Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения и способ ее получения

Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения, которая включает физиологически активный пептид общей формулы в которой X обозначает ацилгруппу; R₁, R₂ и R₄ каждый представляет ароматическую циклическую группу; R₃-D - аминокислотный остаток или группу формулы в которой R'₃ обозначает гетероциклическую группу; R₅ - группу формулы -(CH₂)_n-R'₅, в которой n=2 или 3, и R'₅ обозначает аминогруппу, которая необязательно может быть замещенной, ароматическую циклическую группу или 0-гликозилгруппу; R₆ представляет группу формулы -(CH₂)_n-R'₆ в которой n=2 или 3, и R₆ является аминогруппой, которая может быть необязательно замещенной; R₇-D - аминокислотный остаток или азаглицил - остаток, и Q обозначает водород или низшую алкилгруппу, или его соль и биоразлагаемый полимер, имеющий концевую карбоксильную группу. Композицию получают растворением смеси компонентов в растворителе, не cмешивающемся с водой с его последующим удалением. Препарат замедленного высвобождения позволяет получить непрерывное выделение пептида в течение длительного времени и не обладает начальным выбросом по сравнению с подобными композициями. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 10 табл.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям замедленного высвобождения, содержащим физиологически активный пептид, и способам его получения.

Предшествующая техника включает, как раскрыто в EP-A-481732, препарат замедленного высвобождения содержащий лекарственное средство, полимолочную кислоту и сополимер гликолевой кислоты - оксикарбоновой кислоты [HOCH(C_2-8алкил)COOH]. Раскрытый способ включает приготовление W/O (эмульсия типа "вода в масле") эмульсии, содержащей внутреннюю водную фазу включающую водный раствор физиологически активного пептида и внешнюю масляную фазу, включающую раствор биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе, добавление названной W/O эмульсии к воде или водной среде и переработку образовавшейся W/O/W эмульсии в микрокапсулы замедленного высвобождения (способ высушивания в воде).

Выложенная заявка Японии 118512/1982 описывает микрокапсулу, включающую гормонально активный полипептид, биоразлагаемый полимер и вещество, регулирующее гидролиз. Раскрытый для ее производства способ представляет способ коацервации, который включает добавление коацервирующего агента к W/O эмульсии, состоящей из водного раствора полипептида в качестве внутренней водной фазы и галоидированного органического растворителя в качестве масляной фазы с целью производства микрокапсул.

Выложенная заявка Японии 121222/1989 описывает фармацевтическую композицию, включающую полилактид, полигликолид, сополимер молочной кислоты - гликолевой кислоты или смесь этих полимеров и нерастворимый в воде пептид. Раскрыт также способ производства, который включает диспергирование соли нерастворимого в воде пептида в растворе названного полилактида, полигликозида, сополимера молочной кислоты - гликолевой кислоты или смеси этих полимеров, удаление растворителя упариванием и сплавление образовавшейся смеси в твердые частицы.

Выложенная заявка Японии 1506091/1982 описывает способ получения фармацевтической композиции, включающий полилактид и кислотостойкий полипептид, который, например, включает растворение тетрагастрин гидрохлорида и полилактида в водном диоксане, отливку раствора в пленку и упаривание растворителя.

EP-A-0467389 дает технологию обеспечения системы отпуска лекарственного средства для протеинов и полипептидов использованием метода полимерного осаждения или метода микросфер. Однако, данная литература не содержит конкретного описания системы, включающей LH-RH производное.

Высвобождающий гормоны лютенизирующий гормон, известный как LH-RH (или GnRH), выделяется гипоталамусом и связывается с рецепторами гипофиза. LH (лютенизирующий гормон) и FSH (фолликулостимулирующий гормон), которые вслед за тем высвобождаются, действуют на гонаду, синтезируя стероидные гормоны. Известно существование как агонистического, так и антагонистического пептидов в виде производных LH-RH. Когда высоко агонистический пептид вводится неоднократно, число доступных рецепторов сокращается, так что гонадо-вырабатываемые стероидные гормоны подавляются. Поэтому предполагается, что LH-RH производные будут обладать ценностью в качестве терапевтических средств при заболеваниях, связанных с гормональной зависимостью, таких как рак предстательной железы, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, эндометриоз, миома матки, фиброма матки, преждевременное половое созревание, рак молочной железы, и т.д. или в качестве противозачаточных средств.

