Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция

Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция

Реферат

 

1H-индол-3-глиоксиламиды формулы I, где X - оба кислород; R₁-(CH₂)_1-2-Ph-(R₁₀)_t или -CH₂-Ph-(CH₂)_0-2-Ph; R₁₀ - независимо - галоген, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-галогеналкил; t = 0-5; R₂ - галоген, циклопропил, метил, этил, пропил; R₄ и R₅ - каждый независимо - Н, -(La)-(кислотная группа), где La - кислотная мостиковая группа, которую для R₄ выбирают из группы, состоящей из -OCH₂-, -NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-; R₆ и R₇ - независимо водород, C₁-C₆-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли или их пролекарственная форма в виде алифатического эфира. Используют для фармацевтической композиции, ингибирующей непанкреатическую секреторную фосфолипазу А₂ в эффективном количестве. 5 c. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение относится к новым 1H-индол-3-глиоксиламидам, ингибирующим sPLA₂ медиируемое выделение жирных кислот для таких состояний, как септический шок.

Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы A₂ (называемой далее "sPLA₂") были описаны ранее в двух статьях: Seilhamer, Jefftey.; Pruzanski Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A. ; Kloss, Jean; Johnson, Zorin K.; "Cloning and Recombinant Exhression of Phospholipase A Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" (The Journal of "Biological Chemistry", Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989); и Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berin; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, b. Pingchahg; Tisard, Richard; Pepensky, R. Blake: "Structure and Properties of a Human Nоn-pancreatic Phospholipase A" (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nj. 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989; которые приведены здесь в качестве ссылки.

Полагают, что sPLA₂ является ферментом, ограничивающим скорость каскада арахидоновой кислоты, которая гидролизует мембранные фосфолипиды. Таким образом, создание соединений, которые ингибируют sPLA₂-медиируемое выделение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты), имеет большое значение. Такие соединения будут ценны для общего лечения состояний, вызываемых и/или протекающих при выработке избыточного количества sPLA₂, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром, панкреатит, травма, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный полиартрит и т.д.

В статье "Recherches en serie indolique. VI sur trypamines sugstituces" авторов Marc Julia, Jean Igolen и Hanne Igolen (Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1060-1068 описываются некоторые индол-3-глиоксиламиды и их конверсия в триптамин-производные.

В статье "2-Aryl-3-Indeoleglyoxylamides (FGIN-1): A New Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)" авторов E. Romeo et al. , (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 262, No. 3, pp. 9710978) описываются некоторые 2-арил-З-индолглиоксиламиды, применение которых изучено на центральных нервных системах млекопитающих.

В реферате "Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry "(Chemical Abstracts, Vol. 67, 1967, 73028h) сообщается о различных бензил-замещенных фенолах, включающих те, которые имеют глиоксиламидные группы в положении 3 индольного кольца.

В Европейском патенте 490263 заявляются оксоацетамидные производные, обладающие серотонин-рецепторной активностью.

В патенте США 3449363 описываются трифторметилиндолы, имеющие глиоксиламидные группы в положении 3 индольного кольца. Эти соединения, как заявлено, являются аналгетиками в антагонизирующем фенил-п-хинон - "сводящем синдроме" (writhing syndrom").

В патенте США 3351630 описываются альфа-замещенные производные 3-индолилуксусной кислоты и их получение, включая глиоксиламидные производные.

Получение 3-(2-амино- 1-гидроксиэтил)индолов с использованием в качестве промежуточных соединений 3-индолглиоксиламидпроизводных, таких как 1-фенэтил-2- этил-6-карбокси-N-пропил-3-индолглиоксиламид (см. пример 30), описывается в патенте США 2825734.

Описание получения изоксазолилиндоламинов с использованием глиоксиламидиндолов в качестве промежуточных продуктов приводится в патенте США 4397850.

В патенте США 3801594 описывается получение аналгетиков с использованием 3- индолглиоксиламидных промежуточных продуктов.

Различные индолил-3- глиоксамиды, которые являются водород замещенными в 6-членном цикле индольного ядра, описываются в статье "N. 565-Inhibiteurs d'enzymes, XII, -Preparation de (propargyamino-2-ethyl)-3 indoles" авторов Alemanhy, b. Fernandes Alvarez, O. Nieto Lopey и M. E. Rubio Herraez (Bulletin Do La Societe Chimigguele De France, 1974, N 12, pgs. 2883-2888).

