Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые соли

Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I в которой R¹ является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом; R² является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом; R³ является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R¹ - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R² представляет галоген или гало(низший)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения обладают противоспалительной, противоревматической и болеутоляющей активностью. 3 з. п.ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола и их приемлемым с фармацевтической точки зрения солям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным пиразола и их приемлемым с фармацевтической точки зрения солям, которые обладают противовоспалительной, болеутоляющей и противотромбозной активностями, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения и к способам применения этих соединений с терапевтическими целями при лечении и/или предотвращении воспалительных заболеваний, различных болей, коллагеновых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, различных заболеваний иммунной системы и тромбозов в человеческом организме или животном, и более конкретно, к способам лечения и/или предотвращения воспаления и боли в соединительной ткани и мышце /например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита и т.д./, воспалительного заболевания кожи /например, солнечного ожога, экземы и т.д./, воспалительного заболевания глаз /например, конъюктивитов и т.д./, легочных заболеваний, которые включают воспаление /например, астмы, бронхита, заболевания "любителя голубей", "легких фермера" и т. д./, заболевания желудочно-кишечного тракта, связанного с воспалением /например, язвы слизистой оболочки, заболевания Крона, смещенного гастрита, осповидного гастрита, неспецифического язвенного колита, регионарного илеита, синдрома раздраженной толстой кишки и т.д./ гингивита, воспаления, боли и распухания после операции или повреждения, лихорадки, боли и других осложнений, связанных с воспалением, в частности, тех, в которых липоксигеназа и циклооксигеназа являются факторами, общего lupus erythematosus, склеродермии, полимиозита, periarteritis nodosa, ревматической атаки, синдрома Сьоргена, заболевания Бесета, тирреоидита, диабетов типа 1, нефротического синдрома, гипопластической анемии, myasthenia gravis, uveitis contact dermatitis, псориаза, заболевания Кавасаки, саркоидоза, заболевания Ходжкина и т.п. Кроме того, как можно ожидать, предлагаемые соединения будут эффективными в качестве терапевтических и/или предотвращающих агентов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы иди сосудов головного мозга, заболеваний, вызванных гипергликемией и гиперлипемией.

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новые и полезные производные пиразола и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, которые обладают противовоспалительной, болеутоляющей и антитромботической активностями.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения вышеупомянутых производных пиразола и их солей.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента вышеупомянутые производные пиразола и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить терапевтический способ лечения и/или предотвращения воспалительных заболеваний, различных болей и других заболеваний, упомянутых выше, используя вышеупомянутые производные пиразола и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Некоторые производные пиразола, обладающие противовоспалительной и болеутоляющей активностями, были известны ранее, см., например, патент Канады N 1 130 808 и патент EП NN 272 704, 293 220 и 418 845.

Целевые производные пиразола, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой I: в которой R¹ является арилом, который является замещенным заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкилтио, цикло/низшего/алкила, окси, окси/низшего/ алкила, циано, низшего алкилендиокси, ацила, ацилокси, арилокси и низшего алкокси, необязательно замещенного ацилом или низшим алкокси, R² является галогеном, гало/низшим/алкилом, циано или ацилом, и R³ является арилом, замещенным нитро, окси, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим алкилсульфонилом или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R³ является арилом, замещенным нитро, окси или низшим алкокси, тогда R¹ является арилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом, и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Целевое соединение /1/ или его соль могут быть получены при помощи следующих реакций: Реакция 1.

Реакция 2.

Реакция 3.

Реакция 4.

Реакция 5.

Реакция 6.

Реакция 7.

Реакция 8.

Реакция 9.

Реакция 10.

Реакция 11.

Реакция 12.

Реакция 13.

Реакция 14.

Реакция 15.

Реакция 16.

