Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы

Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы

Реферат

 

Конденсированный пиридазин общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где n = 1 или 2, R¹ - водород, галоген, нитро, циано, амино или 4-гидроксипиперидин-1-ил; R² и R³ - галоген или низший алкокси или R² и R³ вместе образуют метилендиокси; символ означает двойную или простую связь, когда - двойная связь, тогда Х - атом азота и Y - =C-Z, Z - галоген, группа формулы (а-е); р = 0 или 1; m = 0,1,2; R⁴ - карбамоил, карбокси, карбоксилатная группа с катионом, алкоксикарбонил или диалкиламино-группа; R⁵ или R⁶ - Н, а другой - гидроксил; R⁷ - пиридил, пиримидил или низший гидроксиалкил; R⁸ - Н, низший алкил; R⁹ - пиридил, низший гидроксиалкил, карбоксиалкил, низший алкокси, низший гидроксиалкокси, гидроксиметилпирролидинл, имидазолил, морфолинил, пиридилметил; когда обозначает простую связь, тогда Х - =NR¹⁰, R¹⁰ - Н, карбоксиметил, низший алкоксикарбонилметил, тетрагидропиранилалкил или гидроксиалкил; Y - карбонил, проявляют ингибирующую активность в отношении циклической ГМФ-фосфодиэстеразы. 2 c. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиридазину. В частности, настоящее изобретение касается нового конденсированного пиридазина, полезного в качестве лекарственного средства.

В последнее время были проведены исследования соединений, проявляющих ингибирующую активность против циклической ГМФ (гуанозинмонофосфат)-фосфодиэстеразы (далее называемой как "цГМФ-ФДЭ"), и сделаны попытки применить такие соединения для предупреждения и лечения нарушений кровообращения, такие как гипертензия, стенокардия и инфаркт миокарда.

Известные примеры соединений, полезных в предупреждении и лечении нарушений кровообращения, включают хиназолины, описанные в JP-A-29582/1975, 5H-3,1-бензоксазин-4-оны, описанные в WO 88/09790, 1H-2,3,4,5-тетрагидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2-он и 1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидо[2,1-b]хиназолин-2-он, описанные в JP-A-86894/1973, азотсодержащие гетероциклические соединения, описанные в WO 93/07124, и производные 4-аминохиназолина, описанные в EP 579496.

Однако большинства из указанных выше соединений нет на рынке и для многих из них существуют проблемы, связанные с растворимостью, динамикой in vivo и токсичностью, которые должны быть решены, прежде чем использовать такие соединения в качестве лекарственных средств.

При указанных выше обстоятельствах создатели настоящего изобретения начали исследования, имеющие целью найти соединение, проявляющее высокую активность в ингибировании цГМФ-ФДЭ, высокую растворимость в воде, обеспечивающую хорошую всасываемость его в живом организме, и более низкую токсичность.

В результате этих исследований было найдено, что вышеуказанная цель может быть достигнута с помощью конденсированного пиридазина, представленного следующей ниже общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли. На основе этой находки и было создано настоящее изобретение.

(где кольцо C представляет пяти- или шестичленное кольцо, которое может содержать гетероатом: n=0-4, целое число; R¹ представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, -NR²R² (где каждый из радикалов R² и R³ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R⁹ (где R⁹ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹⁰ (где R¹⁰ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), (где R¹¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу или аминогруппу и m = 0, 1, 2), или необязательно замещенную карбоксильную группу при условии, что когда n= 2-4, то каждый из R¹ независимо представляет заместитель, выбранный из тех, что указаны выше; A представляет атом водорода, атом галогена, -NR⁴R⁵ (где каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу; X представляет -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу) или -N=; Y представляет -CO- или -CD= [где B представляет атом водорода, атом галогена], -NR⁷R⁸ (где каждый из радикалов R⁷ и R⁸ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R¹² (где R¹² представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹³ (где R¹³ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу]; символ представляет двойную связь или одинарную связь, при условии, что исключены случаи, когда C представляет бензольное кольцо и n=0.

Низшая алкильная группа, образующая необязательно замещенный низший алкил, указанный для R¹-R¹³ при определении общей формулы (I), может быть неразветвленной или разветвленной низшей алкильной группой, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов, и ее примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изоамин и н-гексил. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу, ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Один или несколько из указанных заместителей могут быть связаны с одним или несколькими углеродами атомами низшей алкильной группы.

Низшая алкоксигруппа, составляющая необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, указанную для R¹, может быть произведена от вышеупомянутой низшей алкильной группы, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу и пропоксигруппу.

Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно замещенную карбоксильную группу. Один или несколько из указанных заместителей могут быть связаны с одним или несколькими углеродными атомами низшей алкоксигруппы.