В статье "Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen" авторов Gert Kollenz и Christa Labes (Liebigs Ann. Chem., 1975, pgs. 1979-1983) описываются фенил-замещенные 3-глиоксиламиды.

Желательно исследовать новые соединения и лечение заболеваний, вызванных sPLA₂.

Данное изобретение относится к новому использованию класса соединений, известных как 1H-индол-3- глиоксиламиды, для ингибирования у млекопитающих sPLA₂-медиируемой секреции жирных кислот.

Данное изобретение относится также к новым классам 1H- индол-3-глиоксиламидов, обладающих потенциальной и селективной эффективностью в качестве ингибиторов SPLA₂ у млекопитающих.

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 1H-индол-3-глиоксиламиды данного изобретения.

Изобретение относится также к способу профилактики и лечения септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного полиартрита и сходных заболеваний у млекопитающих действием терапевтичеcки эффективного количества 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения.

Определения: При описании 1H-индол-З-глиоксиламидов данного изобретения используется следующая терминология: Термин "алкил" непосредственно или как часть другого заместителя относится, если нет другого определения, к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепочкой, такому как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин "алкенил", использованный один или в сочетании с другими терминами, относится к одновалентной прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей количество атомов углерода, заключенное в указанной области, типичными примерами которых являются винил, пропенил, кротонил, изопентенил и различные бутенильные изомеры.

Термин "гидрокарбил" относится к органической группе, содержащей только углерод и водород.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам, полученным из моноциклического или полициклического, насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного гетероциклического ядра, имеющего в цикле от 5 до 14 атомов и содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы. Типичными гетероциклическими радикалами являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норхарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1.2. -A)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензисоксазолил (1,2-benzisoxazolyl), бензоксазолил, безотиазолил, пуринил, приидинил (pryidinil), дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.

Термин "карбоциклический радикал" относится к радикалам, полученным из насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного 5 - 14 членного органического кольца, цикл которого образован (помимо атомов водорода) только атомами углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, нормонанил, бициклогептадиенил, толулил (tolulyl), ксиленил (хylenyl), инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенил-циклогексенил, аценафтиленил и антраценил, дифенил, дибензилил и родственные гомологи дибензилила, представленные формулой (bb): где n принимает значения от 1 до 8.

Термин "не-интерферирующий заместитель" относится к радикалам, подходящим для замещения в положения 4, 5, 6 и/или 7 индольного кольца (как далее изображено в формуле (I) и радикалу (ам), подходящему для замещения в гетероциклический радикал и карбоцикличеекий радикал, которые охарактеризованы ранее. Примерами не-интерферирующих радикалов являются C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкенил, C₁- C₆алкинил, C₇-C₁₂аралкил, C₇- C₁₂алкарил, C₃-C₈циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкенил, фенил, толулил, ксиленил, дифенил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкенилокcи, C₁-C₆Cалкинилокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, C₂-C₁₂ алкоксиалкилокси, C₂- C₁₂ алкилкарбонил, C₂₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂ алкоксиамино, C₂-C₁₂ алкоксиаминокарбонил, C₁ - C₁₂алкиламино, C₁-C₆алкилтио, C₂- C₁₂ алкилтиокарбонил, C₁-C₆алкилсульфинил, C₁-C₆алкилсульфонил, C₂-C₆ галогеналкокси, C₁-C₆галогеналкилсульфонил, C₂-C₆галогеналкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, -C(O)O(C₁-C₆алкил), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, бром, карбамил, карбоксил, карбалкокси, -(CH₂)_n-CO₂H, хлор, циано, цианогуанидинил, фтор, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йод, нитро, фосфоно, -SO₃H, тиоацеталь, тиокарбонил и C₁-C₆карбонил; где n принимает значения от 1 до 8. Термин "кислотная группа" означает органическую группу, которая при присоединении к индольному кольцу через подходящие связывающие атомы (здесь и далее называемые "кислотным мостиком"), действует как донор протонов, способный к образованию водородной связи. Наглядными примерами кислотной группы являются следующие: -5-тетразолил, -SO₃H где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀алкил, R₉₉ - водород или C₁-C₁₀алкил.