В частности проблема гистамин-высвобождающей активности отмечалась для LH-RH антагонистов так называемых первого и второго поколений (The Pharmaceuticols 32, 1599-1605, 1990), но после этого был синтезирован ряд соединений и недавно получены LH-RH-противодействующие пептиды, имеющие незначительную гистамин-высвобождающую активность (сравни, например, Фармакопея США N 5110904). Для того, чтобы любой такой LH-RH противодействующий пептид проявил свое фармакологическое действие, необходима система, контролирующая высвобождение таким образом, чтобы конкурирующее ингибирование эндогенного LH-RH могло быть устойчивым. Кроме того, поскольку гистамин-высвобождающая активность может быть низкой, но все же присутствует в таких пептидах, возникает потребность в препарате замедленного высвобождения с ингибированным начальным импульсом, следующим непосредственно за введением.

В частности, в случае препарата замедленного высвобождения (например, 1-3 месяца) важно обеспечить более надежное и постоянное высвобождение пептида с целью достижения этой заданной эффективности с большей степенью уверенности и безопасности.

В то же время давно ощущается потребность в способе приготовления препарата замедленного высвобождения, имеющего высокую степень удержания пептида для физиологически активного пептида, в частности LH-RH противодействующих пептидов.

Согласно настоящему изобретению обеспечивается: 1) Препарат замедленного высвобождения, который включает физиологически активный пептид общей формулы I в которой X обозначает ацилгруппу; R₁, R₂ и R₄ каждый представляет ароматическую циклическую группу; R₃ представляет D-аминокислотный остаток или группу формулы в которой R'₃ обозначает гетероциклическую группу; R₅ представляет группу формулы -(CH₂)_n-R'₅, в которой n = 2 или 3 и R'₅ обозначает аминогруппу, которая необязательно может быть замещенной, ароматическую циклическую группу или O-гликозилгруппу.

R₆ представляет группу формулы -(CH₂)_n-R'₆, в которой n = 2 или 3, R'₆ является аминогруппой, которая может быть необязательно замещенной; R₇ обозначает D-аминокислотный остаток или азаглицил остаток; Q обозначает водород или низшую алкилгруппу, или его соль и биоразлагаемый полимер, имеющий концевую карбоксильную группу.

2) Препарат замедленного высвобождения по п. 1, приведенному выше, в котором X обозначает C_2-7-алканоилгруппу, которая может быть необязательно замещенной 5- или 6-членной гетероциклической карбоксамидогруппой.

3) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 2, в котором X обозначает C_2-4-алканоилгруппу, которая может необязательно быть замещенной тетрагидрофурилкарбоксамидгруппой.

4) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором X представляет ацетил.

5) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором биоразлагаемый полимер является смесью (A) сополимера гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты общей формулы II в которой R представляет алкилгруппу с 2-8 атомами углерода, и (B) полимолочной кислоты.

6) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором X представляет ацетил, и биоразлагаемый полимер представляет смесь (A) сополимера гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты общей формулы II.

в которой R представляет алкил группу с 2-8 атомами углерода, и (B) полимолочной кислоты.

7) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 5, в котором сополимер имеет средневесовой молекулярный вес приблизительно от 2000 до 50000, определенный GPC (гель проникающей хроматографией).

8) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 5, в котором сополимер имеет степень дисперсности приблизительно от 1,2 до 4,0.

9) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 5, в котором полимолочная кислота имеет средневесовой молекулярный вес приблизительно от 1500 до 30000 определенный GPC.

10) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 5, в котором полимолочная кислота имеет степень дисперсности приблизительно от 1,2 до 4,0.

11) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором биоразлагаемый полимер представляет сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты.

12) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 11, в котором сополимер имеет средневесовой молекулярный вес приблизительно от 5000 до 25000, определенный GPC.

13) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 11, в котором сополимер имеет степень дисперсности приблизительно от 1,2 до 4,0.

14) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором доля физиологически активного пептида находится в интервале приблизительно от 0,01 до 50% (вес/вес) относительно биоразлагаемого полимера.

15) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором физиологически активный пептид является LH-RH антагонистом.

16) препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором физиологически активный пептид представляет: или его ацетат.

17) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором физиологически активный пептид представляет собой NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

18) Препарат замедленного высвобождения по приведенному выше п. 1, в котором физиологически активный пептид представляет собой NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et₂)-Leu -hArg(Et₂)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

19) Способ получения препарата замедленного высвобождения, который включает растворение физиологически активного пептида общей формулы I в которой X представляет ацилгруппу; R₁, R₂ и R₄ каждый представляет ароматическую циклическую группу; R₃ представляет D-аминокислотный остаток или группу формулы в которой R'₃ обозначает гетероциклическую группу; R₅ представляет группу формулы -(CH₂)_n-R'₅, в которой n = 2 или 3 и R'₅ является аминогруппой, которая может быть необязательно замещенной, ароматической циклической или O-гликозил группой; R₆ представляет группу формулы -(CH₂)_n-R'₆, в которой n = 2 или 3 и R'₆ является аминогруппой, которая может быть необязательно замещенной; R₇ представляет D-аминокислотный остаток или азаглицил остаток; и Q обозначает водород или низшую алкильную группу, или его соли и биоразлагаемого полимера, имеющего концевую гидроксильную группу в растворителе, который является в основном не смешиваемым с водой, и затем удаление названного растворителя.

20) Способ по приведенному выше п. 19, в котором биоразлагаемый полимер является смесью (A) сополимера гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты общей формулы II в которой R представляет алкилгруппу с 2-8 атомами углерода, и (B) полимолочной кислоты.

21) Способ по приведенному выше п. 19, в котором X является ацетилом и биоразлагаемый полимер представляет собой смесь (A) сополимера гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты общей формулы II в которой R обозначает алкилгруппу с 2-8 атомами углерода, и (B) полимолочной кислоты.

22) Способ по приведенному выше п. 19, в котором биоразлагаемый полимер является сополимером молочной кислоты и гликолевой кислоты.

23) Способ по приведенному выше п. 19, который включает растворение биоразлагаемого полимера и в основном водонерастворимого физиологически активного пептида в растворителе, который является в основном несмешиваемым с водой, и добавление полученного раствора к водной среде с целью получения O/W эмульсии (эмульсии типа "масло в воде").

24) Способ получения препарата замедленного высвобождения, который включает растворение биоразлагаемого полимера, включающего смесь (A) сополимера гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты общей формулы II в которой R представляет алкилгруппу с 2-8 атомами углерода, и (B) полимолочной кислоты и в основном водонерастворимого физиологически активного пептида или его соли в растворителе, который в основном является не смешиваемым с водой, и затем удаление названного растворителя, и 25) Способ по приведенному выше п. 24, который дополнительно включает после этого растворение биоразлагаемого полимера и в основном водонерастворимого физиологически активного пептида или его соли в растворителе, который является в основном не смешиваемым с водой, и затем добавление образовавшегося раствора к водной среде с целью получения O/W эмульсии.

Обозначения, использованные в данном описании, имеют следующие значения: NAcD2Nal - N-Ацетил-D-3-(2-нафтил)аланил D4ClPhe - D-3-(4-Хлорфенил)аланил D3Pal - D-3-(3-Пиридил)аланил NMeTyr - N-Метилтирозил DLys(Nic) - D-(Ипсилон-N-никотиноил)лизил Lys(Nisp) - (Ипсилон-N-изопропил)лизил DLys(AzaglyNic) - D-[1-Аза-(N-никотиноил)глицил]лизил DLys(AzaglyFur) - D-[1-Аза-(N-2-фуроил)глицил]лизил Для любых других аминокислот используются обозначения, рекомендованные IUPAC-IUB Комитетом по Биохимической номенклатуре (European Journal of Biochemistry 138, 9-37, 1984) или обозначения, общепринятые в соответствующей технике. В случае существования оптических изомеров для любого соединения, если не оговорено особо, имеется в виду L-изомер.