в которых R¹, R² и R³ уже были определены выше, R²_a является гало/низшим/алкилом, циано или ацилом, R³_a является арилом, замещенным низшим алкилтио, R³_b является арилом, замещенным низшим алкилсульфонилом иди низшим алкилсульфинилом, R²_b является галогеном, R¹_a является арилом, замещенным карбокси, R¹_b является арилом, замещенным карбамоилом, который может быть замещен заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, арила, цикло/низшего/ алкила и окси, или N-содержащим гетероциклическим карбонилом, R²_c является карбамоилом, который может быть замещен заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, арила, цикло/низшего/алкила и окси, или N-содержащим гетероциклическим карбонилом, R¹_c является арилом, замещенным карбамоилом, R¹_d является арилом, замещенным циано, R¹_e является арилом замещенным ацетилом, R⁴ является низшим алкилом, R¹_f является арилом, замещенным этерифицированным карбокси, R¹_g является арилом, замещенным карбокси или этерифицированным карбокси, R¹_h является арилом, замещенным оксиметилом, R¹_i является арилом, замещенным окси, R¹_j является арилом, замещенным низшим алкокси, необязательно замещенным ацилом или низшим алкокси, R¹_k является арилом, замещенным ацилокси, R¹_l является арилом, замещенным низшим алкокси, который замещен этерифицированным карбокси, R¹_m является арилом, замещенным низшим алкокси, который является замещенным карбокси, R²_d является этерифицированным карбокси, R¹_n является арилом, замещенным низшим алкилтио, а R¹_o/ является арилом, замещенным низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфинилом.

В приведенном выше и последующем описании соответствующие примеры различных определений должны быть включены в область притязаний заявителя и они подробно описаны ниже.

Термин "низший" относится к группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, если не указано противное.

Термин "низший алкил" и низшая алкильная составляющая в словосочетаниях "низший алкилтио", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфинил", "окси/низший/алкил" и "гало/низший/алкил" относится к линейным или разветвленным алкилам, таким как метил, этил, пропил, изопропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п., среди которых предпочтительным является метил.

Соответствующий "цикло/низший/алкил" может быть циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом и т.п., среди которых циклогексил является предпочтительным.

Соответствующий "низший алкокси" может быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет- бутокси и т.п., причем в предпочтительном варианте используют метокси, этокси или изопропокси.

Соответствующий "арил" и арильная составляющая в термине "арилокси" может быть фенилом, нафтилом и т.п., причем предпочтительным является фенил.

Соответствующий "галоген" может быть фтором, хлором, бромом и йодом, причем предпочтительным является бром.

Соответствующим "гало/низшим/алкилом" может быть хлорметил, фторметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2-фторэтил и т.п., причем предпочтительным является дифторметил или трифторметил.

Соответствующий "низший алкилендиокси" может быть линейным или разветвленным, таким как метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси, диметилметилендиокси, пропилендиокси, и т.п.

Соответствующий "ацил" и ациловая составляющая в термине "ацилокси" может быть карбокси; этерифицированным карбокси: карбамоилом, необязательно замещенным заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, цикло/низшего/алкила, арила и окси; низшим алканоилом; ароилом; низшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфонилом; N-содержащим гетероциклическим карбонилом; и т.п.

Этерифицированный карбокси может быть замещенным или незамещенным низшим алкоксикарбонилом /например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, гексилоксикарбонилом, 2-иодэтоксикарбонилом, 2,2,2-три- хлорэтоксикарбонилом и т.д./, замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом [например, феноксикарбонилом, 4-нитрофеноксикарбонилом, 2-нафтилоксикарбонилом и т.п], замещенным или незамещенным ар/низшим/алкоксикарбонилом [например, бензилоксикарбонилом, фенэтилоксикарбонилом, бензгидрилоксикарбонилом, 4-нитробензилоксикарбонилом и т.д.] и т.п.

Низший алканоил может быть формилом, ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом, валерилом, изовалерилом, пивалоилом, гексаноилом и т.п.

Ароил может быть бензоилом, нафтоилом, бензоилом, замещенным низшим алкилом [например, толуоилом, диметилбензолом и т.д.] и т.п. /N-содержащий гетероциклический карбонил может быть замещенным 5 или 6-элементным N-, или N- и S-, или N- и O-содержащим гетероциклическим карбонилом таким, как пирролтдинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинилкарбонил, N-/низший/алкилпиперазинилкарбонил [например, N-метилпиперазинилкарбонил, N-этилпиперазинилкарбонил, и т.д.], морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил и т.п. Соответствующим "низшим алкилтио" может быть метилтио, этилтио, пропилтио и т.п., причем предпочтительным является метилтио.

