Производные амидов и композиция, обладающая асат- ингибирующей активностью

Производные амидов и композиция, обладающая асат- ингибирующей активностью

Реферат

 

Изобретение относится к ряду новых производных мочевины и других амидов, которые обладают значительной активностью относительно ацил-СоА: холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ). Соединения полезны для лечения и профилактики артериосклероза, включая атеросклероз. Описываются производные амидов формулы I, где значение радикалов представлено в п.1 формулы, а также композиция на основе описываемых соединений. 2 с. и 38 з.п. ф-лы, 12 табл.

Изобретение относится к ряду новых производных мочевины и других амидов, которые обладают значительной активностью относительно ацил-CoA: холестерол-ацилтрансферазы (обозначенной здесь далее общепринятым сокращением "ACAT"). Такие соединения полезны для лечения и профилактики артериосклероза, включая атеросклероз. Кроме того, изобретение дает композиции, использующие эти новые соединения, и способы их применения для такой обработки и профилактики, а также способы их получения.

Считается, что среди случаев ишемической сердечной недостаточности (которые могут быть результатом ангины, инфаркта миокарда и тому подобного) наиболее важными являются артериосклерозы, включающие атеросклерозы. На сегодняшний день эти болезни имеют важное значение во всем мире и могут быть фатальными или могут значительно ухудшать жизнь пострадавшим. Принято считать, что ксантомные клетки под эндотелиальным клеточным слоем кровеносных сосудов накапливают сложные эфиры холестерола, и что это является основной причиной артериосклероза.

Ингибиторы ацил-CoA: холестерол-ацилтрансферазы, ингибируют синтез сложных эфиров холестерола в ксантомных клетках, уменьшают аккумуляцию сложных эфиров холестерола в ксантомных клетках и ингибируют образование и развитие атероматозного заболевания, обусловленного накоплением сложных эфиров холестерола.

Кроме того, установлено, что существует связь между артериосклерозом и гиперхолестеринемией. Холестеролы пищи абсорбируются в виде свободного холестерола в клетках слизистой оболочки кишечника. Затем они этерифицируются под воздействием ACAT и образующиеся сложные эфиры холестерола могут поступать в кровь. Кроме того, ингибитор ACAT препятствует любому возрастанию концентрации холестерола в крови, ингибируя абсорбцию холестерола пищи в кровь.

По этой причине соединения, обладающие ACAT-ингибирующей активностью полезны в качестве терапевтических и/или профилактических лекарственных средств при артериосклерозе. Производные амидов фенилпропионовой кислоты и фенетилмочевины, обладающие ACAT-ингибирующей активностью хорошо известны и описаны, например, в Европейских патентных публикациях N 591830, 344425, 415123, 439059 и 432442 и WO 93/24 458. Мы полагаем, что Европейская патентная публикация N 591830 представляет наиболее близкий известный уровень техники для данного изобретения. Однако соединения по этому известному уровню техники отличаются от соединений по данному изобретению природой группы, обозначенной далее как R⁴.

В настоящее время нами открыт ряд новых производных мочевины и других амидов, обладающих более сильной ингибиторной активностью в отношении ACAT и проявляющих лучшую пероральную абсорбцию, чем описанные выше соединения известного уровня техники.

Краткое описание изобретения.