В настоящем изобретении пептид (I) проявляет LH-RH антагонистическую активность и является эффективным при лечении гормонально-зависимых заболеваний, таких как рак предстательной железы, гипертрофия предстательной железы, эндометриоз, миома матки, фиброма матки, преждевременное половое созревание, рак молочной железы, и т.д. или в качестве противозачаточного средства.

Отнесенная к формуле [I], ацилгруппа X предпочтительно является ацилгруппой карбоновой кислоты. Примеры ацилгруппы включают C_2-7алканоил, C_7-15 циклоалканоил (например, циклогексаноил), C_1-6 алкилкарбамоил (например, этилкарбамоил), 5- или 6-членный гетероциклический карбонил (например, пиперидинокарбонил) и карбомоилгруппа, которая может необязательно быть замещенной. Ацилгруппа предпочтительно является C_2-7 алканоилгруппой (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил или гептаноил), которая может необязательно быть замещенной, наиболее предпочтительно C_2-4 алканоилгруппой (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил), которая может необязательно быть замещенной. Заместителями являются, например, C_1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино), C_1-3 алканоиламиногруппа (например, формиламино, ацетиламино, пропиониламино), C_7-15 циклоалканоил аминогруппа (например, циклогексеноиламино), C_7-15 арилкарбонил-аминогруппа (например, бензоиламино), 5- или 6-членная гетероциклическая карбоксамидогруппа (например, тертагидрофурилкарбоксамидо, пипиридилкарбоксамидо, фурилкарбоксамидо), гидроксилгруппа, карбомоилгруппа, формилгруппа, ткарбоксилгруппа, 5- или 6-членная гетероциклическая группа (например, пиридил, морфолино). Заместителями предпочтительно являются 5- или 6-членная гетероциклическая карбоксамидогруппа (например, тетрагидрофурилкарбоксамидо, пиридилкарбоксамидо, фурилкарбоксамидо).

X предпочтительно является C_2-7 алканоилгруппой, которая может быть предпочтительно замещенной 5- или 6-членной гетероциклической карбоксамидогруппой.

Более предпочтительно X представляет C_2-4 алканоилгруппу, которая может необязательно быть замещенной тетрагидрофурил карбоксамидогруппой.

Конкретными примерами X является ацетил, -CO HCH CO - (тетрагидрофурилкарбоксамидоацетил) и тому подобное.

Ароматическая циклическая группа R₁, R₂ или R₄ может быть, например, ароматической циклической группой с 6-12 углеродными атомами. Примерами ароматической циклической группы являются фенил, нафтил, антрил и тому подобные. Предпочтительными являются ароматические циклические группы с 6-10 углеродными атомами, такие как фенил и нафтил. Эти ароматические циклические группы могут иметь каждая от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, подходящих заместителей на кольце в соответствующих положениях. Такие заместители включают гидрокси, галоген, аминотриазолилзамещенный амино, алкокси и тому подобные. Предпочтительными являются гидрокси, галоген и аминотриазолилзамещенный амино.

Упомянутые выше галогены включают фтор, хлор, бром и иод.

Аминотриазолил составляющая названного аминотриазолилзамещенного амино включает, среди других, 3-амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил, 5-амино-1Н-1,3,4-триазол-2-ил, 5-амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 3-амино-2Н-1,2,4 триазол-5-ил, 4-амино-1Н-1,2,3-триазол-5-ил, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-5-ил и тому подобные. Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, и т.д.). Более предпочтительно, R₁ является нафтилом или галофенилом. Более предпочтительно, R₂ представляет собой галофенил. Более предпочтительно, R₄ представляет собой гидроксифенил или аминотриазолиламинозамещенный фенил.

D-амино кислотный остаток R₃ предпочтительно является - -D-аминокислотным остатком с 3-12 углеродными атомами. Примерами аминокислоты являются лейцин, изолейцин, норлейцин, валин, норвалин, 2-аминомасляная кислота, фенилаланин, серин, треонин, метионин, аланин, триптофан и аминоизомасляная кислота. Эти аминокислоты могут иметь подходящие защитные группы (используемые обычно в технике защитные группы, такие как т-бутил, т-бутокси, т-бутоксикарбонил, и т.д.).

