; R и m определены ниже; где R₁ определен выше; R₃ является водородом или -OCH₃; где R₁ определен выше; R₄ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C₁-C₃-ациламино, C₁-C₆-алканоли, трифторометил, хлор, фтор, бром, или -C-арил; где арилом является фенил или где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометокси; где R₁ и R₄ являются такими, как они были определены выше; где один из X_y и X_z является а другой является -CH₂-; R'₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром; R₁ является таким, как он был определен выше; где R₁ и R₄ определены выше; где q = 1, 2, 3 или 4; R₁ и R₄ определены выше; где R₁ определен выше; где R₁ определен выше; Q₂ является S, NH, или -CH₂-; R и определены ниже; где R₁ определен выше; (12) -R₁-O-R₁₂, где R₁₂ выбирают из группы, включающей в себя водород, где R₁₃ выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп, R₁₄ выбирают из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп; NR₁₅R₁₆, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила; R₁₇ выбирают из низшего алкила и арильных групп; (12) -R-NR₁₈R₁₉ где R₁₈ и R₁₉ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C₁-C₁₂-прямой или разветвленный)алкил; и NR₁₈R₁₉, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила; (13) -R₁-S-R₁₂ где R₁ и R₁₂ определены выше; R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, цианро, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, формил, где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является где Q₃ является -O-, -S-, -CH=N-; является CH₂ или chr₈ или N-R₉; R₇ является водородом, низшим алкилом, или ацилом; R₈ является низшим алкилом; R₉ является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR₁₀; R₁₀ является водородом, низшим алкилом, C₁-C₃-ацилом, арилом, где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше; m = 1, 2 или 3, при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (4), R₄ не является водородом, если R₁ является R₂₀, Z не является X является -S-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q₂ является -CH₂-; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, или галогеном, а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NR₂, Q₂ является -CH₂-, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторометилом; R₂ является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NH- или -NR₂, где R₂ представляет собой низший алкил, арил(низший алкил) или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси, p = 1 или 2, а Q₂ является -CH₂-; при условии, что Y₂ не является частью формулы (8), если Z является -CH-, X является 0, p = 1, а Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, хлором, фтором, бромом, иодом, или гидроксильной группой; при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S, Y является водородом, R представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C₁-C₄-алкокси, арил, -COOR₂₃, где R₂₃ является C₁-C₄-алкилом; при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-, R₁ является R₂₀, R является H, а m = 1; при условии, что в формуле (7), R₄ не является водородом, если Y является 6-F, X является -O-, Z является а n = 2, 3 или 4; при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является H, если Z является X является где R₂ представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу, а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является H, если X является где R₂ является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу; при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются низшим алкилом, если Z является X является где R₂ является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу; при условии, что в формуле (12), если X является -O-, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу, то R₁₈ и R₁₉ не являются низшим алкилом; при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются водородом, если R₁ является R₂₀, Z является -CH-, X является -O-, а Y является 6-F; причем в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры вышеуказанных соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает в себя соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, указанная фармацевтическая композиция представляет собой антипсихотическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения в количестве, достаточном для продуцирования антипсихотического действия.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения психозов, заключающемуся во введении пациенту фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.

И наконец, настоящее изобретение относится к способу ослабления боли путем введения пациенту соединения настоящего изобретения в количестве, эффективном для ослабления боли.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве нейролептических и анальгедизующих средств. Соединения настоящего изобретения могут иметь несколько различных заместителей и химических групп. Термин "низший", используемый в настоящем описании при определении конкретной группы, означает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную углеводородную группу, не содержащую ненасыщенности, например, такую, как метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил, или н-гексил.

Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, означает одновалентный заместитель, включающий в себя алкильную группу, присоединенную посредством атома кислорода эфирного остатка, и имеющую свою свободновалентную связь благодаря указанному атому кислорода; при этом, в качестве примера алкокси-группы могут служить метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, или пентокси-группы.

Термин "алкилен", используемый в настоящем описании, означает двухвалентный радикал разветвленной или неразветвленной низшей алкильной группы, имеющей валентные связи на двух концевых атомах углерода, этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), или изопропилен (-CH₂CHCH₂-).

Термин "циклоалкил" означает насыщенную углеводородную группу, имеющую по крайней мере одно карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклодецил и т.п.

Термин "алканоил" означает радикал, образованный путем удаления гидроксильной функциональной группы из алкановой кислоты. В частности, используемый в настоящем описании термин "алканоил" относится к алкилкарбонильной части, содержащей от 2 до 11 атомов углерода, например, и др. Примерами алканоильных групп могут служить формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметилацетил, гексаноил, октаноил, деканоил, и т.п.

Термин "алкановая кислота" относится к соединению, образованному путем объединения карбоксильной группы с атомом водорода или с алкильной группой. Примерами алкановых кислот являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, 2,2-диметилуксусная кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота и т.п.

Термин "арил(низший алкил)" относится к соединениям, в которых части "арил" и "низший алкил" являются такими, как они были определены выше.