Термин "кислотный мостик" относится к двухвалентной связывающей группе, обозначенной как -(La)- , которая выполняет функцию соединения кислотной группы с 4 или 5 атомом индольного кольца в общую группу: Термин "длина кислотного мостика" относится к количеству атомов (исключая водород) в самой короткой цепи связывающей группы -(La)-, которая соединяет кислотную группу с 4 или 5 атомом индольного кольца. При наличии карбоциклического кольца в -(La)- его исчисляют как количество атомов, приблизительно эквивалентное вычисленному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, при расчете длины -(La)- бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном мостике считают за два атома. Наглядными примерами кислотных мостиков являются следующие группы: где группы (a), ( b ) и (c) имеют длину кислотного мостика 5, 7 и 2 соответственно.

Термин "амин" включает первичные, вторичные и третичные амины.

Термин "млекопитающий" включает человека.

Термин "алкиленовая цепочка из 1 или 2-х атомов углерода" относится к двухвалентным радикалам -CH₂-CH₂ и -CH₂- .

1H-индол-3-глиоксиламиды данного изобретения: Соединения данного изобретения имеют общую формулу (I): в которой каждый X независимо друг от друга кислород или сера; R₁ выбирают из групп (a), (b) и (c), где (a) - C₇-C₂₀алкил, C₇-C₂₀ алкенил, C₇-C₂₀ алкинил, карбоциклический радикал или гетероциклический радикал, или (b) - группа (a), замещенная одним или более не-интерферирующим заместителями; или (c) - группа-(L)-R₈₀, где -(L)- является двухвалентной связывающей группой из от 1 до 12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; в которой сочетание атомов в -(L)- выбирают из группы, состоящей (i) только из углерода и водорода; (ii) только из серы; (iii) только из кислорода; (iv) только из азота и водорода; (v) только из углерода, водорода и серы; (vi ) только из углерода, водорода и кислорода; и где R является группой, выбранной из (a) или (b); R₂ - водород, галоген, C₁-C₃ алкил, C₃-C₄циклоалкил, C₃-C₄циклоалкенил, -O-(C₁-C₂алкил), -S -(C₁-C₂алкил) или не-интерферирующий заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов, отличных от водорода (т.е. R₂ может содержать атомы водорода, но общее количество атомов, которые не являются водородом, составляет от 1 до 3); R₄ и R₅ независимо друг от друга выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)"; где -(La) - является кислотным мостиком длинной от 1 до 4; при условии, что по меньшей мере один из R₄ или R₅ должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)"; R₆ и R₇ каждый, независимо друг от друга, выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I): Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых оба X являются кислородом.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₂ выбирают из группы: галоген, циклопропил, метил, этил, пропил, -O-метил, -S-метил.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых для R₁-(L)- является алкиленовой цепочкой из 1 или 2-х атомов углерода. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых для R₁ группа R₈₀ является замещенной или незамещенной группой, выбранной из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила (tolulyl), ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb): где n - принимает значения от 1 до 8. Заместителями для R₈₀ являются не-интерферирующие радикалы. Предпочтительными заместителями для R₈₀ являются группы, независимо друг от друга выбранные из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₁-C₁₀алкокси, -S-(C₁-C₁₀алкила) C₁-C₁₀ галогеналкильных радикалов. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R₁ выбирают из группы, состоящей из: где R₁₀ является радикалом, независимо выбранным из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₁-C₁₀-алкокси, -S-(C₁-C₁₀алкила) и C₁-С₁₀галогеналкила, и t принимает значения от 0 до 5.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₄ является заместителем, имеющим кислотный мостик длиной 2 или 3. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотную группу выбирают из -5-тетразолила, -SO₃H где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀, алкил, R₉₉ - водород или C₁- C₁₀алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу для R₄ выбирают из: ----CO₂H; ----SO₃H; ----P(O)(OH)₂; или его соль и производное пролекарство (например, эфир).