Гетероциклическая группа R'₃ включает 5- или 6-членные гетероциклические группы, каждую содержащую от 1 до 2 атомов азота или серы в качестве гетероатомов, которые могут необязательно быть конденсированными до бензольного кольца. В частности, могут быть упомянуты тиенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, 3-пиридил, пиридавинил, пиримидинил, пиразинил, 3-бензо [b] тиенил, 3-бензо [b]-3-тиенил, индолил, 2-индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил и т.д. Особенно предпочтительными разновидностями R'₃ являются пиридил или 3-бензо[b] тиенил. Ароматическая циклическая группа R₅ может быть такой же, как ароматическая циклическая группа R₁, R₂ или R₄. Ароматическая циклическая группа может иметь от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, подходящих заместителей в соответствующих положениях на кольце. Заместители могут также быть такими, как заместители, упомянутые для R₁, R₂ или R₄. В частности, предпочтительным заместителем является аминотриазолил-замещенный амино.

Гликозил группа для О-гликозил R₅ предпочтительно является гексозой или ее производным. Гексоза включает D-глюкозу, D-фруктозу, D-маннозу, D-галактозу, L-галактозу и тому подобные. В качестве названного производного могут быть упомянуты деокси сахара (L- и D-фруктоза, D-хиновоза, L-рамноза, и т.д. ) и амино сахара (D-глюкозамин, D-галактозамин, и т.д.). Наиболее предпочтительными являются дезокси сахара (L- и D-фруктоза, D-хиновоза, L-рамноза, и т.д.). Еще более желательна L-рамноза.

Заместитель на аминогруппе, которая может необязательно быть замещенной, R'₅ включает, среди других, ацил, карбамоил, карбазоил, который может быть замещенный ацилом или амидино, который может быть моно- или ди-замещенный алкилом.

Вышеупомянутый ацил и ацил для вышеупомянутого карбазоила, который может быть замещенный ацилом, включают никотиноил, фуроил, теноил и тому подобные.

Упомянутая выше алкил составляющая моно- или диаламидино включает линейные или разветвленные алкилгруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, включающие т.о. метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил и тому подобные. Предпочтительный алкил составляющей является метил или этил.

Заместитель для аминогруппы, которая может необязательно быть замещенной, R'₆ включает алкил и амидино, который может необязательно быть моно- или ди-замещенный алкилом.

Вышеупомянутый алкил и алкил моно- или диалкиламидино, упомянутый выше, включает те алкилгруппы, которые упомянуты для R'₅.

D-аминокислотный остаток R₇ является предпочтительно D-аминокислотным остатком с 3-9 атомами углерода, такими как D-аланил, D-лейцил, D-валил, D-изолейцил, D-фенилаланил и тому подобные. Более предпочтительными являются D-аминокислотные остатки с 3-6 углеродными атомами, такие как D-аланил, D-валил и тому подобные.

Наиболее предпочтительной разновидностью R₇ является D-аланил.

Низшая алкильная группа может быть алкильной группой, определенной для R'₅. Наиболее предпочтительным видом Q является метил.

Конкретными примерами R₁ являются и тому подобные Конкретными примерами R₂ являются и тому подобные Конкретными примерами R₃ являются и тому подобные Конкретными примерами R₄ являются и тому подобные Конкретными примерами R₅ являются -(CH₂)₃-NH₂ -(CH₂)₂-NH -CO-NH₂ -(CH₂)₃-NH -CO-NH₂ и тому подобные.

Конкретными примерами R₆ являются и тому подобные Конкретными примерами R₇ являются и тому подобные Когда пептид [I] содержит один или более асимметрических углеводных атомов, существует два или более стереоизомеров. Любой из таких стереоизомеров равно, как и их смесь, находятся в рамках объема данного изобретения и приложенных пунктов.

Пептид общей формулы [I] получают по существу известными способами. Типичные конкретные способы описаны в патенте США N 5110904.