Термин "низший алкилтио" относится к одновалентному заместителю, имеющему формулу низший алкил -S-.

Термин "фенилсульфонил" относится к одновалентному заместителю, имеющему формулу: фенил -SO₂-.

Термин "ацил" относится к заместителю, имеющему формулу Термин "низший моноалкиламино" относится к монозамещенному производному аммиака, где водород аммиака замещен низшей алкильной группой.

Термин "низший диалкиламино" относится к дизамещенному производному аммиака, где два атома водорода аммиака являются замещенными алкильными группами.

Термин "ациламино" относится к первичному или вторичному амину, в котором водород замещен ацильной группой, определенной выше.

Термин "диалкиламинокарбонил" относится к производному кислоты, гидроксильная группа которой является замещенной низшей диалкиламино-группой.

Термин "ароил" относится к дизамещенному карбонилу, в котором по крайней мере одним заместителем является арильная группа, определенная выше.

Если это не указано особо, используемый в настоящем описании термин "галоген" относится к члену семейства, состоящего из фтора, хлора, брома и йода.

В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, представленные химические формулы или названия соединений включают в себя все геометрические, оптические и стереоизомеры этих соединений, если таковые имеются.

A. Соединения настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой где X представляет собой -O-, -S-, NH- или -N-R₂; R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил; p = 1 или 2; Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1 и Y - низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X является -O-; Q₁ выбирают из группы, включающей в себя где Z представляет собой Y₂ выбирают из группы, включающей в себя в которой (R₁) является R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ является -(CH₂)_n, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет собой -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, или где -CH=CH-связь является цис или транс; R₂₂ является R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ являются замещенными по крайней мере одной линейной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой, или группой: где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CH₃, -NO₂, -NH₂, или галоген; R и m определены ниже; где R₁ определены выше; R₃ - водород или -CHO₃; где R₁ определен выше; R₄ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C₁-C₃-ациламино, C₁-C₆-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром, где арилом является фенил или где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометил, трифторометокси; где R₁ и R₄ определены выше; где один из Y_y и X_z представляет собой а другой представляет собой -CH₂-; R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром; R₁ определен выше; где R₁ и R₄ определены выше; где q = 1, 2, 3 или 4; где R₁ и R₄ определены выше; где R₁ определен выше; где R₁ определен выше; Q₂ является S, NH, или -CH₂-; R и m определены выше; где R₁ определен выше; (11) -R₁-O-R₁₂, где R₁₂ выбирают из группы, включающей в себя водород; где R₁₃ выбирают из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп, R₁₄ выбирают из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп, NR₁₅R₁₆, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперазинила; R₁₇ выбирают из низшей алкильной и арильной групп; (12) -R₁-NR₁₈R₁₉ где R₁₈ и R₁₉ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C₁-C₁₂-прямой или разветвленный алкил); NR₁₈R₁₉, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперизинила; (13) -R₁-S-R₁₂ где R₁ и R₁₂ определены выше; R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил, где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является где Q₃ является -O-, -S-, -CH=N-; W является CH₂ или chr₈ или N-R₉; R₇ представляет собой водород, низший алкил, или ацил; R₈ представляет собой низший алкил; R₉ представляет собой гидрокси, низший алкокси, или -NHR₁₀; R₁₀ представляет собой водород, низший алкил, C₁-C₃-ацил, арил, где арил и гетероарил являются такими, как они определены выше; m = 1, 2 или 3; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-; Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом; а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (4), R₄ не является H, если R₁ является R₂₀, Z не является X является -S-S-, Y является водородом, галогеном низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси или трифторометилом, а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q₂ является -CH₂-; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q₂ является -CH₂, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или галогеном, а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q₂ является -CH₂, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Q₂ является -CH₂, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси; низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторметилом; R₂ является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси; p = 1 или 2; при условии, что в формуле (9), Z не является если X является является низшим алкилом, арил(низшим алкилом) или фенилсульфонилом; Y водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, а Q₂ является -CH₂-; при условии, что Y₂ не является частью формулы (8), если Z является X является O, p = 1; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S; Y является водородом; R является водородом, C₁-C₄-алкилом, хлором, фтором, бромом, йодом, циано, C₁-C₄-алкокси, арилом, -COOR₂₃, где R₂₃ является C₁-C₄-алкилом; при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-; R₁ является R₂₀; R является H, а m = 1; при условии, что в формуле (7), R₄ не является водородом, если Y является 6-F; X является -O-; Z является а n = 2, 3 или 4; при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является водородом, если Z является X является где R₂ представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил; Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; а p = 1 или 2; при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является водородом, если X является где R₂ является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются алкилом, если Z является X является где R₂ является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются низшим алкилом, если X является -O-, Z является -CH-; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются водородом, если R₁ является R₂₀, Z является X является -O-, а Y является 6-F; кроме того, в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры указанных выше соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть также представлены следующей формулой: где заместитель X выбирают из -O-, -S-, -NH-, или -N-R₂. Если заместитель X является -O-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензоксазольное ядро; а если X является -S-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензизотиазольное ядро. Если X является -NH- или -N-R₂, то соединение настоящего изобретения содержит индазольное ядро.