Таким образом, данное изобретение относится к производным амидов формулы I в которой R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода; R^2a, R^2b, R^2c и R^2d являются одинаковыми или различными и каждый представляет: атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода; алкильную группу, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и которая замещена 1 - 5 атомами фтора; алкильную группу, которая имеет от 1 до 12 атомов углерода и которая замещена гидроксигруппой или алкилкарбонилоксигруппой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода; группу формулы -(C=O)-B¹, в которой B¹ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, группу формулы -O-D, в которой D представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, или 1-пирролидинильную группу, которая является незамещенной; гидроксигруппу или аралкилоксигруппу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; группу формулы -O-B²-(C=O)-B¹, в которой B¹ имеет значения, определенные выше, и B² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; группу формулы -O-B²-B³, в которой B² имеет значения, определенные выше, и B³ представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилсульфониламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; цианогруппу; группу формулы -CH= N-OB⁴, в которой B⁴ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; группу формулы -SO₂NR^eR^f, в которой R^e представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и R^f представляет алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода; или атом галогена; или два из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d являются смежными друг с другом и вместе представляют группу формулы -O-(CH₂)_m-O-, в которой m представляет целое число от 1 до 3; R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R⁴ представляет группу формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX -A¹-CONHCO-A³-R⁸ VII -A¹-CN IV -A²-NHCO-A³-R⁸ VIII -A¹-NHSO₂R⁶ V где A¹ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что для соединений, в которых R⁴ представляет группу формулы IV, A¹ представляет только одинарную связь; A² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; A³ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R^5a и R^5b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или группу формулы -A⁴R^5c, в которой A⁴ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R^5c представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, пиридильную группу, которая является незамещенной, пиразинильную группу, которая является незамещенной, пиразолильную группу, которая является незамещенной, или тиазолильную группу, которая является незамещенной; или R^5a и R^5b вместе представляют группу формулы где p¹ представляет целое число 1 или 2; p² представляет 0 или целое число 1; p³ представляет целое число 1 или 2; A⁵ представляет атом кислорода, иминогруппу или алкилиминогруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R⁶ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R⁷ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R⁸ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода; алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода и замещенную карбоксигруппой или аралкоксикарбонильной группой; алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода и замещенную 1-5 атомами фтора; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; аралкоксигруппу, в которой алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена карбоциклической арильной группой, имеющей от 6 до 10 кольцевых атомов углерода; фенильную группу, которая является незамещенной; или пиридильную группу; R⁹ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы, в которой p⁴ представляет целое число от 2 до 4; или ортофениленовую группу; n представляет 0; и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно соединение, в котором R¹ представляет пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, пентильную, изопентильную, гексильную или гептильную группу.

В частности соединение, в котором две смежные группы среди R^2a, R^2b, R^2c и R^2d вместе представляют метилендиокси- или этилендиоксигруппу, а остальные две группы представляют атом водорода, или в котором две или три группы среди R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляют каждая метоксигруппу, а остальные две или одна группа представляют каждая атом водорода, или в котором одна группа из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет гидроксигруппу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет этоксигруппу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную, 1-гидроксипропильную, 1-гидрокси-2-метилпропильную, 1-гидроксибутильную или 1-гидрокси-3-метилбутильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет пропионильную, изобутирильную, бутирильную или изовалерильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет изопропилсульфонильную, бутилсульфонильную или изобутилсульфонильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

Из указанных соединений особенно предпочтительно соединение, в котором R³ представляет трет-бутильную группу, а R⁴ представляет карбамоильную, метилкарбамоильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метилкарбамоилметильную, 2-(N-метилкарбамоил)этильную, карбамоилоксиметильную, циано, цианометильную, метилсульфониламинометильную, этилельфониламинометильную, аминокарбониламинометильную, (метиламино)карбониламинометильную, ацетиламинокарбонильную, пропиониламинокарбонильную, (2-метилпропионил)аминокарбонильную, 3-(пиридил)аминокарбонильную или фталимидометильную группу.

В частности, соединение, в котором R⁴ представляет карбамоильную, метилкарбамоильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метилкарбамоилметильную или 2-N-метилкарбамоилэтильную группу.

Среди наиболее предпочтительных соединений следует назвать соединение, выбранное из: N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,3- метилендиоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,3- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-N'-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(карбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(N- метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-[2-(N- метилкарбамоил)этил] фенил] -3(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(карбамоилоксиметил) фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,4- диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей: N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)нонанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)- N'-[2-(2,4-диметоксифенил)гептил] мочевины и ее фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(2,3,4- триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- метоксифенил]октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-гидроксибутил)-2- метоксифенил] октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3(4-бутирил-2- метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(2-метилпропаноил)аминокарбонилфенил] -3-(2,4- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-пропаноиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-этокси-2- метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-[2-т-бутил-5-(2-карбамоилэтил)фенил]-3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3- (4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-изобутирил-2- метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей; N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-6- метилгептанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

Объектом изобретения также является композиция, обладающая ACAT-ингибирующей активностью, которая включает эффективное количество активного агента, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемую соль.

Все предложенные соединения обладают ACAT-ингибирующей активностью.

Предлагаемая согласно изобретению композиция может быть использована для лечения и профилактики гиперхолестеринемии или артериосклероза. Она включает эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Способ лечения и профилактики гиперхолестеринемии или артериосклероза у млекопитающих, в частности у человека, включает введение названному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Способы получения этих соединений и их солей также составляют часть данного изобретения и описаны более подробно ниже.

