2128643 - Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе

Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Соединения формулы R₁-С(О)-(СH₂)₂-C(О)-R₂, где каждый из заменителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения; если R₁ и R₂ являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенную или незамещенную ариламино-, циклоалкиламино-, пиридиламино-, пиперидино-, 9-пурин-6-амино- или тиазолиламиногруппу; eсли R₁ и R₂ различны, то R₁ представляет группу R₃-N-R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга одинаковые или различные и каждый представляет собой -Н, ОН, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокcи-, арилокcи-, арилалкилокси-, пиридильную группу, или R₃ и R₄ вместе образуют пиперидиновую группу, a R₂ представляет собой гидроксиламино-, -ОН, NН₂-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксигруппу; n = 4 - 8. Используют для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей пролиферацию клеток опухоли. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.

Раковая опухоль представляет собой заболевание, при котором совокупность клеток становится в различной степени невосприимчивой к механизмам контроля, которые при нормальном состоянии управляют быстрым размножением и дифференцировкой. В течение многих лет существовали две основные стратегии химотерапевтического лечения рака: а) блокировка гормонально- зависимого быстрого размножения клеток опухоли путем вмешательства с получением или периферическим действием половых гормонов; б) уничтожение раковых клеток непосредственно при воздействии на них цитотоксических веществ, которые повреждают как опухолевые, так и нормальные совокупности клеток.

Относительно недавно сделаны попытки лечения рака индуцированием терминальной дифференцировки клеток опухоли (Sporn, М.В., Roberts, А.В., and Driscoli, J.S. (1985) in Cancer; Principles and Practice of Oncology, eds. Hellman, S., Rosenberg, S.A., and DeVita, V. Т., Jr., Ed. 2, (J.B. Lippincott, Philadelphia), P. 49). В моделях культуры клеток дифференцировка объяснялась воздействием на клетки различных раздражителей, в том числе циклического АМФ (АМР) и ретеноевой кислоты (Breitman, T.R., Selonick, S.E., and Collins, S. J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 2936-2940; Olsson, I.L. and Breitman, T. R. (1982) Cancer Res. 42: 3924-3927), акларубицина и других антрациклинов (Schwartz, E.L. and Sartorelli, A.C. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655).

Существует большое число доказательств того, что опухолевое перерождение необязательно разрушает способность раковых клеток к дифференцировке (Sporn, М. В. , Roberts, A. B. and Driscoll, J.S. (1985) in Cancer; Principles and Practice of Oncology, eds. Hellman, S., Rosenberg, S.A. and DeVita, V. Т., Jr. , Ed. 2, (J.B. Lippincott, Philadelphia), P. 49, Marks, P.A., Sheffery, M. and Rifkind, R. A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Sachs, L. (1978) Nature (Lond.) 274: 535). Также существует большое число клеток опухоли, которые не реагируют на обычные регуляторы размножения и, как оказывается, блокируются при проявлении программы их дифференцировки, но все еще могут быть подвержены дифференцировке и прекращению воспроизведения. Различные агенты, в том числе ряд относительно простых полярных соединений (Marks, P.A., Sheffery, M. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Friend, С., Scher, W., Holland, J. W. and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R.C., Wife, R.L., Breslow, R. , Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866), производные витамина D и ретеноевой кислоты (Abe, Е., Miyaura, С., Sakagami, Н., Takeda, М., Коnnо, К., Yamazaki, Т., Yoshika, S. and Suda, Т. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 78: 4990-4994; Schwartz, E. L. , Snoddy, J.R., Kreutter, D., Rasmussen, H. and Sartorelli, A.C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24: 18; Tanenaga, К., Hozumi, M. and Sakagami, Y. (1980) Cancer Res. 40: 914-919), стероидные гормоны (Lotem, J. and Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15: 731-740), ростовые факторы (Sachs, L. (1978) Nature (Lond. ) 274: 535; Metcalf, D. (1985) Science, 229: 16-22), протеазы (Scher, W. , Scher, B.M. and Waxman, S. (1983) Exp. Hematol. 11: 490-498; Scher, W., Scher, B.M. and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354), опухолевые стимуляторы (Huberman, E. and Callaham, M.F. (1979) Proc. Natl. Acad. Scl. (USA) 76: 1293-1297; Lottem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 5158-5162), и ингибиторы синтеза ДНК или РНК (Schwartz, E.L. and Sartorelli, А.С. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655; Terada, M., Epner, E.,Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75: 2795-2799; Morin, M. J. and Sartoreili, A.C. (1984) Cancer Res. 44; 2807-2812; Schwartz, E.L., Brown, B.J., Nierenberg, M., Marsh, J.C. and Sartoreili, A.C. (1983) Cancer Res. 43; 2725-2730; Sugano, H.,Furusawa, M., Kawaguchi, T. and lkawa, Y. (1973) Bibl. Hematol. 39: 943-954; Ebert, P.S., Wars, I. and Buell, D.N. (1976) Cancer Res. 36: 1809-1813; Hayashi, M., Okabe, J. and Hozumi, M. (1979) Gann 70: 235-238), могут заставить различные линии трансформированных клеток и первичных эксплантантов опухоли человека проявлять более дифференцирующие характеристики.