Циклоалкильная группа, составляющая необязательно замещенную циклоалкильную группу, указанную для R¹, может быть группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, а составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Один или несколько из указанных заместителей могут быть связаны с одним или несколькими углеродными атомами циклоалкильной группы.

Ацильная группа, указанная для R² - R⁸, R¹⁰, R¹² и R¹³, может быть группой, произведенной от алифатической, ароматической или ацильной группы, произведенной от гетероциклического кольца, и ее примеры включают низшие алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы; ароильные группы, такие как бензоильная, толуоильная и нафтоильная группы; и гетероароильные группы, такие как фуроильная, никотиноильная и изоникотиноильная группы. Короче, группа может представлять собой группу, произведенную от любой карбоновой кислоты. Из указанных групп предпочтительными являются формильная, ацетильная и бензоильная группы.

Арильная группа, составляющая необязательно замещенный арил, указанный для A и B, может быть группой, произведенной от ароматического кольца, и ее примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу.

Гетероарильная группа, составляющая необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, указанную для A и B, может быть моно- или полициклической группой, имеющей один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Ее примеры включают пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиразил, пиримидинил, пиридазил, тиенил, пиранил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, бензотиенил, фурил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензотиазолил, бензимидазолил и хиназолил. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу, ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу.

Как указано выше, R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным, и примеры кольца включают пиперидинил, пирролидинил и пиперазинил. Заместитель для кольца включает гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, аминоалкильную группу, нитрогруппу, нитроалкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу и необязательно защищенную карбоксиалкильную группу, из которых предпочтительными являются гидроксильная, гидроксиметильная, гидроксиэтильная, карбоксиметильная и карбоксиэтильная группы.

Арильная группа, составляющая необязательно замещенную арилалкильную группу, указанную для R² - R¹⁰, R¹², R¹³ и Y, может быть группой, произведенной от ароматического кольца, и ее примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил. Группа, соответствующая составляющему ее фрагменту "алкил", может быть производной от указанной выше алкильной группы. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу.

Гетероарильная группа, составляющая необязательно замещенный гетероарилалкил, указанный для R² - R¹⁰, R¹² и R¹³ и Y, может быть моно- или полициклической группой, имеющей один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и ее примеры включают пиридинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиразил, пиримидил, пиридазил, тиенил, пиранил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, бензотиенил, фурил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензотиазолил, бензимидазолил и хиназолил. Группа, соответствующая составляющему ее фрагменту "алкил", может быть производной от указанной выше низшей алкильной группы. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу: нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу.

Атом галогена, указанный для R¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению включает соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, гидробромид и фосфат; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат.

Нет нужды и говорить, что гидраты, хотя их образуют некоторые из соединений по настоящему изобретению, входят в объем настоящего изобретения.

Из соединений по настоящему изобретению предпочтительными являются конденсированные пиридазины, представленные следующей ниже общей формулой (II), и их фармакологически приемлемые соли: где R¹ представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, -NR²R³ (где каждый из радикалов R² и R³ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R⁹ (где R⁹ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹⁰ (где R¹⁰ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), (где R¹¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу или аминогруппу и m = 0, 1, 2) или необязательно замещенную карбоксильную группу, при условии, что когда n = 2-4, то каждый из R¹ независимо представляет заместитель, выбранный из тех, что указаны выше; A представляет атом водорода, атом галогена, - NR⁴R⁵ (где каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу; X представляет -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу) или -N=; Y представляет -CO- или -CB= [где B представляет атом водорода, атом галогена], -NR⁷R⁸ (где каждый из радикалов R⁷ и R⁸ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R¹² (где R¹² представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹³ (где R¹³ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу]; cимвол представляет двойную связь или одинарную связь, при условии, что исключены случаи, когда C представляет бензольное кольцо и n = 0.

Из описанных выше предпочтительных соединений желательными являются конденсированные пиридазины, представленные следующей ниже общей формулой (III), и их фармакологически приемлемые соли: [где R^1a представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или -NR²R³ (где каждый из радикалов R² и R³ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным); R¹ представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, -NR²R³ (где каждый из радикалов R² и R³ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R⁹ (где R⁹ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹⁰ (где R¹⁰ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), (где R¹¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу или аминогруппу и m = 0, 1, 2), или необязательно защищенную карбоксильную группу, при условии, что когда n = 2-4, то каждый из R¹ независимо представляет заместитель, выбранный из тех, что указаны выше; A представляет атом водорода, атом галогена, -NR⁴R⁵ (где каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу; B представляет атом водорода, атом галогена, -NR⁷R⁸ (где каждый из радикалов R⁷ и R⁸ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R¹² (где R¹² представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹³ (где R¹³ представляет водород, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу].