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₄ является заместителем, имеющим кислотный мостик, длина которого составляет 2 или 3, и кислотную мостиковую группу -(La) - для R₄ выбирают из группы, представленной формулой: где Q выбирают из группы -CH₂)-, -O-, -NH-, и -S- и R₈₄ и R₈₅, каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀ алкила, арила, C₁-C51-алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R₄ выбирают из особых групп: где R является алкилом.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₅ является заместителем, содержащим кислотный мостик длиной от 3 до 8 атомов. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых кислотную группу выбирают из: -5-тетразолила; -SO₃H; где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀алкил, \\4 R₉₉ - водород или C₁-C₁₀алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу R₄ выбирают из: ----C₁О₂H; -----SO₃H; ----P(O)(OH)₂, или его соль и производное пролекарство (например, эфир).

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₅ является заместителем, имеющим кислотный мостик длиной от 3 до 8 атомов, и кислотную мостиковую группу - (La)- для R₅ выбирают из: где r принимает значения от 1 до 7; S принимает значения 0 или 1; и Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH- и -S-; R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀-алкила, арила, С₁-C₁₀алкарила, C₁-С₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.

Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R₅ выбирают из особых групп: в которых R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₆ и R₇ каждый независимо выбирают из водорода и не-интерферирующих заместителей, причем не-интерферирующие заместители выбирают из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆алкенила, C₁-C₆ алкинила, C₇-C₁₂аралкила, C₇-C₁₂ алкарила, C₃-C₈циклоалкила, C₃-C₈ циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкенилокси, C₁-C₆алкинилокси, C₂- C₁₂алкоксиалкила, C₂-C₁₂алкоксиалкилокси, C₂-C₁₂алкилкарбонила, C₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂алкоксиамино, C₂-C₁₂алкоксиаминокарбонила, C₁-C₁₂ алкиламино, C₁-C₆алкилтио, C₂- C₁₂алкилтиокарбонила, C₁-C₆ алкилсульфинил-группы, C₁-C₆ алкилсульфонил-группы, C₂-C₆ галогеналкокси, C₁-C₆ галогеналкилсульфонил-группы, C₂-C₆ галогеналкила, C₁-C₆гидроксиалкила, -C(O)O(C₁-C₆алкила), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆алкила), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO₂R), -CHО, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH₂)_n-CO₂H, хлора, циано-группы, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гуанидино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, иода, нитро-группы, фосфоно- группы, -SO₃H, тиоацеталя, тиокарбонила и C₁-C₆ карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, имеющие общую формулу (II): в которой: каждый X независимо является кислородом или серой; R_II выбирают из групп (a), (b) и (c), где (a) -C₇-C₂₀ алкил, C₇-C₂₀ алкенил, C₇-C₂₀ алкинил; или карбоциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила, ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb) где n принимает значения от 1 до 8; или (b) является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, C₁-C₆алкинила, C₇-C₁₂аралкила, C₇-C₁₂алкарила, C₃-C₈циклоалкила, C₃-C₈ циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C₁- C₆алкокси, C₁-C₆алкенилокси, C₁-C₆алкинилокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкила, C₂-C₁₂алкоксиалкилокси, C₂- C₁₂алкилкарбонила, C₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂алкоксиамино, C₂ -C₁₂алкоксиаминокарбонила, C₂-C₁₂ алкиламино, C₁-C₆алкилтио, C₂-C₆ алкилтиокарбонила, C₁-C₆алкилсульфинил-группы, C₁-C₆алкилсульфонил-группы, C₂-C₆ галогеналкокси, C₁-C₆галогеналкилсульфонил-группы, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆ гидроксиалкила, -C(О)O(C₁-C₆алкил), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, (-CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH₂)-CO₂H, хлора, циано, цианогуанидинила, фторо, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO₃H, тиоацеталя, тиокарбонила и C₁-C₆карбонила, где n принимает значения от 1 до 8; или (с) является группой -(L₁)-R₈₁; где -(L₁) - двухвалентная мостиковая группа формулы: R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁- C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀алкарила. C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена; p принимает значения от 1 до 5; Z -связь, -(CH₂)-, -О-, -N(C₁- C₁₀алкил)-, -NH- или -S-; и где R₈₁ является группой, выбранной из (a) или (b); R₁₂ - водород, галоген, C₁-C₃алкил, C₃-C₄циклоалкил, C₃-C₄циклоалкенил, -O-(C₁-C₂ алкил) или -S-(C₁-C₂алкил); R₁₄ выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик имеет длину 2 или 3 атома и представлена формулой: где Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH- и -S-; R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀ алкила, арила, C₁-C₁₀- алкарила, C₁-C₁₀аралкила, гидрокси и галогена; и кислотную группу выбирают из -5-тетразолила, -SO₃H, где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀ алкил; R₉₉ - водород или C₁-C₁₀ алкил; R₁₅ выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, или, группы "-(La)-(кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La)-имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)- является группой: где r принимает значения от 1 до 7; S принимает значения 0 или 1; Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH-, и -S-; R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀алкила, арила, C₁- C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, и кислотную группу выбирают из: -5-тетразолила -SO₃H, где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁- C₁₀алкил, R₉₉ - водород или C₁- C₁₀алкил; при условии, что по меньшей мере один из R₁₄ или R₁₅ должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)"; R₁₆ и R₁₇ каждый независимо выбирают из водорода, не-интерферирующих заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₁₆алкила, C₁- C₆алкенила, C₁-C₆алкинила, C₇-C₁₂ аралкила, C₇-C₁₂алкарила, C₃-C₈ циклоалкила, C₃-C₈циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C₁-C₆алкокси, C₁- C₆алкенилокси, C₁-C₆алкинилокси. C₂-C₁₂алкоксиалкила, C₂-C₁₂ алкоксиалкилокси, C₂-C₁₂алкилкарбонил, C₂- C₁₂алкилкарбониламино, C₂-C₁₂ алкоксиамино, C₂-C₁₂алкоксиаминокарбонил, C₁-C₁₂алкиламино, C₁-C₆ алкилтио, C₂-C₁₂-алкилтиокарбонил, C₁- -C₆алкилсульфинил-группы, C₁-C₆ алкилсульфонил-группы, C₂-C₆галогеналкокси, C₁-C₆галогеналкилсульфонил-группы, C₂ -C₆галогеналкила, C₁-С₆гидроксиалкила, -C(O)O(C₁-C₆алкил), - (CH₂)_n -O-(C₁-C₆алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, - (CH₂)_n-CO₂H, хлора, циано, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO₃H, тиоацеталя, тиокарбонила и C₁- C₆карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.