Подробное описание изобретения.

В тех соединениях по данному изобретению, где R¹ обозначает алкильную группу, эта группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают группы, содержащие: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2- и 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилгексил, 5,5-диметилгексил, нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 6,6-диметилгептил, децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, 7,7-диметилоктил, ундецил и додецил. Из этих групп предпочтительны группы, имеющие от 3 до 12 углеродных атомов и более желательно от 3 до 6 углеродных атомов. Особенно предпочтительны группы: пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил и 4-метилпентил.

Предпочтительно, чтобы R¹ обозначал группы: пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил или 4-метилпентил, более желательно, группы: пропил, бутил, пентил или гексил.

Там, где любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкильную группу, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, приведенные выше в качестве примеров для R¹. Однако в этих случаях, предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 5 углеродных атомов, более желательны группы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов. Из этих групп метильная группа является наиболее предпочтительной.

Там, где любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора, алкильная часть этой группы может представлять линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов. Общее число заместителей не более 5, но, кроме того, конечно, ограничивается числом подходящих позиций на алкильной группе. Так, максимальное число заместителей на метильной группе составляет 3, тогда как максимальное число на этильной или высшей группе составляет 5. Примеры таких фторалкильных групп включают группы, состоящие из: фторметила, дифторметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1,2,2,2-пентафторэтила, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила. Из них мы предпочитаем фторметильную, дифторметильную и трифторметильную группы, из которых трифторметильная группа наиболее желательна.

В случаях, когда любая из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкильную группу, замещенную гидроксильной группой или защищенной гидроксильной группой, алкильная часть этой группы может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12, желательно от 1 до 6, и более предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, которая может быть любой из алкильных групп, перечисленных выше в качестве примеров для R¹. Не существует конкретного ограничения, касающегося природы используемой защитной группы, особенно, если полученное соединение просто предназначено для использования в качестве промежуточного продукта синтеза. Если соединение предназначено для фармацевтического применения, тогда, конечно, полученное соединение должно быть фармацевтически приемлемым. Примеры защитных групп для гидроксильных групп описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2-е издание, T.W. Greene and P.G.M.Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), приведенной в данном описании в виде ссылки. Примеры защитных групп включают: алифатические ацильные группы, предпочтительно: алканоилгруппы, имеющие от 1 до 7 углеродных атомов, желательно от 1 до 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, такие группы как: гептаноил, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, гексаноил, октаноил, лауроил, миристоил, тридеканоил, пальмитоил и стеароил, из которых наиболее предпочтительна ацетильная группа; галоидированные алканоилгруппы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, особенно галоидированные ацетильные группы, такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группы; низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксичасть содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов и алканоильная часть содержит от 2 до 6 углеродных атомов и является предпочтительно ацетильной группой, такой как метоксиацетильная группа.

Из приведенных выше защитных групп в случае защитных групп для защищенных гидроксиалкильных групп предпочтительны алифатические ацильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, особенно ацетильную группу.

Специфические примеры алкильных групп, имеющих от 1 до 12 углеродных атомов и замещенных гидроксильной группой включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1-гидроксипентил, 1-гидрокси-3-метилбутил, 1-гидроксигексил, 1-гидроксигептил, 1-гидроксинонил, 1-гидроксидецил, 1-гидроксиундецил и 1-гидроксидодецил, из которых мы предпочитаем гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1-гидроксипентил и 1-гидрокси-3-метилбутил.

Там, где любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -(C= O)-B¹ и B¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 углеродных атомов, эта группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, включенные в качестве примеров выше для R¹. Однако в этих случаях предпочтительными группами являются группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительны группы, имеющие от 1 до 5 углеродных атомов. Из них наиболее желательны метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и пентил.