Соответствующим "низшим алкилсульфонилом" может быть метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п., причем в предпочтительном варианте используют метилсульфонил.

Соответствующим "низшим алкилсульфинилом" может быть метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и т.п., в которых предпочтительным является метилсульфинил.

Предпочтительным соединением /1/ является соединение, которое имеет арил /в более предпочтительном варианте - фенил/, замещенный циано, низшим алканоилом или низшим алкокси для R¹, галогеном или гало/низшим/алкилом для R² и арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом для R³.

Более предпочтительным соединением формулы /1/ является соединение, которое содержит арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метокси или циано для R¹, бромом, дифторметилом или трифторметилом для R², и арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метилтио, метилсульфинилом или метилсульфонилом для R³, или арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метокси для R¹, бромом или дифторметилом для R² и арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метилтио, метилсульфинилом или метилсульфонилом для R³.

Наиболее предпочтительным соединением формулы /1/ является соединение, которое содержит 4-метоксифенил для R¹, бром или дифторметил для R² или 4-цианофенил для R¹, трифторметил для R² и 4-/метилтио/фенил, 4-/метилсульфинил/фенил или 4-/метилсульфонил/фенил для R³.

Соответствующие приемлемые с фармацевтической точки зрения соли целевого соединения /1/ являются известными нетоксичными солями и включают соль металла, такую как соль щелочного металла /например, соль натрия, соль калия и т.д./, соль щелочноземельного металла /например, соль кальция, соль магния и т.д./ и т.п.

Реакции для получения целевого соединения /1/ подробно описаны ниже.

Реакция 1 Соединение /1а/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /II/ или его соли с соединением /III/ или его солью.

Соответствующие соли соединений /Ia/ и /II/ могут быть такими же, что были приведены в качестве примеров соединения /I/.

Соответствующая соль соединения /III/ может быть той же, что была приведена в качестве примера соединения /I/, и присоединенной солью кислоты, такой как присоединенная соль неорганической кислоты [например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат и т.д.], присоединенная соль органической кислоты [например, формиат, ацетат, трифторацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.] и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как спирт /например, метанол, этанол и т.п./, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота, N,N -диметилформамид, их смесь или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при нагревании.

Реакция 2 Соединение /Ic/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ib/ или его соли с окисляющим агентом.

Соответствующие соли соединений /Ib/ и /Ic/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соответствующим окисляющим агентом может быть перекись водорода, гидроперекись кумола, трет-бутил гидроперекись, реагент Джонса, надкислота [например, надуксусная кислота, надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота и т.д.], хромовая кислота, перманганат калия, периодат щелочного металла [например, периодат натрия и т.д.] и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как уксусная кислота, дихлорметан, ацетон, этил ацетат, хлороформ, вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], их смесь и т.п.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении - нагревании.

В этой реакции в случае, когда соединение /Ib/, содержащее арил, замещенный низшим алкилтио, для R¹, используют в качестве исходного соединения соединение /Ic/, содержащее арил, замещенный низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом, для R¹ может быть получено в соответствии с реакционными условиями. Этот случай включается в область притязаний заявителя.

Реакция 3 Соединение /Id/ или его соль могут быть получены при помощи следующей процедуры.

А именно, I/ соединение /IV/ или его соль, во-первых, взаимодействует с соединением нитрита, а затем 2/ порученный в результате продукт взаимодействует с галидом одновалентной меди.

Соответствующая соль соединения /Id/ может быть той же самой, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соответствующая соль соединения /IV/ может быть той же самой, что были приведены для соединения /III/ в реакции 1.

Соответствующим соединением нитрита может быть нитрит щелочного металла [например, нитрит натрия, нитрит калия и т.д.], алкил нитрит [например, трет-бутил нитрит и т.д.] и т.п.

Соответствующим галидом одновалентной меди может быть хлорид одновалентной меди, бромид одновалентной меди и т.п.

На первой стадии реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты [например, серной кислоты и т.д].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, тедрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, или их смеси.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

На второй стадии реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии галида щелочного металла [например, бромида натрия и т.д.] и неорганической кислоты [например, бромистоводородной кислоты и т.д.].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, диоксан или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществлять при нагревании.