Если в формуле (1) p = 1, то заместитель Y выбирают из водорода, низшего алкила, гидроксила, галогена, низшего алкокси, -CF₃, -NO₂, и -NH₂. Предпочтительно, если заместитель Y находится в 5- или 6-положении ядра. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, заместитель Y представляет собой водород, хлор, бром, или фтор, а особенно предпочтительно, если Y является фтором, например, в 6-положении ядра.

Если в формуле (1), p = 2, а X является -O-, то заместитель Y может быть независимо выбран из низшей алкокси-группы, гидрокси-группы или галогеновой группы, а предпочтительно, если Y является метокси-группой.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (1) а R₁ имеет ненасыщенность, то R₁ предпочтительно имеет формулу -CH₂-CH= CH-CH₂-.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (3): то заместитель R₄ является предпочтительно водородом или C₁-C₆алкилкарбонилом, а n = 3.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (4): то заместитель R₄ является предпочтительно водородом или а n предпочтительно равно 1 или 2.

Если заместитель Y² имеет формулу (b) (5): то заместитель R'₅ предпочтительно является -OCH₃, а n предпочтительно равно 3.

Если заместитель R₄ имеет формулу (b) (6): то заместитель R₄ является предпочтительно а n предпочтительно равно 3.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (7): то заместитель R₄ является предпочтительно водородом, а n предпочтительно равно 3 или 4.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (8): то n предпочтительно равно 3 или 4.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (9) то заместитель R₆ предпочтительно является -CH₂-CH=CH₂-CH₂- в том случае, если R₆ имеет ненасыщенность.

Если заместитель R является заместитель Q₃ является предпочтительно -CH=N, а заместитель W предпочтительно является CH₂; то заместитель R₈ в chr₈ является предпочтительно CH₃, заместитель R₉ в N-R₉ является предпочтительно гидрокси, низшей алкокси-группой, или NH₂, а заместитель R₁₀ в NHR₁₀ является предпочтительно водородом.

В указанных формулах n может быть равно 2, 3, 4 или 5, а предпочтительно 2, 3 или 4. В особо предпочтительных соединениях n = 3.

Если в соединениях настоящего изобретения, X является то заместитель R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил.

В случае, если соединение настоящего изобретения является производным гетероарилпиперидина, то заместитель Z может представлять собой а в случае, если соединение настоящего изобретения является производным гетероарилпиперизина, то Z может быть Если заместитель Q₁ имеет формулу то соединение настоящего изобретения представляет собой гетероарилпирролидины. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются гетероарилпиперидины, т.е. соединения, в которых Z является -CH-.

Соединения настоящего изобретения могут содержать 1, 2 или 3 R-заместителя. Заместитель R может представлять собой низший алкил, C₁-C₆-алкоси, гидроксил, карбоксил, Cl, F, Br, I, амино, C₁-C₆-моно- или диалкиламино, -NO₂, низший алкилтио, -OCF₃, циано, ациламино, -CF₃, трифтороацетил аминокарбонил диалкиламинокарбонил, или где алкилом является низший алкил; арилом является фенил или (где R₅ представляет собой водород, низший алкил, C₁-C₆-алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, C₁-C₆-алкиламино, -NO₂-, -CN, -CF₃, -OCF₃); гетероарилом является Q является -O-, -S-, -CH=N-; W является CH₂, или chr₈, или N-R₉; R₇ является водородом, низшим алкилом, или ацилом; R₈ является низшим алкилом; R₉ является гидрокси-группой, низшей алкокси-группой, или -NHR₁₀; R₁₀ представляет собой водород, низший алкил, C₁-C₃-ацил, арил, где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше; и m = 1, 2 или 3.

Если соединения настоящего изобретения содержат два или три R-заместителя, то каждый R-заместитель может быть независимо выбран из заместителей, указанных выше. Предпочтительно, если каждый из R-заместителей выбирают из водорода, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, гидроксила, -COCF₃, C₁-C₆-алканоила, Cl, F, Br, I, C₁-C₃-алкиламино, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, Получение соединений настоящего изобретения описано ниже. Заместители R, R₁, R₂, R₃, X, Y и Z, а также целые числа m, n и p являются такими, как они были определены выше.

B. Получение соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены посредством реакции пиперидина или пиперазина формулы или пирролидина формулы в условиях алкилирования с соединением формулы где HAL является хлором, бромом или йодом.

Эти процедуры могут быть использованы для получения пиперидинов, пиперазинов, и пирролидинов, а также алкилирующих агентов, идентифицированных вышеуказанной формулой, и их подробное описание приводится ниже.

1. Получение 3-(1-незамещенный-4-пипазинил)-1H-индазолов.

Соединения формул