Более ранние исследования заявителей выявили серию полярных соединений, которые были эффективными индукторами дифференцировки ряда линий переродившихся клеток (Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R. A. and Marks, P.A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R. C. , Wife, R.L., Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Scl. (USA) 73: 862-866). Среди этих соединений наиболее эффективным индуктором был гибрид полярного/неполярного соединения N,N-гексаметиленбис (ацетамид) (ГМБА)(Reuben, R.C. Wife, R.L., Breslow, R., Rifkind, R. A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl, Acad. Sci. (USA) 73: 862-866). Использование этого полярного/неполярного соединения для индуцирования эритроидной дифференцировки клеток эритролейкоза мышей (ЭЛКМ) с подавлением онкогенности подтвердило полезность модели для изучения вызываемой индуктором дифференцировки переродившихся клеток (Marks, P.A., Sheffery, М. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Friend, С., Scher, W., Holland, J.W. and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J. , Terada, M. , Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R.C., Wife, R.L., Breslow, R. , Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866). Индуцируемая с помощью ГМБА терминальная эритроидная дифференцировка ЭЛКМ представляет собой многостадийный процесс. При добавлении ГМБА к ДКЭМ (745A-DS19) в культуре существует латентный период от 10 до 12 часов прежде чем обнаруживается коммитирование к терминальной дифференцировке. Коммитирование определяется как способность клеток к проявлению терминальной дифференцировки несмотря на удаление индуктора (Fibach, Е., Reuben, R. C. , Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1977) Cancer Res. 37: 440-444). При непрерывном воздействии ГМБА существует прогрессивный рекрутинг клеток для дифференцировки. Заявители сообщали, что клетки линий ЭЛКМ, резистентные к относительно низкому содержанию винкристина, становятся более чувствительными к индуцирующему действию ГМБА и их можно привести к дифференцировке при небольшом латентном периоде или без него (Melloni, Е., Pontremoli, S., Damiani, G. , Viotti, P., Weich, N., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 85; 3835-3839).

ГМБА обладает способностью индуцировать фенотипичные изменения, согласующиеся с дифференцировкой в большом числе линий клеток (Marks, P.A., Sheffery, М. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659). Характеристики индуцирующего эффект лекарства наиболее интенсивно изучались на эритролейкозе клеточной системы мышей (ЭЛКМ) (Marks, P.A., Sheffery, М. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Fibach, E., Reuben, R.C., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1977) Cancer Res. 37; 440-444; Reuben, R., Khanna, P.L., Gazitt, Y. , Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1978) J. Biol. Chem. 253: 4214-4218; Marks, P.A. and Rifkind, R.A. (1988) International Journal of Cell Cloning 6: 230-240). Индуцирование дифференцировки ЭЛКМ зависит как от времени, так и от концентрации. Минимальная концентрация, которая необходима для того, чтобы показать эффект in vivo в большинстве линий, составляет от 2 до 3 мМ; минимальная продолжительность непрерывного воздействия, которая необходима в большинстве случаев для индуцирования дифференцировки в значительной части (более 20%) популяции без продолжения воздействия лекарства, составляет приблизительно 36 ч.