Реакция 4 Соединение /If/ иди его соль могут быть получены в результате реакции соединения /Ie/ или его химически активного производного в карбоксигруппе, или его соли с амином или формамидом и алкоголятом щелочного металла.

Соответствующие соли соединений /If/ и /Ie/, и его химически активное производное в карбоксигруппе может быть тем же самым, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующий "амин" может быть аммиаком, низшим алкиламином, ариламином, цикло/низшим/алкиламином, низшим алкилгидроксиламином, N-содержащим гетероциклическим соединением и т.п.

Низший алкиламин может быть моно или ди/низшим/алкиламином, таким как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, пентиламин, гексиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, диизопропиламин, дипентиламин, дигексиламин и т.п.

Ариламин может быть анилином, нафтиламином и т.п. Цикло/низший/алкиламин может быть циклопропиламином, циклобутиламином, циклопентиламином, циклогексиламином и т.п.

Низший алкилгидроксиламин может быть метилгидроксиламином, этилгидроксиламином, пропилгидроксиламином, бутилгидроксиламином, изопропилгидроксиламином и т.п.

N-содержащее гетероциклическое соединение может быть насыщенным 5 или 6-элеменгным N-, или N- и S-, или N- и О-содержащим гетероциклическим соединением, таким как пирролидин, имидазолидин, пиперидин, пиперазин, N-/низший/ алкилпиперазин [например, N-метилпиперазин, N-этилпиперазин и т.д.] , морфолин, тиоморфолин и т.п.

Соответствующий "алкоголят щелочного металла" может быть метилатом натрия, этилатом натрия, трет-бутилатом калия и т.п.

Соответствующее химически активное производное в карбоксигруппе соединения /Ie/ может включать сложный эфир, галоидангидрид, ангидрид кислоты и т. п. Соответствующими примерами химически активных производных могут быть галоидангидрид [например, хлорид кислоты, бромид кислоты и т.д.], симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с 1,1'-карбонил диимидазолом или кислотой, такой как алифатическая кислота [например, уксусная кислота, пивалоиловая кислота и т. д.], замещенная фосфорная кислота [например, диалкилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота и т.д.]; сложный эфир такой, как низший алкиловый сложный эфир [например, метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, гексиловый сложный эфир и т.д.], замещенный или незамещенный ар/низший/алкиловый сложный эфир [например, бензиловый сложный эфир, бензгидриловый сложный эфир, пара-хлорбензиловый сложный эфир и т.д.], замещенный или незамещенный ариловый сложный эфир [например, фениловый сложный эфир, толиловый сложный эфир, 4-нитрофениловый сложный эфир, 2,4-динитрофениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, нафтиловый сложный эфир и т.д.] или сложный эфир с N,N -диметилгидроксиламином, N-оксисукцинимидом, N-оксифталимидом или 1-окси-6-хлор-1Н-бензотриазолом и т.п.

Реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, метилен хлорид, этилен хлорид, тетрагидрофуран, формамид, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Среди этих растворителей гидрофильные растворители можно использовать в смеси с водой.

Когда соединение /Ie/ используют в форме свободной кислоты в реакции, ее в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии известного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N -циклогексил-N'-морфолинэтилкарбодиимид, N-этил- N'-/3-димeтилaминoпpoпил/кapбодиимид, тионил хлорид, оксалил хлорид, низший алкоксикарбонил галид [например, этил хлорформиат, изобутил хлорформиат и т.д.], 1-/пара-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлор-1Н-бензотриазол и т.п. Эту реакцию также в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии известного основания такого, как триэтиламин, пиридин, гидрат окиси натрия и т.п.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществлять при охлаждении-нагревании.

Реакция 5 Соединение /Ih/ или его соль могут быть получены в результате взаимодействия соединения /Ig/ или его химически активного производного в карбоксигруппе или его соли с амином, или формамидом и алкоголятом щелочного металла.

Соответствующими солями соединений /Ih/ и/Ig/ и их химически активными производными в карбоксигруппе могут быть те же самые, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Эту реакцию можно осуществить по существу при помощи той же процедуры, что и реакцию 4, и, следовательно, осуществление реакции и реакционные условия [например, растворитель, реакционная температура и т.д.] этой реакции можно найти в описании реакции 4.