Пептид [I] может использоваться в форме соли, предпочтительно фармакологически приемлемой соли. В случае, когда пептид имеет основные группы, такие как амино, соль включает соли с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, и тому подобными) или органическими кислотами (например, угольной кислотой, водородной угольной кислотой, янтарной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой и т.д.). Когда пептид содержит кислотные группы, такие как карбоксил, соли с неорганическими основаниями (например, щелочные металлы, такие как натрий, калий, и т.д. и щелочноземельные металлы, такие как натрий, калий, и т.д., и щелочноземельные металлы, такие как кальций, магний и т.д.) или органическими основаниями (например, органические амины, такие как триэтиламин и основные аминокислоты, такие как аргинин). Пептид [I] может быть в форме комплексного соединения металла (например, комплекс меди, комплекс цинка, и т.д.). Предпочтительными солями пептида [I] являются соли с органическими кислотами (например угольной кислотой, hydrocarbonic (водородной угольной) кислотой, янтарной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, и т.д.). Наиболее предпочтительным является ацетат.

Конкретными предпочтительными видами пептида [I] или соли являются следующие: (1) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr- DLys(Noc)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

(2) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys (AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

(3) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys (AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

(4) CONHCH₂COD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser- NMeTyr-DLys(Noc)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

(5) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr- DhArg(Et₂)-Leu-hArg(Et₂)-Pro-DAlaNH₂ или его ацетат.

В препарате замедленного высвобождения, соотношение пептида [I] может варьироваться, в частности, в зависимости от типа пептида, ожидаемого фармакологического эффекта и времени воздействия, и может находится в интервале приблизительно от 0,01% до 50% (вес/вес) относительно биоразлагаемого полимера. Предпочтительный интервал составляет приблизительно от 0,1 до 40% (вес/вес) и наиболее предпочтительный интервал составляет приблизительно от 1 до 30% (вес/вес).

Приводим описание биоразлагаемого полимера, имеющего концевую карбоксильную группу.

Биоразлагаемый полимер, приблизительно от 1 до 3 г растворили в смеси ацетона (25 мл) и метанола (5 мл) и, используя фенолфталеин в качестве индикатора, быстро оттитровали карбоксильные группы в растворе с помощью 0,05 и спиртового раствора гидроокси калия при перемешивании в условиях комнатной температуры (20^oC). Затем рассчитали среднечисловой молекулярный вес на основании определения концевых групп, используя следующее уравнение.

Определенный по концевым группам среднечисловой молекулярный вес = 20000 A/B где A соответствует массе биоразлагаемого полимера (г) B представляет количество 0,05 н. спиртового раствора гидроокси калия (мл) пошедшее на титрование.

Результат приведенного выше расчета дает среднечисловой молекулярный вес, определенный по концевым группам.

В качестве иллюстрации, если взять полимер, имеющий концевую карбоксильную группу, синтезированный, например, из одной или более --оксикислот по способу некаталитической дегидративной поликонденсации, то среднечисловой молекулярный вес, определенный по концевым группам, приблизительно равен средне-числовому молекулярному весу, найденному методом GPC. В противоположность этому, в случае полимера, практически не содержащего свободных концевых карбоксильных групп, полученного синтезом из циклического димера по способу полимеризационного раскрытия кольца и при использовании катализаторов, среднечисловой молекулярный вес, определенный по концевым группам, намного выше, чем среднечисловой молекулярный вес, определенный методом GPC. На основании этого различия, полимер, имеющий концевую карбоксильную группу, можно четко отличить от полимера, не имеющего концевую карбоксильную группу. Таким образом, используемый здесь термин биоразлагаемый полимер, имеющий концевую карбоксильную группу, означает биоразлагаемый полимер, показывающий существенное соответствие между среднечисловым молекулярным весом, определенным по методу GPC, и среднечисловым молекулярным весом, определенным по концевым группам.