Первичная мишень действия ГМБА неизвестна. Существует доказательство того, что белок-киназа С вступает в вызываемую индуктором дифференцировку (Melloni, Е. , Pontremoli, S. , Michetti, М., Sacco, О., Cakiroglu, A.G>, Jackson, J. F., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 84; 5282-5286). Исследования in vivo создали основу для оценки потенциала ГМБА в качестве цитодифференцирующего агента при лечении раковых заболеваний человека (Marks, P.А. and Rifkind R.A. (1984) Cancer 54: 2766-2769). Проведен ряд клинических испытаний I фазы с использованием ГМБА (Egorin, M.J., Sigman, L.M., VanEcho, D.A., Forrest, A., Whitacre, M.Y. and Aisner, J. (1987) Cancer Res. 47: 617-623; Rowinsky, E.W., Ettinger, D.S., Grochow, L. B. , Brundrett, R.B., Cates, A.E. and Donehower, R.C. (1986) J. Clin. Oncol. 4: 1835-1844; Rowinsky, E.L., Ettinger, D.S., McGuire, W.P., Noe, D. A., Grochow, L.B. and Donehower, R.C. (1987) Cancer Res. 47: 5788-5795; Callery, P.S., Egorin, M.J., Geelhaar, L.A. and Nayer, M.S.B. (1986) Cancer Res. 46: 4900-4903; Young, C.W., Fanucchi, M.P. Walsh, T.B., Blatzer, L. , Yaldaie, S. , Stevens, Y.W., Gordon, C., Tong, W., Rifkind, R.A. and Marks, P. A. (1988) Cancer Res. 48: 7304-7309, Andreeff, М., Young, C., Clarkson, B. , Fetten, J., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Blood 72: 186a). Клинические испытания показали, что это соединение может вызвать терапевтический ответ у пациентов, имеющих раковую опухоль (Young, C.W., Fanucchi, М. Р. , Walsh, Т. В., Blatzer, L., Yaldaie, S., Stevens, Y.W., Gordon, C. , Tong, W., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Cancer Res. 48; 7304-7309; Andreeff, M., Young, C., Clarkson, B., Fetten, J., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Blood 72: 186a). Однако, эти клинические испытания I фазы также показали, что потенциальная эффективность ГМБА частично ограниченf зависимой от дозы токсичностью, которая не позволяет достигнуть оптимального содержания в крови, и необходимостью внутривенного введения больших количеств агента в течение длительного периода.

Недавно заявители сообщили о ряде соединений, родственных ГМБА, с полярными группами, отделенными неполярными мостиками, которые на молекулярной основе являются такими же активными (Marks, P.A., Breslow, R., Rifkind, R.A. , Ngo, L. and Singh, R. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86: 6358-6362) или в 100 раз более активными, чем ГМБА (Breslow, R., Jursic, В., Yan, Z.F., Friedman, E., Leng, L., Ngo, L., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 88: 5542-5546). Однако было установлено, что симметричные димеры, такие как ГМБА и родственные соединения, не являются самыми хорошими цитодифференцирующими агентами.

Неожидано было установлено, что наиболее эффективные соединения содержат две полярные концевые группы, разделенные гибкой цепочкой метиленовых групп, где одна или более полярных концевых групп представляет собой большую гидрофобную группу. Предпочтительно, чтобы полярные концевые группы отличались друг от друга и только одна из них представляла собой большую гидрофобную группу. Эти соединения являются в тысячу раз более активными, чем ГМБА и в десять раз более активными, чем родственные ГМБА соединения.