В случае, когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -(C= O)-B¹ и B¹ представляет группу формулы: -O-D и является защитной группой для карбоксигруппы, карбоксизащитной группой может служить любая из защитных групп, описанных и приведенных в качестве примеров в "Protective Groups in Organic Synthesis", указанном выше. Обычно защитной группой служит предпочтительно группа, образующая сложные эфиры, и примеры таких групп включают: аралкильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 3 углеродных атомов и арильная часть представляет карбоциклическую ароматическую группу, имеющую от 6 до 14 углеродных атомов, которые могут быть замещенными или незамещенными и, в случае наличия заместителей, содержат по крайней мере один из заместителей B, определенный и приведенный в качестве примеров выше, хотя незамещенные группы предпочтительны; примеры таких аралкильных групп включают бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)-этил, 2-(2-нафтил) этил, бензгидрил (т. е. дифенилметил), трифенилметил, бис(о-нитрофенил) метил, 9-антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромбензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил.

Из этих групп мы предпочитаем бензил, 4-нитробензил.

Альтернативно, B¹ может обозначать группу формулы: -NR^aR^b, (где R^a и R^b одинаковые или различные и каждый обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-12 углеродных атомов), т.е. аминогруппу или моно- или ди-алкиламиногруппу, в которой алкильная или каждая алкильная группа содержит от 1 до 12 углеродных атомов. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, приведенные в качестве примеров выше для R¹. Однако в этих случаях предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительны группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов. Из этих алкиламиногрупп предпочтительны метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и нониламино, наиболее предпочтительны диметиламино, диэтиламино, изопропиламино и бутиламино.

В случаях, когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает защищенную гидроксильную группу, не существует конкретных ограничений, касающихся природы используемой защитной группы, особенно если полученное соединение просто предназначено для применения в качестве промежуточного продукта синтеза. Если соединение предназначено для фармацевтического применения, тогда, конечно, полученное соединение должно быть фармацевтически приемлемым.

Примеры защитных групп для гидроксильной группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2-е издание, T.W.Greene and P.G.M.Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), см.выше. В основном, предпочтительно используют защитные группы, описанные выше в качестве защитных групп, применяемых для защиты гидроксиалкильных групп. В этом случае наиболее предпочтительными группами являются бензильные группы, особенно бензил и п-метоксибензил.

В случаях, когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -O-B²-(C= O)-B¹ и B² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, это может быть, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или пентаметилен, предпочтительно метилен, этилен или триметилен. B¹ в приведенной выше группе формулы: -O-B²-(C=O)-B¹ может быть любой из групп, которые определены и указаны выше в качестве примеров для B¹ в приведенной выше формуле: -(C=O)-B¹, предпочтительна любая из групп, определенных как предпочтительные ранее.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -O-B²-B³, а B² обозначает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, это может быть любая из групп, определенных и указанных выше для B² в группе формулы: -O-B²-(C=O)-B¹, предпочтительно этилен, триметилен или тетраметилен.

Когда B³ в вышеуказанной группе формулы: -O-B²-B³ обозначает чает алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкоксигруппа, и примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси и 5-метилпентилоксигруппы, из которых мы предпочитаем метокси, этокси и пропокси.

Когда B³ в вышеуказанной группе формулы: -O-B²-B³ обозначает алкилсульфонилгруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилсульфонилгруппа, и примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и пентилсульфонилгруппы, из которых мы предпочитаем метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и бутилсульфонил.

Когда B³ в вышеуказанной группе формулы: -O-B²-B³ обозначает алкилсульфониламиногруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкильная часть может быть линейной или разветвленной группой, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, пентилсульфониламино, 3-метилбутилсульфониламино, гексилсульфониламино и 4-метилпентилсульфониламиногруппы, из которых мы предпочитаем метилсульфониламино, этилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино и пентилсульфониламино.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -CH=N-OB⁴, а B⁴ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную и изобутильную группы, из которых мы предпочитаем метил, этил и пропил.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, трет-пентилтио, гексилтио и изогексилтиогруппы, из которых мы предпочитаем метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и бутилтио, более предпочтительны метилтио и этилтио.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкилсульфинилгруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилсульфинилгруппа, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, неопентилсульфинил, трет-пентилсульфинил, гексилсульфинил и изогексилсульфинил, из которых мы предпочитаем метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и бутилсульфинил, более желательны метилсульфинил и этилсульфинил.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, гексилсульфонил и изогексилсульфонил, из которых мы предпочитаем метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил и пентилсульфонил, более предпочтительны метилсульфонил и этилсульфонил.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -SO₂NR^eR^f (в которой R^e обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и R^f обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов), он представляет моно- или диалкиламиносульфонильную группу, в которой алкильная или каждая алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов. Алкильная или каждая алкильная группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и входящие в алкильные группы, приведенные выше для R¹. Примеры таких алкиламиносульфонильных групп включают диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, бутиламиносульфонил, пентиламиносульфонил и гексиламиносульфонил, из которых мы предпочитаем диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил и бутиламиносульфонил.