Тогда как среднечисловой молекулярный вес, определенный по концевым группам, является абсолютной величиной, среднечисловой молекулярный вес, определенный методом GPC, является относительной величиной, которая изменяется в зависимости от аналитических и технологических условий (таких как тип подвижной фазы и колонки, стандартное вещество, выбранная ширина слоя, выбранная нулевая линия, и т.д.). Поэтому два значения не могут быть численно скоррелированы на основании общих закономерностей. Однако термин "существенное соответствие" между среднечисловым молекулярным весом, определенным GPC, и среднечисловым молекулярным весом определенным по концевым группам, означает, что среднечисловой молекулярный вес, найденный по концевым группам, приблизительно в 0,4-2 раза, более предпочтительно приблизительно в 0,8-1,5 раза, наиболее желательно в 0,8-1,5 раза больше, чем среднечисловой молекулярный вес определенный методом.

Термин "намного выше" в том смысле, как он использован ваше, означает, что среднечисловой молекулярный вес, определенный по концевым группам, приблизительно в два раза или более выше, чем среднечисловой молекулярный вес, определенный GPC.

Предпочтительным полимером в целях настоящего изобретения является полимер, показывающий существенное соответствие между среднечисловым молекулярным весом, определенным GPC, и среднечисловым молекулярным весом, определенным по концевым группам.

В качестве конкретных примеров биоразлагаемого полимера, имеющего концевую карбоксильную группу, могут быть упомянуты полимеры и сополимеры, равно как их смеси, которые синтезированы из одного или более видов --окси кислот (например, гликолевая кислота, молочная кислота, оксимасляная кислота, и т.д.), оксикарбоновых кислот (например, лимонная кислота), и т.д. по реакции некаталитической дегидративной поликонденсации, поли----цианоакриловых сложных эфиров, полиамино кислот (например, поли----бензил-L-глутаминовая кислота и т.д.), сополимеров малеинового ангидрида (например, сополимер стирола и малеиновой кислоты и т.д.) и тому подобных.

По способу полимеризация может быть статистической, блочной или привитой. В случае, когда любая из вышеупомянутых --кислот, оксидикарбоновых кислот и окситрикарбоновых кислот имеют оптически активный центр в молекуле, могут использоваться любые D-, L- и DL-формы. Биоразлагаемый полимер, имеющий концевую карбоксильную группу, предпочтительно является биоразлагаемым полимером, включающим смесь (A) сополимера гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты общей формулы II.

в которой R представляет алкилгруппу с 2-3 атомами углерода, и (B) и полимолочной кислоты, или сополимера молочной кислоты - гликолевой кислоты.

По отношению к общей формуле [II] линейные или разветвленные алкилгруппы с 2-3 атомами углерода, представленные P, включают, между прочих, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

Среди них предпочтительными являются линейные или разветвленные алкилы с 2-5 атомами углерода. Особенно, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил предпочтительны.

Оксикарбоновая кислота общей формулы II включает, среди прочих, 2-оксимасляную кислоту, 2-оксивалериановую кислоту, 2-окси-3-метилмасляную кислоту, 2-оксикапроновую кислоту, 2-оксиизокапроновую кислоту и 2-оксикапроновую кислоту. Предпочтительными являются 2- оксимасляная кислота, 2-оксивалериановая кислота, 2-окси-3-метилмасляная кислота и 2-оксикапроновая кислота.

Наиболее предпочтительно оксикарбоновой кислотой общей формулы [II] являются 2-оксимасляная кислота. Хотя эти оксикарбоновые кислоты могут быть в форме D-, L- и D,L-соединений, D-/L-соотношение (мол.%) предпочтительно находится в интервале приблизительно от 75/25 до 25/75. Более предпочтительным вариантом воплощения изобретения является оксикарбоновая кислота с D-/L-соотношением (мол.%) в интервале приблизительно 60/40 до 40/60. Наиболее предпочтительной является оксикарбоновая кислота с D-/L-соотношением (мол.%) в интервале приблизительно от 55/45 до 45/55.

По отношению к сополимеру гликолевой кислоты и названной оксикарбоновой кислоты общей формулы [II] (далее здесь упоминается как сополимер гликолевой кислоты) способ сополимеризации может быть статистическим, блочным или привитым. Предпочтительными являются статические сополимеры.