Этот новый класс соединений настоящего изобретения может быть использован для селективного индуцирования концевой дифференцировки опухолевых клеток и, следовательно, могут быть использованы для лечения рака у больных.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие строение где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения; если заместители R₁ и R₂ являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу; если заместители R₁ и R₂ различны, то R₁ представляет собой группу R₃-N-R₄, где каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R₃ и R₄ вместе образуют пиперидиновую группу, а заместитель R₂ представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу; n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение предлагает также соединения, имеющие структуру где каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R₃ и R₄ вместе образуют пиперидиновую группу; заместитель R₂ представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу; n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение предлагает также описанное выше соединение, имеющее структуру где заместитель R представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу; n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение предлагает также соединения, имеющие структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; заместитель R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение далее предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m, n и о независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино-, или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси-, арилокси-, карбонилгидроксиаминогруппу или атом фтора; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение далее предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.

Кроме того, настоящее изобретение также предлагает способ селективного индуцирования терминальной дифференцировки опухолевых клеток и посредством этого ингибирования быстрого размножения таких клеток, который включает контактирование клеток при приемлемых условиях с эффективным количеством описанных выше соединений, которые эффективны для селективного индуцирования терминальной дифференцировки.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения пациента, имеющего опухоль, которая характеризуется быстрым размножением опухолевых клеток, который включает назначение пациенту эффективного количества любого описанного выше соединения, которое эффективно при селективном индуцировании терминальной дифференцировки таких опухолевых клеток и посредством этого ингибируют их быстрое размножение.

Наконец, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически приемлемое количество любого из описанных выше соединений.

Настоящее изобретение предлагает соединение, имеющее строение где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения; если заместители R₁ и R₂ являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу; если заместители R₁ и R₂ различны, то R₁ представляет собой группу R₃-N-R₄, где каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R₃ и R₄ вместе образуют пиперидиновую группу, а заместитель R₂ представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу; n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.

Настоящее изобретение предлагает также соединения, имеющие структуру где каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R₃ и R₄ вместе образуют пиперидиновую группу; заместитель R₂ представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу; n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместитель R₂ представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, метиламино, диметиламино- или метоксигруппу, n принимает значение 6. Наиболее предпочтительно заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - замещенную или незамещенную фенильную группу.

Фенильная группа может быть замещена метильной, циано-, нитро-, трифторметильной, амино-, аминокарбонильной, цианометильной группой, атомами хлора, фтора, брома, йода, 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 3,4-дифтор, 3,5-дифтор, 2,6-дифтор, 1,2,3-трифтор, 2,3,6-трифтор, 2,4,6-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,5,6-тетрафтор, 2,3,4,5,6-пентафтор, азидо-группой, гексильной, трет.-бутильной, фенильной, карбоксильной, гидроксильной, метокси-, бензилокси-, фениламиноокси-, фенилметокси-, фениламинокарбонил-, метоксикарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламино-, диметиламинокарбонил- или гидроксиламинокарбонильной группой.

В других предпочтительных воплощених вышеуказанного соединения заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - циклогексильную группу; заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - метоксигруппу; заместители R₃ и R₄ вместе образуют пиперидиновую группу; заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - гидроксигруппу; заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - бензилоксигруппу; заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - -пиридильную группу; заместитель R₄ представляет собой атом водорода, а заместитель R₃ - -пиридильную группу; оба заместителя R₃ и R₄ представляют собой метильные группы; или заместитель R₄ представляет собой метильную группу, а заместитель R₃ - фенильную группу.

Настоящее изобретение предлагает также соединение, имеющее структуру где заместитель R представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламино-группу; n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместитель R представляет собой замещенную или незамещенную фениламиногруппу. Фениламиногруппа может быть замещена циано-, цианометильной-, нитро-, карбоксильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной, трифторметильной, гидроксиламинокарбонильной, N-гидроксиламинокарбонильной, метоксикарбонильной группой, атомами хлора, фтора, метильной, метоксигруппой, группами 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 2,6-дифтор, 3,5-дифтор, 2,6-дифтор, 2,3,6-трифтор, 1,2,3-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,4,5-тетрафтор или 2,3,4,5,6-пентафтор.

В другом воплощении вышеуказанного соединения заместитель R представляет собой циклогексиламиногруппу.

Настоящее изобретение предлагает также соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино, ариламино-, алкилариламино-, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; заместитель R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилокси-группу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместители X, Y и R представляют собой гидроксильные группы, а каждая из величин m и n принимает значение 5.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламино-группу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино-, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m, n и о независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместители X и Y представляют собой гидроксильные группы, а каждый из заместителей R₁ и R₂ представляет собой метильную группу. Наиболее предпочтительно, чтобы величины n и o принимали значение 6, а m принимало значение 2.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксильную группу, а каждая из величин n и m принимает значение 5.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу; каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения каждый из заместителей X и Y представляет собой диметиламиногруппу, а величина n принимает значение 4 или 5.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу; каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси-, арилокси-, карбонилгидроксиламиногруппу или атом фтора; каждая из величина m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксиламиногруппу, заместитель R₁ представляет собой метил, заместитель R₂ - атом водорода, а каждый из величин m и n принимает значение 2. В другом предпочтительном воплощении каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксиламиногруппу, заместитель R₁ представляет собой карбонилгидроксиламиногруппу, заместитель R₂ - атом водорода, а каждая из величин m и n принимает значение 5. В другом предпочтительном воплощении каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксиламиногруппу, каждый из заместителей R₁ и R₂ представляет собой атом фтора, а каждая из величин m и n принимает значение 2.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.

Предпочтительно R₁ представляет собой фениламиногруппу, а R₂ - гидроксиламиногруппу.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино, ариламино, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.

Предпочтительно R₁ представляет собой фениламиногруппу, а R₂ - гидроксиламиногруппу.

Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру где каждый из заместителей R₁ и R₂ независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.

В предпочтительном воплощении заместители R₁ и R₂ представляют собой гидроксиламиногруппу.

Данное изобретение также предлагает способ селективного индуцирования терминальной дифференцировки опухолевых клеток и посредством этого ингибирование быстрого размножения таких клеток, который включает контактирование клеток при приемлемых условиях с эффективным количеством описанных выше соединений, которые эффективны для селективного индуцирования терминальной дифференцировки.

Контактирование должно проводиться непрерывно в течение длительного периода, то есть в течение по меньшей мере 48 ч, предпочтительно в течение 4-5 дней или больше.

Способ может быть осуществлен на практике in vivo или in vitro. Если способ осуществляется in vitro, то контактирование проводят путем инкубирования клеток с соединением. Концентрация соединения при контакте с клетками должна составлять приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 25 мМ, предпочтительно от 4 мкМ до приблизительно 5 мМ. Концентрация зависит от конкретного соединения и состояния опухолевых клеток.

Способ также может включать начальную обработку клеток с помощью противоопухолевого агента, так чтобы придать им устойчивость к противоопухолевому агенту, с последующим контактированием получаемых устойчивых клеток в приемлемых условиях с эффективным количеством описанных выше соединений, которые эффективны для селективного индуцирования терминальной дифференцировки таких клеток.

Противоопухолевый агент может представлять собой один из химиотерапевтических агентов, таких как алкилирующий агент, антиметаболит, гормональный агент, антибиотик, колхицин, алкалоид vinca L-аспарагиназа, прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, нитрозомочевины или карбоксамид имидазола. Приемлемыми агентами являются такие агенты, которые стимулируют деполяризацию тубулина. Предпочтительным агентом является колхицин или алкалоид vinca; особенно предпочтительными являются винбластин и винкристин. В воплощениях, в которых противоопухолевым агентом является винкристин, клетки предпочтительно обрабатываются так, чтобы они были резистентными к винкристину при концентрации приблизительно 5 мг/мл. Обработка клеток с целью придания им резистентности к противоопухолевому агенту может быть проведена путем контактирования клеток с этим агентом в течение по меньшей мере 3-5 дней. Контактирование получаемых клеток с любым из вышеописанных соединений проводится так, как описано ранее.

Способ настоящего изобретения предназначен для лечения больных людей, имеющих опухоль. Однако также вероятно, что способ должен быть эффективен при лечении опухолей и у других млекопитающих. Понятие "опухоль" включает любую опухоль, вызванную быстрым размножением опухолевых клеток, т

Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе

Патент 2128643