Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе

Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты общей формулы (1) или их фармакологически приемлемым солям, где R¹, R², R³ и R⁴ - одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, необязательно галогенированную низшую алкоксигруппу, нитро-, цианогруппу, пиразолильную группу, группу формулы (II), где R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными и означают атом водорода, низшую алкильную группу и р является целым числом от 0 до 6, группу формулы (III), где R¹³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, q является целым числом от 0 до 2; и R² может быть 1,2,4-триазолильной группой; R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют оксолановое кольцо, 1,3-диоксолановое или 1,4-диоксановое кольцо; W представляет группу - N = или -СН=; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу, или R¹ и R⁷ , вместе с атомами углерода и азота соответственно, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, А представляет атом водорода, необязательно галогенированную низшую алкильную группу или группу формулы -Х-(СН₂)_m -Z, где Х представляет -СО-, -СН₂- или -S(O)₂-; Z представляет водород, галоген, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиридильную группу, группу формулы NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной группой, оксигруппой, карбоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, которая может быть замещена оксигруппой, цианогруппой, низшей алкилкарбонилоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиперидильной группой, m является целым числом от 0 до 6, Y - атом кислорода; n - целое число от 0 до 6. Описывается также лекарственный препарат, проявляющий ингибирующую активность в отношении циклической гуанозинмонофосфатфосфодиэстеразы на базе соединения формулы (1). 5 с.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения Изобретение относится к производному антраниловой кислоты, обладающему превосходной активностью в качестве лекарственного средства.

Предпосылки изобретения, предшествующий уровень техники Стенокардия, которая является одним из ишемических заболеваний сердца, известна как заболевание, которое часто поражает пожилых людей. Хотя нитраты и нитриты, антагонисты кальция, - блокаторы и т.д. использовались в качестве лекарств для ее лечения, эти средства еще недостаточно эффективны при лечении стенокардии или для предотвращения ее развития в инфаркт миокарда. Кроме того, недавно обнаружено снижение возраста больных, поражаемых стенокардией, и осложнение состояния больных, вызванное изменением стиля жизни и стрессом в результате возрастания сложностей социальной жизни, таким образом разработка нового типа улучшенных лекарственных средств остро необходима. Что касается нитратов и нитритов из числа используемых в настоящее время лекарственных средств, то полагают, что их действие связано с циклическим гуанозинмонофосфатом (далее, сокращенно, цГМФ), который является одним из циклических нуклеотидов, известным как внутриклеточный вторичный медиатор. Хорошо известно, что цГМФ обладает релаксантной активностью на гладкие мышцы сосудов и бронхов. Хотя механизм действия этого средства не всегда ясен, но активность цГМФ, как обычно полагают, должна быть связана с синтезом цГМФ, ускоряемым активированной гуанилатциклазой. Однако эти средства проявляют низкую биодоступность и действуют относительно короткое время, сообщается также о наличии устойчивости к ним, что становится клинической проблемой.

Описание изобретения Учитывая эти обстоятельства, авторы настоящего изобретения начали разработку нового типа улучшенных лекарственных средств.

А именно, авторы изобретения направили свое внимание на ингибирующую активность против цГМФ-фосфодиэстеразы (далее, сокращенно, цГМФ-ФДЭ) и интенсивно изучали соединения, обладающие такой активностью, в течение ряда лет. В результате исследования обнаружено, что производное антраниловой кислоты, описанное ниже, обладает такой активностью и эффективно для лечения различных ишемических заболеваний сердца. Настоящее изобретение выполнено на основе этой находки.

Настоящее изобретение относится к производному антраниловой кислоты общей формулы (1) или его фармакологически приемлемым солям.

Производные антраниловой кислоты общей формулы 1 или их фармакологически приемлемые соли где R¹, R², R³ и R⁴ - одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, необязательно галогенированную низшую алкоксигруппу, нитро-, цианогруппу, пиразолильную группу, группу формулы где R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными и означают атом водорода, низшую алкильную группу и p является целым числом от 0 до 6, группу формулы где R¹³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу; q является целым числом от 0 до 2; R² может быть 1,2,4-триазолильной группой; R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют оксолановое кольцо, 1,3-диоксолановое или 1,4-диоксановое кольцо, W представляет группу -N= или -CH=, R⁷ и R⁸ - являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу, или R¹ и R⁷ вместе с атомами углерода и азота соответственно, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, A представляет атом водорода, необязательно галогенированную низшую алкильную группу или группу формулы: -X-(CH₂)_m - Z, где X представляет -CO-, -CH₂- или - S(О)₂-; Z представляет водород, галоген, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиридильную группу, группу формулы NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной группой, оксигруппой, карбоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, которая может быть замещена оксигруппой, цианогруппой, низшей алкилкарбонилоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиперидильной группой, m является целым числом от 0 до 6, Y представляет атом кислорода, и n является целым числом от 0 до 6.

Изобретение относится также к промежуточным продуктам для их получения, а именно к производным антраниловой кислоты общей формулы II или их фармакологически приемлемым солям: где R¹ - R⁴ одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, пиразолильную группу, R² может быть 1,2,4-триазолильной группой, R¹⁴ представляет фенилалкил, замещенный низшей алкоксигруппой, R¹⁵ представляет аминогруппу, к производным антраниловой кислоты общей формулы III или их фармакологически приемлемым солям: где R¹ - R⁴ имеют значения, указанные выше; R⁸ означает атом водорода; A означает атом водорода, группу формулы -X-(CH₂)_m - Z, где X представляет CO; Z представляет группу формулы, -NR¹¹R¹², в которой R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, возможно замещенное окси-группой, карбокси-группой или низшей алкоксикарбонильной группой, m - целое число от 0 до 6, к производным антраниловой кислоты общей формулы IV или их фармакологически приемлемым солям: где R¹ - R⁴ представляют атом водорода, атом галогена; m - от 0 до 6, Z представляет фенильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой.

Изобретение относится также к лекарственному препарату, проявляющему ингибирующую активность в отношении циклической гуанозинмонофосфат фосфодиэстеразы, который содержит эффективное количество производного антраниловой кислоты или его фармакологически приемлемой соли общей формулы I и фармакологически приемлемый носитель.

Некоторые соединения по настоящему изобретению образуют гидраты и нет необходимости говорить, что эти гидраты попадают в объем настоящего изобретения.

Далее будут описаны основные способы получения соединения по настоящему изобретению.

Способ получения 1.

Соединение, представленное общей формулой I, где Y является атомом кислорода, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁸, A и n, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, по которому производное антраниловой кислоты, представленное общей формулой Ia, можно получать конденсацией производного антраниловой кислоты, представленного общей формулой IIIa, с амином, представленным общей формулой V, обычным методом.

Хотя эту конденсацию можно осуществлять обычным методом, использование конденсирующего средства является предпочтительным.

Конденсирующий реагент, который используется в этом способе, может быть любым обычным конденсирующим реагентом, и его примеры включают N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-этил-N'-(3- димeтилaминoпpoпил)кapбoдиимид и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2- дигидрохинолин.

Конденсация может быть ускорена в присутствии N-гидроксисукцинимида или N-гидроксибензтриазола.

Растворителем для конденсации может быть любой органический растворитель, инертный по отношению к воде и к конденсации. Примеры такого растворителя включают простые эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и пиридин.

Температура реакции может изменяться от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 2.

Соединение, представленное общей формулой I где A -группа формулы -CO(CH₂)_m-Z (где Z и m, каждый, определены выше), может быть получено также следующим способом: (где R¹-R⁸, m, n и Z, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, в котором целевое соединение, представленное общей формулой Ib, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой VI, с производным антраниловой кислоты, представленного общей формулой VII.

Растворитель, используемый в этой реакции, может быть любым органическим растворителем, инертным по отношению к взаимодействию, и его примеры включают простые эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и пиридин.

Температура реакции может изменяться от около -20^oC до температуры кипения растворителя.

Реакция может быть ускорена добавлением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или лутидин; или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид натрия.

Способ получения 3.

Соединение, представленное общей формулой I, где Z является карбоксильной группой, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁸, m и n, каждый, определены выше, и Z' представляет защищенную карбоксильную группу).

Соответственно, этот способ является способом, по которому целевое соединение, представленное общей формулой Ic', может быть получено гидролизом соединения, представленного общей формулой Ic.

Растворитель, используемый для гидролиза, может быть любым органическим растворителем, инертным по отношению к гидролизу, и его примеры включают спирты, такие как метанол и этанол; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Кроме того, присутствие неорганического основания в процессе гидролиза дает желаемый результат, и примеры основания включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид бария.

Способ получения 4.

Соединение, представленное общей формулой I, где Z представлено группой NR¹¹R¹², может быть получено также следующим способом: (где R¹ - R⁸, R¹¹, R¹², n и m, каждый, определены выше; и L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу).

Соответственно, этот способ является способом, по которому целевое соединение, представленное формулой Id, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой VII, с амином, представленным общей формулой VIII.

Растворитель, используемый в этой реакции, включает простые эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол и этанол; дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N.N-диметилформамид и диметилсульфоксид.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 5.

Соединение, представленное обшей формулой I, где R⁸ обозначает водород и X представлен формулой: -CH₂-, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁷, m, n и Z, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, в котором целевое соединение, представленное обшей формулой Ie, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой IV, с соединением, представленным обшей формулы V.

Указанное выше взаимодействие может быть проведено в растворителе, инертном по отношению к взаимодействию, и примеры таких растворителей включают простые эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; ацетонитрил, N,N-димeтилфopмaмид; диметилсульфоксид; дихлорметан; хлороформ и 1,2-дихлорэтан.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Кроме того, использование каталитического количества основания в реакции дает желаемый результат, и примеры основания включают 4-диметиламинопиридин и 4-пирролидинопиридин.

Способ получения 6.

Соединение, представленное общей формулой I, где R⁸ и A, каждый, обозначают атом водорода, может быть получено также следующим способом: (где R¹ - R⁷ и n, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, в котором целевое соединение, представленное общей формулой If, может быть получено восстановлением соединения, представленного общей формулой If', обычным способом.

Восстановление может быть проведено любым обычным способом, и примеры включают каталитическое восстановление с использованием палладия на угле или оксида платины, или восстановление с использованием металла (такое как железо, олово или цинк), восстановление с помощью кислоты (такой как соляная или уксусная кислоты) и восстановление с использованием хлорида олова (II).

Растворитель, используемый для вышеуказанного восстановления, может быть растворителем, инертным по отношению к восстановлению, например метанолом или этанолом.

Температура реакции изменяется предпочтительно от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 7.

Соединение, представленное общей формулой IIIa, являющееся исходным продуктом по Способу получения 1, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁴, R⁸ и A, каждый, определены выше; и R¹⁴ представляет группу, выбранную из групп, определенных для R¹⁴, за исключением атомов водорода.

Соответственно, соединение, представленное общей формулой IIIa, может быть получено снятием защиты у соединения, представленного общей формулой III.

Когда R¹⁴ обозначает алкил, то предпочтительно, чтобы растворитель, инертный по отношению к снятию защиты (такой как метанол, этанол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), использовался в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, при температуре от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Когда R¹⁴ является бензилом, то соединение, представленное общей формулой IIIa, может быть получено каталитическим восстановлением с использованием палладия на угле или ему подобных в качестве катализатора.

Кроме того, когда R¹⁴ является 4-метоксибензилом, бензгидрилом или тому подобное, то снятие защиты можно проводить, используя трифторуксусную кислоту, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, в присутствие анизола. В этом случае предпочтительно, чтобы температура реакции изменялась от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 8.

Соединение, представленное общей формулой III, где X представлен формулой: -CO-; m= 0; и R⁸ является атомом водорода, являющееся исходным продуктом по Способу получения 7, может быть получено следующим способом: (где Q и Q', каждый представляет атом хлора, трихлорметоксигруппу или имидазолильную группу; и R¹ - R⁴ и R¹¹ - R¹³, каждый, определены выше), (1-я стадия).

Соответственно, эта стадия является стадией, по которой соединение, представленное общей формулой X, получают взаимодействием соединения, представленного общей формулой III', с соединением, представленным общей формулой IX.

При проведении вышеуказанной реакции можно использовать инертный растворитель, и примеры растворителя включают эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2- дихлорэтан, бензол, толуол и ксилол.

Температура реакции изменяется предпочтительно от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Если необходимо, для ровного протекания вышеуказанной реакции можно использовать основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединение X, полученное на этой стадии, может быть использовано без его выделения на следующей 2-й стадии (2-я стадия).

Эта стадия является стадией, в которой соединение, представленное общей формулой I'b, получают взаимодействием соединения X, полученного на вышеуказанной 1-й стадии, с соединением, представленным общей формулой VIII.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 9.

Среди производных антраниловой кислоты (III') в качестве исходного продукта по Способу получения 8, может быть получено антраниловое производное по свободной карбоксильной группе (IIa') следующим способом: (где R¹ - R⁴ и R¹⁴, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, по которому соединение, представленное общей формулой IIa', может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой IIa, с соединением, представленным общей формулой XII.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, бензол, толуол, ксилол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия при температуре от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 10.

Соединение, представленное общей формулой VII, которое является исходным продуктом по Способу получения 4, может быть получено следующим способом: (где Hal представляет атом галогена; L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу; и R¹ - R⁸, m, n и X, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, в котором соединение, представленное общей формулой Id', может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой Ia', с соединением, представленным общей формулой VI'.

Растворитель, используемый в этой реакции, может быть любым растворителем, инертным по отношению к реакции, и примеры таких растворителей включают эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, ксилол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и пиридин.

Температура реакции предпочтительно изменяется от -20^oC до температуры кипения растворителя.

Кроме того, одновременное присутствие основания в реакции дает желаемые результаты, и примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и лутидин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и гидроксид натрия.

Способ получения 11.

Соединение, представленное общей формулой IV, которое является исходным продуктом по Способу получения 5, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁴, m, X, Hal и Z, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, по которому целевое соединение, представленное общей формулой IV, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой XI, с гидроксидом натрия, гидридом калия или подобными соединениями, и взаимодействием образующегося продукта с соединением, представленным общей формулой VI'.

При проведении взаимодействия можно использовать растворитель, инертный по отношению к реакции, и примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тетрагидрофуран.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 12.

Соединение, представленное общей формулой If', которое является исходным продуктом по Способу получения 6, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁷ и n, каждый, определены выше).

Соответственно, этот способ является способом, по которому соединение, представленное общей формулой If', может быть получено взаимодействием карбоновой кислоты, представленной общей формулой IIa, или ее реакционноспособным производным, с соединением, представленным общей формулой V, посредством амидирования.

Реакционноспособное производное соединение IIa включает галогенангидриды кислот, такие как ацилхлорид и ацилбромид; азиды кислот; их активные эфиры с N-гидроксибензтриазолом и N-гидроксисукцинимидом; и их смешанные ангидриды кислот с п-толуолсульфокислотой и эфирами фосфорной кислоты.

Когда в качестве соединения IIa используют свободную карбоновую кислоту, то взаимодействие можно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как N, N'-дициклогексилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или 2-этокси-1- этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин.

При проведении реакции можно использовать органический растворитель, инертный по отношению к реакции, и примеры растворителя включают эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, ксилол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил и N,N-диметилформамид.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Когда используют некоторые реакционноспособные соединения, добавление основания к реакционной системе дает желаемые результаты, и примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия.

Способ получения 13.

Соединение, представленное формулой IIa, которое является исходным продуктом по Способу получения 12, могут быть получены следующим способом: (где R¹ - R⁴ и R¹⁴, каждый, определены выше).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой IIa, может быть получено снятием защиты у соединения, представленного общей формулой IIa'.

Вышеуказанную реакцию проводят предпочтительно в инертном растворителе (таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан) в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария при температуре, изменяющейся от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 14.

Соединение, представленное общей формулой III', которое является исходным продуктом по Способу получения 8, может быть получено следующим способом: (где R¹ - R⁴ и R¹⁴, каждый, определены выше).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой III', может быть получено конденсацией соединения, представленного общей формулой IIIa', с соединением, представленным общей формулой XII.

Хотя конденсацию можно проводить обычным способом, использование конденсирующего агента предпочтительно. Примеры конденсирующего агента включают N, N'-дициклoгeкcилкapбoдиимид, N-этил-N'-(3- димeтилaминoпpoпил)кapбoдиимид и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2- дигидрохинолин, хотя можно использовать любой общеизвестный обычно используемый конденсирующий агент.

Реакцию можно ускорить добавлением 4-диметиламинопиридина или 4- пирролидинопиридина.

Реакцию предпочтительно проводят в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или N,N-диметилформамид при температуре, изменяющейся от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 15.

Соединение, представленное общей формулой III, где X представлен формулой: -CO-; m=0; R² является цианогруппой; и R⁸ обозначает атом водорода, которое является исходным продуктом по Способу получения 7, может быть получено следующим способом: (где R¹, R³, R⁴ и R¹⁴ каждый, определены выше; М представляет атом металла; и p является целым числом от 1 до 3).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой XIV, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой III'', с цианидом переходного металла, представленного общей формулой XX.

Цианидом переходного металла предпочтительно является цианид меди(I).

Реакцию предпочтительно проводят либо без какого-либо растворителя, либо в присутствии органического растворителя, инертного по отношению к реакции, такого как пиридин, хинолин, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфортриамид (ГМФТА) при температуре от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 16.

Соединение, представленное общей формулой V, по Способу получения 1, где R⁷ является атомом водорода, может быть получено следующим способом: (где R⁵, R⁶ и n, каждый, определены выше).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой V', может быть получено снятием защиты у соединения, представленного общей формулой XIII. Хотя снятие защиты можно проводить кислотным или щелочным гидролизом, предпочтительно осуществлять снятие защиты с использованием гидразина.

Растворитель, используемый в вышеописанной реакции, может быть любым растворителем, инертным по отношению к реакции, и примеры включают метанол, этанол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 17.

Соединение, представленное общей формулой XIII, которое используется в качестве исходного продукта по Способу получения 16, может быть получено следующим способом: (где R⁵,R⁶, n и L, каждый определены выше).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой XIII, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой XIV, с фталимидом, представленным общей формулой XV.

Когда L - гидроксигруппа, соединение, представленное общей формулой XIII, можно получать конденсацией соединения, представленного общей формулой XIV, с фталимидом по реакции Мицунобу (Mitsunobu). Хотя эту реакцию можно проводить обычным способом, она может быть проведена с использованием производного фосфина, такого как трифенилфосфин и трибутилфосфин, и диэтилазокарбоксилата или диэфира азокарбоновой кислоты, такого как диэтилазокарбоксилат.

Вышеуказанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или ацетонитрил, при температуре от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Когда L является уходящей группой, такой как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, то соединение, представленное общей формулой XIII, может быть получено взаимодействием соединения формулы XIV с фталимидом или его солью с щелочным металлом. Соль щелочного металла фталимида включает его натриевую и калиевую соль.

Растворитель, используемый в реакции, может быть инертным по отношению к реакции, и примеры такого растворителя включают ацетонитрил, N,N-диметилформамид, метанол, этанол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан.

Когда используют фталимид, то реакцию можно ускорить добавлением неорганического основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин, трибутиламин или диазациклоундецен.

Температура реакции предпочтительно изменяется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 18.

Соединение, представленное общей формулой I, где Y является атомом кислорода, и R¹ и R⁷ соединяются вместе с образованием кольца, может быть получено следующим способом: (где R² - R⁶, n и L, каждый, определены выше).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой Ig, может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой Ig', с соединением, представленным общей формулой XVI.

Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия или трет-бутоксид калия.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метил-2-пирролидон, при температуре от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 19.

Соединение, представленное общей формулой Ig', которое является исходным продуктом по Способу получения 18, может быть получено следующим способом: (где R² - R⁴, R¹⁴ и L, каждый, определены выше; и q представляет целое число от 1 до 6). (1-я стадия) Соответственно, соединение, представленное общей формулой XVIII, получают взаимодействием соединения, представленного общей формулой XVII, с аммиаком.

При проведении реакции можно использовать растворитель, инертный по отношению к реакции, и примеры растворителя включают метанол, этанол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан.

Температура реакции предпочтительно колеблется от около 0^oC до температуры кипения растворителя. (2-я стадия) Соответственно, соединение, представленное общей формулой Ig', получают восстановлением соединения, представленного общей формулой XVIII, обычным способом.

Восстановление можно осуществлять обычным способом, и примеры способа включают каталитическое восстановление с применением палладия на угле или оксида платины; восстановление металлом, таким как железо, олово или цинк, и кислотой, такой как соляная кислота или уксусная кислота; и восстановление хлоридом олова (II).

Растворитель, используемый при восстановлении, может быть растворителем, инертным по отношению к реакции, например метанол или этанол.

Реакцию проводят при температуре от 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 20.

Соединение, представленное общей формулой Ig', которое является исходным продуктом по Способу получения 18, может быть получено также следующим способом: (где R² - R⁴, R¹⁴, L и q, каждый, определены выше). (1-я стадия) Соответственно, соединение, представленное общей формулой XVIII, получают взаимодействием соединения, представленного общей формулой XVII, с цианидом металла.

При проведении вышеуказанной реакции можно использовать растворитель, инертный по отношению к реакции, и примеры таких растворителей включают воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид.

Температура реакции предпочтительно колеблется от около 0^oC до температуры кипения растворителя. (2-я стадия) Соответственно, соединение, представленное общей формулой Ig', получают восстановлением соединения, представленного общей формулой XVIII, обычным способом.

Это восстановление может быть осуществлено обычным способом, и примеры включают каталитическое восстановление с использованием палладия на угле или оксида платины; восстановление металлом, таким как железо, олово или цинк, и кислотой, такой как соляная кислота или уксусная кислота; и восстановление хлоридом олова(II).

Растворитель, используемый в восстановлении, может быть растворителем, инертным к восстановлению, например метанолом или этанолом.

Температура реакции предпочтительно колеблется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Способ получения 21.

Соединение, представленное общей формулой Ig', где R² является атомом галогена, которое является исходным продуктом по Способу получения 18, может быть получено следующим способом: (где R³, R⁴ и X, каждый, определены выше).

Соответственно, соединение, представленное общей формулой Ig', может быть получено галогенированием соединения, представленного общей формулой XIX, обычным способом.

Это галогенирование можно проводить обычным способом, и примеры способа включают способы с использованием хлора, брома, тетра-н-бутиламмонийтрибромида и бензилтриметиламмонийтрибромида, соответственно.

Растворитель, используемый при галогенировании, может быть растворителем, инертным по отношению к галогенированию, например дихлорметан, хлороформ или уксусная кислота.

Температура реакции предпочтительно колеблется от около 0^oC до температуры кипения растворителя.

Настоящее изобретение также относится к следующим соединениям: соединения, представленные общей формулой II, и их фармакологически приемлемые соли: общая формула II (где R¹, R², R³ и R⁴, каждый, определены выше; R¹⁴ представляет атом водорода, необязательно галогенированную низшую алкильную группу или необязательно замещенную арилалкильнцю группу; и R¹⁵ представляет нитрогруппу или аминогруппу).

Соединения, представленные общей формулой III, и их фармакологически приемлемые соли: общая формула III (где R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R¹⁴ и A, каждый, определены выше); и соединения, представленные общей формулой IV, и их фар