Реакция 6 Соединение /Ij/ или его соль могут быть подучены в результате взаимодействия соединения /Ii/ или его соли с обезвоживающим агентом.

Соответствующими сонями соединений /Ii/ и /Ij/ могут быть те же соли, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующим обезвоживающим агентом может быть соединение фосфора [например, пятиокись фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и т.д. ] , тионил хлорид, ангидрид кислоты [например, уксусный ангидрид и т.д.], фосген, арилсульфонилхлорид [например, бензолсульфонил хлорид, паратолуолсульфонил хлорид и т.д.], метасульфонил хлорид, сульфаминовая кислота, сульфамат аммония, N, N' -дициклогексилкарбодиимид, низший алкоксикарбонил галид [например, этил хлорформиат и т.д.] и т.п.

Реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как ацетонитрил, метилен хлорид, этилен хлорид, бензол, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые обезвоживающие агенты находятся в жидкостях, их можно использовать также в качестве растворителя.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в предпочтительном варианте осуществляют при нагревании.

Реакция 7 Соединение /Il/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ik/ или его соли с обезвоживающим агентом. Соответствующие соли соединений /Ik/ и /Il/ могут быть теми же солями, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Эту реакцию можно осуществить по существу так же, как это описано для реакции 6 и, следовательно, реакционная процедура и реакционные условия [например, растворитель, реакционная температура и т.д.] этой реакции подробно описаны в реакции 6.

Реакция 8 Соединение /Im/ может быть получено при помощи следующих процедур.

А именно, I/ соединение /Ie/ или его химически активное производное в карбоксигруппе, или его соль, во-первых, взаимодействует с соединением /V/, а затем 2/ полученный в результате продукт подвергают реакции гидролиза.

Соответствующими солями соединения /Ie/ и его химически активным производным в карбоксигруппе могут быть те же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соответствующим химически активным производным в карбокси группе соединения /Ie/ может быть галоидангидрид [например, хлорид кислоты, бромид кислоты и т.д.] и т.п.

На первой стации реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии основания такого, как щелочной металл [например, литий, натрий, калий и т. д. ], щелочноземельный металл [например, кальций, магний и д.], гидрид щелочного металла [например, гидрид натрия и т.д.], гидрид щелочноземельного металла [например, гидрид кальция и т.д.], алкоголят щелочного металла [например, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и т.д.], алкоголят щелочноземельного металла [например, метилат магния, этилат магния и т.д.] и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

В этой реакции может быть получено соединение формулы: в которой R² и R³ уже были определены выше, R¹_p является арилом, замещенным ди/низший алкоксикарбонил/ацетилом.

Соответствующая соль соединения /IV/ может быть той же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соединение /IV/ иди его соль затем подвергают гидролизу, чтобы подучить соединение /Im/.

Гидролиз в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты.

Соответствующая кислота может быть органической кислотой [например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой и т. д. ] , неорганической кислотой [например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и т.д.] и кислотой Льюиса [например, трибромидом бора и т.д.].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.] метилен хлорид, тетрагидрофуран, их смеси или в любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Жидкое основание или кислоту также можно использовать в качестве растворителя. Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании.

Реакция 9 Соединение /In/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ie/ или его химически активного производного в карбоксигруппе или его соли с оксисоединением.

Соответствующие соли соединений /In/ и /Ie/ и их химически активное производное в карбоксигруппе могут быть теми же, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующее химически активное производное в карбоксигруппе соединения /Ie/ может быть галоидангидридом [например, хлоридом кислоты, бромидом кислоты и т.д.] и т.п.

Соответствующее оксисоединение может быть спиртом [например, метанолом, этанолом, пропанолом, бензиловым спиртом и т.д.] фенолом, нафтолом и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как диэтиловый простой эфир, гетрагидрофуран, диоксан иди любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Кроме того, в случае, когда вышеупомянутое оксисоединение содержится в жидкости, ее можно также использовать в качестве растворителя.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании. Когда соединение /Ie/ используют в форме свободной кислоты в реакции, эту реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты.

Соответствующей кислотой может быть неорганическая кислота, приведенная в качестве примера в вышеупомянутой реакции 8.

Реакция 10 Соединение /Ip/ иди его соль может быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ie/ или его соли с восстанавливающим агентом.