Предпочтительным классом соединений, соответствующих данному изобретению, являются соединения, представленные формулой (II), где оба заместителя X являются кислородом.

Другим предпочтительным классом соединений согласно данному изобретению являются соединения, представленные формулой (II), где кислотный мостик -(La) - для R₁₅ выбирают из групп: в которых R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀алкила, арила, C₁- C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются также соединения, имеющие общую формулу (III): в которой R₂₁ является группой "-(L₂)-R₈₁; где -(L₂)- двухвалентная мостиковая группа формулы: p принимает значения от 1 до 5; R₈₁ является группой, выбранной из (a) или (b), где (a) выбирают из группы, состоящей из: где R₁₀ -радикал, независимо выбранный из галогена, C₁-C₁₀алкила, C₁- C₁₀алкокси, -S-(C₁-C₁₀алкил) и C₁ -C₁₀галогеналкила; t принимает значения от 0 до 5; и (b) - является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁- C₆алкокси, C₂-C₆галогеналкокси, C₂ -C₆галогеналкила, брома, хлора, фторо и иодо; R выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆ галогеналкокси, C₂-C₆галогеналкила, брома, хлора, фтора или иода или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La) имеет длину 2 или 3 атома и представлен формулой: где Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH- и -S-, R и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁- C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀ алкарила, C₁-C₁₀аралкила, гидрокси и галогена; кислотную группу выбирают из ---CО₂H, ---SО₃H, ---Р(O)(OH)₂; R₂₅ выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆ галогеналкокси, C₂-C₆галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода или группы "-(La)-(кислотная группа), где кислотный мостик -(La)- имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)-является группой: где r принимает значения от 1 до 7, S принимает значения 0 или 1, Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH-, и -S-; и R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁- C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена; и кислотную группу выбирают из: ---CО₂H, ---SO₃H, ---P(O)(OH)₂; при условии, что по меньшей мере один из R₂₄ или R₂₅ должен являться группой "-(La)-(кислотная группа)"; R₂₆ и R₂₇ каждый независимо выбирают из водорода или C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₆ галогеналкокси, C₂-C₆ галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода. Самыми предпочтительными являются соединения формулы III, в которых только один из R₂₄ или R₂₅ является группой -(La)-(кислотная группа), R₂₆ и/или R₂₇ являются водородом и кислотная группа является карбоксилом.