Далее, более желательными являются конденсированные пиридазины, представленные следующей ниже общей формулой (V), и их фармакологически приемлемые соли: (где R^1a представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или -NR²R³ (где каждый из радикалов R² и R³ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным); B представляет атом водорода, атом галогена, -NR⁷R⁸ (где каждый из радикалов R⁷ и R⁸ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R¹² (где R¹² представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R¹³ (где R¹³ представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу; и каждый из R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или необязательно замещенную низшую алкоксигруппу или в соответствии с другим вариантом два из радикалов R¹², R¹³ и R¹⁴, присоединенные к углеродным атомам, расположены по соседству друг с другом, могут быть объединены для образования метилендиокси или этилендиокси).

Кроме того, наиболее желательными являются соединения, представленные следующей общей формулой (V'): где R^1a представляет атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу, предпочтительно цианогруппу; B желательно представляет -NR⁷R⁸ (где каждый из радикалов R⁷ и R⁸ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), более желательно -NR⁷R⁸ (где R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, предпочтительно замещенное гидроксильной, карбоксильной, гидроксиалкильной, карбоксиалкильной или подобной группой, предпочтительно в положении 4. Наиболее желательным заместителем является гидроксильная или гидроксиалкильная группа.

Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены известными способами или комбинациями известных способов. Ниже описаны некоторые основные способы получения соединений по настоящему изобретению, но, конечно же, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются теми, которые получены этими способами.

Способ 1 получения.

Соединения, представленные общей формулой (I), где каждый из символов A и B представляет атом галогена, могут быть получены следующим способом: (где каждый из символов A' и B' независимо представляет атом галогена и каждый из R¹ и n такой, как указан выше).

В частности, вышеуказанное соединение может быть получено путем галогенирования соответствующего производного 1,4-фтализиндиона. Это галогенирование может быть осуществлено обычным образом. Примеры хлорирующего агента, пригодного для этого случая, включают пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и их смесь. Галогенирование может быть проведено без растворителя, но может быть использован любой растворитель, инертный к галогенированию. В некоторых случаях более хорошие результаты дает использование третичного амина, такого как диизопропилэтиламин или N,N-диметилформамид. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от примерно комнатной температуры до примерно 150^oC.

Способ 2 получения.

Соединение, представленное общей формулой (I), где кольцо С представляет бензольное кольцо; каждый из A и B независимо представляет атом галогена; R¹ представляет цианогруппу и n = 1, может быть получено также следующим способом: (где каждый из A' и B' такой, как указан выше).

(Первая стадия).

На этой стадии аминогруппу 4-аминофталимида превращают в цианогруппу. Это превращение предпочтительно осуществляют, используя реакцию Сандмейера, хотя оно может быть осуществлено любым традиционным способом. Согласно реакции Сандмейера превращение осуществляют путем превращения 4-аминофталимида в соль диазония обычным образом и затем взаимодействия соли диазония с нуклеофильным реагентом, таким как соль меди, для замены диазониевой группы цианогруппой. Хотя в этой реакции может быть использован имеющийся в продаже цианид меди, но лучшие результаты могут быть получены при использовании цианида меди, полученного из цианида калия и хлорида меди (1) непосредственно перед использованием.

(Вторая стадия).

На этой стадии производное фталимида, полученное на первой стадии, превращают в соответствующий 1,4-фталазиндион. Это превращение может быть осуществлено способом, описанным в Castle: "Heterocyclic compounds", Vol. 27.

(Третья стадия).

На этой стадии 1,4-фталазиндион, полученный на второй стадии, получают в соответствии со способом 1 получения.

Способ 3 получения.

Соединение, представленное общей формулой (I), где кольцо C представляет бензольное кольцо; каждый из A и B независимо представляет атом галогена; R¹ представляет цианогруппу и n = 1, может быть получено также следующим способом: (где каждый из A' и B' такой, как указан выше).

(Первая стадия).

На этой стадии получают 4-карбамоилфталимид взаимодействием тримеллитоилхлорида с аммиаком и дегидратацией полученного продукта. В частности, эту реакцию проводят путем осуществления взаимодействия тримеллитоилхолорида с водным раствором аммиака либо без всякого растворителя, либо в растворителе при температуре в пределах от примерно -15^oC до комнатной температуры. Используемым в этом случае растворителем предпочтительно является ацетон, дихлорметан, хлороформ или этилацетат, но может быть использован любой органический растворитель, интерный по отношению к реакции. Полученную реакционную смесь обрабатывают кислотой для получения смеси, содержащей 2,4-дикарбамоилбензойную кислоту и 2,5-дикарбамоилбензойную кислоту и 2,5-дикарбамоилбензойную кислоту. Эту смесь дополнительно обрабатывают в отсутствии или в присутствии растворителя в течение 0,5-24,0 часов и в результате получают целевое соединение. Эту обработку проводят при температуре около 200^oC. Используемым при этой обработке растворителем предпочтительно является N-метил-2-пирролидинон, хотя может быть использован любой растворитель, инертный по отношению к реакции.