Когда R^2a и R^2b являются смежными и вместе образуют группу формулы: -O-(CH₂)_m-O-, где m целое число от 1 до 3, то эта группа может представлять собой метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси или пропилендиокси; предпочтительно метилендиокси или этилендиокси, Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атом фтора, хлора или брома.

Соединения формулы I включают замещенную фенильную группу, которая может быть представлена следующей структурной формулой радикала: (в которой R^2a, R^2b, R^2c и R^2d как определено выше).

Примеры предпочтительных замещенных фенильных групп, которые могут быть представлены приведенной выше формулой радикала, включают 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-нитрофенил, 2-гидрокси-3-метоксифенил, 2-метокси-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 2-метокси-4-диметиламинофенил, 2,3-диметокси-5- нитрофенил, 2,3-диметокси-5-диметиламинофенил, 2-метокси-4- диэтиламинофенил, 2(метоксиметокси) фенил, 2-метокси-4-бензилоксифенил, 2-бензилокси-3-метоксифенил, 2-метокси-4-цианофенил, 2,4-диметокси-5- цианофенил, 2-метокси-4-метилтиофенил, 2-метокси-4-метилсульфинилфенил, 2-метокси-4-метилсульфонилфенил, 2-метокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4(1- гидрокси-1-метил этил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидроксипропил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 2-метокси-4-(1- гидроксибутил)фенил, 2-метокси(1-гидрокси-3-метилбутил)фенил, 2-метокси-4-пропионилфенил, 2-метокси-4-изобутирилфенил, 2-метокси-4- бутирилфенил, 2-метокси-4-изовалерилфенил, 2-метокси-4- изопропилсульфонилфенил, 2-метокси-4-изобутилсульфонилфенил, 2,4-диметокси-5-бутиламиносульфонилфенил и 2-хлор-4-метоксифенил. Из этих групп мы предпочитаем 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-диметилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2-гидрокси-3-метоксифенил, 2-метокси-4-гидроксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2-метокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидроксипропил) фенил, 2-метокси-4-(1-гидрокси-2- метилпропил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидроксибутил)фенил, 2-метокси(1- гидрокси-3-метилбутил)фенил, 2-метокси-4-пропионилфенил, 2-метокси-4- изобутирилфенил, 2-метокси-4-бутирилфенил, 2-метокси-4-изовалерилфенил, 2-метокси-4-изопропилсульфонилфенил, 2-метокси-4-изобутилсульфонилфенил, 2,4-диметокси-5-бутиламиносульфонилфенил и 2-хлор-4-метоксифенил.

Когда R³ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4, углеродных атомов и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Из них мы предпочитаем группы, содержащие от 2 до 4 углеродных атомов; более предпочтительны группы, имеющие от 3 до 4 углеродных атомов, в частности изопропил и трет-бутил.

Когда R⁴ в соединении формулы I представляет группу формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX, а любой из A¹, A² и A³ обозначает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен; предпочтительны группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Когда R⁴ в соединении формулы I представляет группу формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX, а любой из A¹, A² и A³ обозначает алкиленовую группу, содержащую от 2 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают винил, 2-пропенилен, 2-бутенилен и 3-бутениленгруппы, из которых мы предпочитаем винил и 2-пропенилен.

Когда R⁴ в соединении формулы I представляет группу формулы II, III или IV, а R^5a или R^5b обозначают алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Из этих групп мы предпочитаем метилэтил, изопропил, бутил и изобутил, более предпочтительны метил и этил.

Когда R^5a или R^5b обозначает группу формулы: -A⁴R^5c и A⁴ обозначает алкиленгруппу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и пентаметилен, из которых мы предпочитаем метилен и этилен.

Когда R^5a или R^5b представляет группу формулы: -A⁴R^5c и A⁴ обозначает алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают винил, 2-пропенилен и 2-бутенилен, предпочтительно винил.

Когда R^5a или R^5b обозначают группу формулы: -A⁴R^5c и R^5c обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть лине