Соответствующие соли соединения /Io/ и /Ip/ могут быть теми же самыми, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующим восстанавливающим агентом может быть диборан, алюминий гидрид лития и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

Реакция 11 Соединение /Ir, / или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Iq/ иди его соли с алкилирующим агентом.

Соответствующие соли соединений /Iq/ и /Ir/ могут быть теми же соединениями, которые были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующим алкилирующим агентом может быть низший алкил галид, в котором алкил может быть замещен низшим алкокси или ацилом [например, метил иодид, этил бромид, хлорметил метиловый простой эфир, этил бромацетат и т.д. ].

Реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии основания, такого как щелочной металл [например, натрий, калий и т.д.], щелочноземельный металл [например, магний, кальций и т.д.], его гидрид или гидрат окиси, или карбонат или бикарбонат.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как вода, диоксан, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], ацетонитрил, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид или их смеси.

Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые алкилирующие агенты находятся в жидкости, они могут быть использованы в качестве растворителя.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакция может быть осуществлена при охлаждении-нагревании.

В этой реакции в случае, когда соединение /Iq/, содержащее арил, замещенный окисью в качестве R³, используют в качестве исходного соединения соединение /Ir/, содержащее арил, замещенный низшим алкокси в качестве R³, может быть получено в соответствии с реакционными условиями. Этот случай включается в область притязаний заявителя.

Реакция 12 Соединение /Is/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Iq/ или его соли с ацилирующим агентом.

Соответствующие соли соединений /Iq/ и /Is/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Ацилирующий агент может быть органической кислотой, представляемой формулой: R⁵-ОН, в которой R⁵ является ацилом, как это было проиллюстрировано выше, или ее химически активным производным.

Соответствующим химически активным производным органической кислоты может быть такое соединение, как галоидангидрид [например, хлорид кислоты, бромид кислоты и т.д.], азид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и т.п.

Когда свободная кислота используется в качестве ацилирующего агента, реакцию ацилирования в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии известного конденсирующего агента такого, как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и т.п.

Реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, метилен хлорид, ацетонитрил, этилен хлорид, тетрагидрофуран, этил ацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, или их смесях.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

Реакция 13 Соединение /Iu/ или его соль могут быть получены, подвергая соединение /It/ или его соль реакции деэтерификации.

Соответствующие соли соединений /It/ и /Iu/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Реакцию осуществляют в соответствии с известными приемами такими, как гидролиз, восстановление и т.п.

Гидролиз в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса. Соответствующие основания могут включать неорганическое основание и органическое основание, такие как щелочной металл [например, натрий, калий, и т.д.], щелочноземельный металл [например, магний, кальций и т.д.] их гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты, триалкиламин [например, триметиламин, триэтиламин и т.д.], пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен и т.п. Соответствующие кислоты включают органические кислоты, [например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.], неорганические кислоты [например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, серную кислоту и т.д.], и кислоты Льюиса [например, трибромид бора и т.д.].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], метилен хлорид, тетрагидрофуран, их смеси или любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Жидкое основание или кислоту можно также использовать в качестве растворителя. Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании.

Восстановление может быть применено в предпочтительном варианте для исключения составляющей сложного эфира, такой как 4-нитробензил, 2-иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т. п. Процедура восстановления, применимая для реакции исключения, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Соответствующие восстанавливающие агенты, используемые в химическом восстановлении, являются комбинацией металла [например, олова, цинка, железа и т. д. ] или металлического соединения [например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д.] и органической или неорганической кислоты [например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, пара-толуол/моно/сульфокислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и т.д.].

Соответствующие катализаторы, которые можно использовать в каталитическом восстановлении, являются известными катализаторами такими, как платиновый катализатор [например, платиновые пластинки, пористая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и т.д.], палладиевый катализатор [например, пористый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладий на углероде, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.], никелевый катализатор [например, восстановленный никель, окись никеля, никель Рэни и т.д.], кобальтовый катализатор [например, восстановленный кобальт, кобальт Рэни и т. д. ] , железный катализатор [например, восстановленное железо, железо Рэни и т. д. ], медный катализатор [например, восстановленная медь, медь Рэни, медь Уллмана и т.д.] и т.п.

Восстановление в общем случае осуществляют в известном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, т