(Вторая стадия).

На этой стадии производное фталимида, полученное на первой стадии, превращают обычным образом в фтализиндион.

Это превращение может быть осуществлено традиционным способом, таким как реакция с гидратом гидразина или т.п. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от 0^oC до комнатной температуры.

(Третья стадия).

На этой стадии 6-карбамоил-2,3-дигидро-1,4-фтализиндион, полученный на второй стадии, превращают в 6-циано-1,4-дихлорфталазин через гидратацию и хлорирование. Подходящий для этого случая реагент включает оксихлорид фосфора, тионилхлорид, пентахлорид фосфора и смесь двух или более из них. Температура реакции может находиться в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реагента, и время реакции составляет примерно 0,5 - 36,0 часов. В некоторых случаях лучшие результаты могут быть получены при добавлении N, N-диметилформамида или третичного амина, такого как диизопропилэтиламин.

Способ 4 получения.

Соединение, представленное формулой (I), где A представляет -NR²R³ (где каждый из радикалов R²и R³ независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным) и B представляет атом галогена, может быть получено следующим способом: (где A' представляет атом галогена; R¹, R² , R³, X и Y такие, как указаны выше).

В частности, указанное выше соединение получают путем осуществления традиционной реакции замещения. Используемым в реакции растворителем может служить любой органический растворитель, инертный по отношению к реакции, и предпочтительные примеры растворителя включают спирты, такие как изопропиловый спирт; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; диметилформамид; диметилацетамид и N-метил-2-пирролидинон.

Температуры реакции предпочтительно может находиться в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником.

Лучшие результаты могут быть получены при добавлении соли, такой как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат бария, или термичного амина, такого как диизопропилэтиламин или ДБМ (дибутилмочевина). В частности, наилучшие результаты может дать добавление третичного амина, такого как диизопропилэтиламин или ДБМ.

После окончания реакции реакционную смесь подвергают обычным образом последующей обработке и освобождают от нежелательных изомеров путем перекристаллизации или обработки с использованием колонки, в результате чего получают целевое соединение.

Способ 5 получения.

Соединение, представленное общей формулой (I), может быть получено также следующим способом: (где R¹, A, B, A', B', X и n такие, как указаны выше).

В соответствии с этим способом целевое соединение получают из производного галогенфталазина, полученного способом 4 или т.п., путем традиционного замещения. Используемым в этом случае растворителем предпочтительно является N-метил-2-пирролидинон, но может быть использован любой растворитель, инертный по отношению к реакции. Реагент B-H используют в избытке по исходному производному галогенфталазина. В некоторых случаях лучшие результаты могут быть получены при добавлении органического основания, такого как диизопропилэтиламин, соли, такой как карбонат калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота. И еще более хорошие результаты могут быть получены при использовании гидрохлорида соединения B-H без упомянутой выше добавки.

Температура реакции может находиться в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно 100^oC или выше.

Способ 6 получения.

Соединение, представленное общей формулой (I), где Y представляет -CO-, может быть получено следующим образом: (где R¹, A, B', X и n такие, как указаны выше).

Согласно этому способу целевое соединение получают осуществлением обычным образом гидролиза соответствующего производного галогенфталазина. В частности, соединение может быть получено путем нагревания соответствующего производного галогенфталазина в кислом или щелочном растворе. В некоторых случаях лучший результат может быть получен при перемешивании производного галогенфталазина с нагреванием при 100-200^oC в органическом растворителе, таком как N-метил-2-пирролидинон, в присутствии уксусной кислоты в течение примерно 0,5 - 12,0 часов.

Для иллюстрации эффектов настоящего изобретения далее описаны фармакологические экспериментальные примеры.

Экспериментальный пример 1. Ингибирующая активность против цГМФ-ФДЭ, приготовленной из легкого свиньи.

1. Экспериментальный метод.

Ферментативную активность цГМФ-ФДЭ, приготовленной из легкого свиньи, определяли по методу Томпсона и др. Это определение проводили в присутствии 1 мМ EGTA [(этилендиокси)-диэтилендинитрилотетрауксусная кислота] при использовании 1 мМ цГМФ в качестве субстрата. Каждое соединение по настоящему изобретению растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид) и затем добавляли к реактивной системе для определения ингибирующей активности соединения. Окончательную концентрацию ДМСО в реакционном растворе регулировали до 5% или ниже.

Фермент цГМФ-ФДЭ приготавливали следующим образом.

Легкое свиньи измельчали и затем добавляли пятикратное (по объему) количество буфера A (содержащего трис/HCl (20 мМ), Mg ацетат (