Конкретные предпочтительные соединения и все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, которые являются наглядными примерами соединений данного изобретения, включают следующие: (A) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота, (B) d1-2-[[3-(2- Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-=-1H индол-4- ил]окси]пропановая кислота, (C) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- (1,1'-дифенил] -2-ил= метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота, (D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] - 3-ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота, (E) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-4- ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси/уксусная кислота (F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота (G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)- 1-[4(фторфенил)метил]-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота (H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил]-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота (I) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота, (J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота, (K) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-1-(1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота, (L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- ([1,1'-дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-4-ил]окcи]уксусная кислота, (M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-фенил-метил)-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота, (N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1' дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4- ил]окси]уксусная кислота, (O) 4-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенил-метил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановая кислота и (P) смесь соединений от (A) до (O) в любом сочетании.

Наиболее предпочтительными являются 1H-индол-3-глиоксиламиды, представленные формулами: или Соли вышеуказанных 1H-индол-3-глиоксиламид-производных, представленных формулами (I) или (II) и обозначенных буквами от (A) до (P), являются дополнительным объектом данного изобретения. В тех примерах, где соединения данного изобретения обладают кислотными или основными функциональными группами, могут быть получены различные соли, которые являются более водорастворимыми и приемлемыми с физиологической точки зрения, чем исходное соединение, от которого данная соль образована.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и т.п. Соли обычно получают из свободной кислоты действием на кислоту в растворе основанием или выдерживанием кислоты на ионно- обменной смоле.

В определении фармацевтически приемлемых солей включают относительно нетоксичные неорганические и органические основно-аддитивные соли соединений данного изобретения, например, аммониевые, четвертично аммониевые и аминные катионы, полученные из азотодержащих оснований, достаточно основны для образования солей с соединениями данного изобретения (см., например, S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salls," J. Phar. Sci., 66: 1 - 19 (1977)). Кроме того, основная (ые) группа (ы) соединений данного изобретения могут реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами для получения солей, таких как ацетат, бензолсульфонат, бензоан, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат (Camsylate), карбонат, хлорид, клавиланат, цитрат, хлорид, эдетат, эдисулат, эстолат, элилат, фторид, фумарат, глюкептат, глюконат, глютамат, гликолиларсанилат, гексилресорцинат, бромид, хлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малсеат (malseate), манделат, месилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат (napsylate), нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат, фосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тосулат, трифторацетат, трифторметансульфонат и валерат.

Некоторые соединения данного изобретения могут содержать один или более хиральных центров и могут таким образом существовать в оптически активных формах. Анало-гично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу, существует возможность наличия цис- и транс-изомерных форм этих соединений. R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс-изомеров, тоже включаются в объем данного изобретения. Дополнительные асимметричные атомы могут присутствовать в замещающей группе, такой как алькильная группа. Все эти изомеры, а также их смеси включаются в данное изобретение. Если необходим отдельный стереоизомер, он может быть получен хорошо известными способами, например стереоизбирательными реакциями из исходных материалов, которые содержат асимметрические центры и являются уже разделенными или, способами, которые приводят к получению смесей стереоизомеров с последующим разделением их известными способами.

Пролекарства являются производными соединений данного изобретения, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и становятся под действием сольволиза или при определенных физиологических условиях соединениями данного изобретения, которые фармацевтически активны in vivo, Производные соединений данного изобретения имеют активность как в их кислотной, так и в основной производных формах, но кислотная форма часто имеет лучшую растворимость, тканевую совместимость или медленное разложение в организме млекопитающих (см. Burdgard H., Desing of Prodrugs, pp. 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в этой области, такие как, например, эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим амином. Простые алифатические или ароматические эфиры, полученные из кислотных групп соединений данного изобретения, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях требуется получить пролекарства двойного эфирного типа, такие как (ацилокси)алкиловые или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры.

Синтез 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения (например, формулы I) может осуществляться хорошо известными способами, приведенными в химической литературе. Эти методики, применимые для синтеза соединений данного изобретения, приводятся далее в схемах реак