Оксикарбоновые кислоты общей формулы [II] могут быть использованы отдельно или в комбинации.

Предпочтительные соотношения гликолевой кислоты и оксикарбоновой кислоты [II] в названном сополимере гликолевой кислоты (A) составляют приблизительно от 10 до 75 мол.% и оставшиеся до 100% - оксикарбоновой кислоты. Более желательно, чтобы сополимер состоял приблизительно на 20-75 мол.% из гликолевой кислоты и в остальном из оксикарбоновой кислоты. Наиболее желательно, чтобы сополимер состоял приблизительно на 40-70% из гликолевой кислоты и в остальном из оксикарбоновой кислоты. Средневесовой молекулярный вес названного сополимера гликолевой кислоты может изменяться приблизительно от 2000 до 50000. Предпочтительный интервал составляет приблизительно от 3000 до 40000. Наиболее предпочтительный интервал составляет приблизительно от 8000 до 30000. Степень дисперсности (средневесовой молекулярный вес/среднечисловой молекулярный вес) предпочтительно находится в интервале приблизительно от 1,2 до 4,0. Особенно предпочтительными являются сополимеры со степенью дисперсности в интервале приблизительно от 1,5 до 3,5.

Сополимер гликолевой кислоты (A) может быть синтезирован по известной методике, например, способом, описанным в выложенной заявке Японии N 28521/1986.

Полимолочная кислота для применения в настоящем изобретении может быть L- или D-соединением и любой их смесью. Предпочтительными являются смеси с D-/L-соотношением (мол. %) в интервале приблизительно от 75/25 до 20/80. Наиболее предпочтительным является D-/L-соотношение (мол.%) полимолочной кислоты приблизительно от 60/40 до 25/75. Наилучшим соотношением D/L (мол.%) полимолочной кислоты является приблизительно от 55/45 до 25/75. Средневесовой молекулярный вес полимолочной кислоты находится предпочтительно в интервале от 1500 до 30000, наиболее предпочтительно от 2000 до 20000 и еще более желательно приблизительно от 3000 до 15000. Степень дисперсности полимолочной кислоты находится приблизительно от 1,5 до 3,5.

Полимолочная кислота может быть синтезирована двумя известными альтернативными способами, а именно способом, включающим полимеризацию с раскрытием кольца лактида, который является димером молочной кислоты, и способом, включающим дегидративную поликонденсацию молочной кислоты. Для получения полимолочной кислоты сравнительно низкого молекулярного веса для применения в настоящем изобретении предпочтительным является способ, включающий прямую дегидративную поликонденсацию молочной кислоты. Этот способ описан, например, в выложенной заявке Японии 28521/1986.

В фармакологической основе, применяемой в настоящем изобретении, сополимер гликолевой кислоты (A) и полимолочной кислоты (B) используется в (A)/(B) соотношении (по весу) приблизительно от 10/90 до 90/10. Предпочтительно соотношение смеси приблизительно 20/80 - 80/20. Наиболее желательное соотношение смеси составляет приблизительно от 30/70 до 70/30. Если доля либо (A), либо (B) слишком велика, конечный препарат будет показывать паттерн высвобождения лекарственного средства, незначительно отличающийся от паттерна, полученного при использовании отдельно либо (A), либо (B), что означает, что линейный паттерн высвобождения на последней стадии высвобождения, который достижим со смешанным основанием, не может быть получен. Степень и скорости выделения сополимера гликолевой кислоты и полимолочной кислоты значительно изменяются с их молекулярными весами и составом, но вообще говоря, поскольку скорости разложения и высвобождения сополимера гликолевой кислоты сравнительно высоки, период высвобождения может быть увеличен повышением молекулярного веса полимолочной кислоты или снижением соотношения смеси (A)/(B). Напротив, продолжительность высвобождения может быть сокращена снижением молекулярного веса полимолочной кислоты или увеличением (A)/(B) соотношения смеси. Кроме того, продолжительность высвобождения может регулироваться изменением вида или относительного количества оксикарбоновой кислоты общей формулы II.

Когда в качестве биоразлагаемого полимера используется сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты