Способ получения оксазолидинкарбоновой кислоты или ее производных, оксазолидинкарбоновая кислота в качестве промежуточного соединения для получения таксоидов

Способ получения оксазолидинкарбоновой кислоты или ее производных, оксазолидинкарбоновая кислота в качестве промежуточного соединения для получения таксоидов

Реферат

 

Способ получения оксазолидинкарбоновой кислоты формулы I, где R' - водород, алкил, атом щелочного или щелочноземельного металла; R₁ - бензоил или радикал R₂-O-CO-; где R₂-C_1-8-алкил; R₃ и R₄ - водород, алкил, фенил, возможно замещенный метоксирадикалом, или R₃-C_1-4-алкокси и R₄ - водород, заключается в селективном кодировании сложного эфира соединения формулы II, в котором R'-C_1-4-алкил и R₁, R₃ и R₄ имеют указанные значения, с последующим омылением полученного продукта. Соединение формулы I используется для получения терапевтически активных таксоидов формулы III. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу получения оксазолидинкарбоновой кислоты или ее производных, используемой для получения терапевтически активных таксоидов.

В частности, изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, исходя из кислоты или ее производных формулы II В формулах I и II R'является атомом водорода или атомом щелочного или щелочноземельного металла, или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, R₁ является бензоильным радикалом или радикалом R₂-O-CO-, в котором R₂ является прямым или разветвленным алкильным радикалом, содержащим 1-8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4-6 атомов углерода, причем эти радикалы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и гидроксила, алкоксирадикала, содержащего 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино, морфолино, пиперазинил-1 радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала, содержащего 4-6 атомов углерода, алкенильного радикала, содержащего 4-6 атомов углерода, фенильного, циано, карбокси или алкилоксикарбонильного радикала, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или насыщенным или ненасыщенным азотсодержащим гетероциклическим радикалом, содержащим 5 или 6 звеньев и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, и арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксирадикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, предпочтительно являющимся фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксирадикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или же R₃ является алкоксирадикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, и R₄ является атомом водорода, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев.

Кислота общей формулы I является особенно полезной для получения терапевтически активных таксоидов общей формулы III в которой: R является атомом водорода или ацетильным радикалом; R₁ имеет указанные значения; R'₅ является атомом иода или алкенильным радикалом, содержащим 2-8 атомов углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, алкинильным радикалом, содержащим 2 атома углерода, фенильным, формильным, алканоильным, ароильным, оксиметильным, карбокси или алкоксикарбонильным радикалом.

Согласно международной заявке PCT WO 9209589 получение продукта формулы III требует использования оксазолидинкарбоновой кислоты общей формулы IV в которой R'₅ имеет указанные ранее значения; R'₃ и R'₄ одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным одним или несколькими арильными (фенильными) радикалами, или арильным (фенильным) радикалом, или же R'₃ и R'₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, и Boc является трет-бутоксикарбонильным радикалом, которую получают из альдегида общей формулы V в которой R'₅ имеет указанные значения, который в зависимости от значений R'₅ не всегда является легкодоступным.

Согласно изобретению соединение общей формулы I, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, получают путем иодирования обычными способами продукта общей формулы II, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно иодирование может быть проведено или с помощью иода в присутствии бис-/трифторацетокси/иодбензола, работая в таком органическом растворителе, как галоидированный алифатический углеводород, например, дихлорметан, при температуре 0 - 50^oC, или же при действии иода в присутствии нитрата аммония церия в уксусной кислоте или метаноле, или же при действии иода в присутствии трифторацетата серебра, или же при действии N-иодсукцинимида в присутствии гидрокситозилоксииодбензола (реактив Козера) в метаноле, или же при действии дихлориодида бензилтриметиламмония в присутствии хлорида цинка в уксусной кислоте.

Продукт общей формулы I, в которой R' является атомом водорода, может быть получен при омылении продукта общей формулы I, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Продукт формулы II, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, может быть получен при действии продукта общей формулы VI в которой R₃ и R₄ имеют указанные значения, в виде диалкилацеталя или алкилэфира енола на сложный эфир общей формулы VII в которой R₁ и R' имеют указанные выше значения, который может быть получен в условиях, описанных в заявке PCT WO 9209589.

Продукт общей формулы l может быть превращен в продукт общей формулы III по любой из следующих методик: 1) после замещения атома иода в продукте общей формулы I, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замешенным фенильным радикалом, на алкенильный радикал, содержащий 2-8 атомов углерода, возможно замещенный фенильным радикалом, алкинильным радикалом, содержащим 2 атома углерода, фенилом, формилом, алканоилом, ароилом, оксиметилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом, по известным методикам, и омыления, полученный продукт общей формулы VIII в которой R₁, R₃ и R₄ имеют указанные значения: R'₅ является алкенильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, алкинилом, фенилом, алканоилом, ароилом, формилом, оксиметилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом, или производное кислоты общей формулы VIII конденсируют с защищенным баккатином III общей формулы IX в которой G₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию; G₂ является ацетильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, с получением продукта общей формулы X в которой R₁, R₃, R₄, R'₅, G₁ и G₂ имеют указанные значения, в которой защищающие группировки, представленные G₁ и G₂, заменены атомами водорода, проходя в зависимости от значений R₃ и R₄ через промежуточный продукт общей формулы XI в которой R'₅ имеет указанные значения; G'₁ является атомом водорода или группировкой, защищающей гидроксильную функцию; G'₂ является атомом водорода, или ацетильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, аминофункция которого ацилирована перед заменой защищающих группировок G'₁ и возможно G'₂ на атомы водорода; 2) продукт общей формулы I в которой R' является атомом водорода, конденсируют с защищенным баккатином III общей формулы (IX), чтобы получить продукт общей формулы XII в которой R₁, R₃, R₄, G₁ и G₂ имеют указанные значения, у которого защищающие группировки, представленные G₁ и G₂, заменены атомами водорода, проходя в зависимости от значений R₃ и R₄ через продукт общей формулы XIII в которой G'₁ и G'₂ имеют указанные значения, у которого аминная функция ацилирована, перед заменой группировок G'₁ и возможно G'₂ на атомы водорода, потом атома иода на радикал R'₅, такой как определен ранее; 3) продукт общей формулы (III) может быть получен также из продукта общей формулы (III), полученного согласно схеме, описанной выше в разделе 1), по любой методике, позволяющей превратить заместитель R'₅ в другой заместитель R'₅, например, продукт общей формулы (III), в которой R'₅ является винильным радикалом, может быть превращен, например, озонолизом, в другой продукт общей формулы (III), в которой R'₅ является формильным радикалом.

В зависимости от значений R'₅ продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира может быть получен по известным методикам.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R'₅ является алкенильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, может быть получен при действии борной кислоты общей формулы ХIV в которой R'₅ имеет значения, указанные выше, на продукт общей формулы I, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно реакцию проводят в присутствии катализатора, такого как палладий, ассоциированный с лигандом, таким как трифенилфосфин, работая в органическом растворителе, таком как ароматический углеводород (бензол, толуол, ксилол) при 0 - 100^oC.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R'₅ является алкинильным радикалом, может быть получен при действии ацетиленового производного общей формулы XV H-CC-Si(R)₃ в которой R'' является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, на продукт общей формулы I, в которой R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно реакцию проводят сначала в присутствии катализатора, состоящего из палладия, ассоциированного с лигандом, таким как трифенилфосфин, и соли меди, такой как иодид одновалентной меди, работая в основном органическом растворителе, таком как диэтиламин, при температуре около 20^oC, потом в присутствии десилилирующего агента, такого как нитрат серебра, в протонном растворителе, нитрат серебра в органическом растворителе, таком как алифатический спирт, например, этанол, чтобы заменить силильный остаток.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R'₅ является формильным радикалом, ацилом или ароилом, может быть получен озонолизом продукта общей формулы (VIII) в виде сложного эфира, в котором R'₅ является алкенильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Озонолиз проводят обычно в органическом растворителе, таком как смесь дихлорметан-метанол при температуре ниже -50^oC.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R'₅ является оксиметильным радикалом, может быть получен при восстановлении с помощью щелочного цианборгидрида продукта общей формулы VIII, в которой R'₅ является формильным радикалом.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R'₅ является карбоксильным радикалом, может быть получен при окислении, например, с помощью пербората натрия, продукта общей формулы VIII, в которой R'₅ является формильным радикалом.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R'₅ является алкоксикарбонильным радикалом, может быть получен, например, при действии ацеталя N, N-диметилформамида на продукт общей формулы VIII, в котором R'₅ является карбоксильным радикалом.

Омыление продукта общей формулы I или продукта общей формулы VIII в виде сложного эфира, в которых R' является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, в продукт общей формулы I или в продукт общей формулы VIII, в которых R' является атомом водорода, может быть проведено с помощью минерального основания, такого как гидроксид лития, при работе в водно-спиртовой среде, такой как смесь вода-метанол.

Если продукт общей формулы III R' является атомом иода, его замена на радикал R'₅, имеющий другие значения осуществляется в условиях, описанных выше для превращения продукта общей формулы I в продукт общей формулы VIII.

Этерификация защищенного баккатина III с помощью кислоты общей формулы I или кислоты общей формулы VIII, или ее производного, такого как галоидангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, может быть проведена в следующих условиях: 1) этерификация с помощью кислоты общей формулы I или VIII может быть проведена в присутствии конденсирующего агента (карбодиимида, реактивного карбоната) и активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между -10 и 90^oC.

2) этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы I или VIII в виде ангидрида в присутствии активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при 0 - 90^oC.

3) этерификация также может быть осуществлена с использованием кислоты общей формулы I или VIII в виде галоидангидрида или ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно полученного in situ, в присутствии основания (алифатического третичного амина) при работе в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при 0 - 80^oC.

Замена защищающих группировок R₃, R₄, G₁ и G₂, в продуктах общих формул X или XII на атомы водорода может быть проведена в зависимости от значений R₃ и R₄ следующим образом: 1) когда R₃ является атомом водорода или алкоксирадикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, возможно замещенным, a R₄ является атомом водорода, продукт формулы X или XII обрабатывают в кислой среде, чтобы получить продукт общей формулы XVI в которой R₁ и R'₅ имеют указанные значения; G₁ является атомом водорода или группировкой, защищающей гидроксильную функцию; G₂ является атомом водорода или ацетильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, защищающие группировки G₁ и G'₂ при необходимости замены на атомы водорода, чтобы получить продукт общей формулы III.

Снятие защиты с боковой цепи продукта общей формулы X или XII может быть проведено в присутствии минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота), используемой индивидуально или в смеси, работая в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, изопропанол), простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил) при температуре между -10 и 60^oC, предпочтительно 15 - 30^oC.

Кислота может быть использована в каталитическом, или стехиометрическом количествах или в избытке.

Снятие защиты также может быть проведено в окислительных условиях с использованием, например, нитрата аммония и церия IV в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,6-ди- циано-1,4-бензохинона в воде.

Снятие защиты также может быть осуществлено в восстановительных условиях, например, при гидрогенолизе в присутствии катализатора.

Радикалы G₁ и G₂, а также G'₁ и G'₂, когда они представляют собой группировку, защищающую гидроксильную функцию, предпочтительно являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным, 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалами или триалкилсилильным, диалкиларилсилильными, алкилдиарилсилильными или триарилсилильными радикалами, алкильные части которых содержат 1-4 атома углерода, а арильные части предпочтительно являются фенильными радикалами.

Замена на атомы водорода в продукте формулы XVI защищающих группировок G'₁ и возможно G'₂ являющихся силильным радикалом, может быть проведена одновременно со снятием защиты с боковой цепи.

Замена на атомы водорода в продукте общей формулы (XVI), защищающих группировок G'₁ и G'₂, являющихся 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2-трихлорметилпропокси/- карбонильным радикалом, осуществляется с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при 20 - 60^oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

2) когда R₁ является трет-бутоксикарбонильным радикалом, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или apaлкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода и арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным, или арильным радикалом, предпочтительно фенилом, или же R₃ является тригалоидметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, и R₄ является атомом водорода, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, продукт общей формулы X или XII превращают в кислой среде в продукт общей формулы XI или XIII, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы XVII R₂ - O - CO-X, в которой R₂, имеет указанные значения, X является атомом галоида (фтором, хлором) или остатком -O-R₂ или -O-CO-O-R₂, чтобы получить продукт общей формулы XVI, защищающие группировки G'₁ и возможно G'₂ которые замешены при необходимости атомами водорода, чтобы получить продукт общей формулы III.

Продукты общей формулы XI или XIII, в которых G'₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного и 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильного радикала, и G'₂ является ацетильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного и 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильного радикалов, могут быть получены при обработке продукта общей формулы X или XII, в которых R₁, G₁ и G₂ имеют указанные ранее значения, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным, аралкильным или арильным радикалом, или же R₃ и R₄, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, минеральной кислотой (соляная кислота, серная кислота) или органической кислотой (муравьиная кислота), возможно в спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол) при 0 - 50^oC.

Предпочтительно используют муравьиную кислоту при температуре около 20^oC.

Продукты общей формулы XI или XIII, в которых G'₁ является атомом водорода и G'₂ у является ацетильным радикалом, могут быть получены при обработке продукта общей формулы X или XII, в которых G₁ является силильным радикалом и G₂ является ацетильным радикалом, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным, аралкильным или арильным радикалом, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода к которому они присоединены, цикл из 4-7 звеньев, минеральной кислотой (соляной кислотой, серной кислотой, фтористоводородной кислотой) или органической кислотой (муравьиной кислотой, уксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой), используемой индивидуально или в смеси, работают в органическом растворителе, выбранном среди спиртов, простых эфиров, сложных эфиров, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов, ароматических углеводородов или нитрилов, при температуре между -10 и 60^oC.

Продукты общей формулы Xl или XIII, в которых G'₁ является атомом водорода и G'₂ является атомом водорода или ацетильным радикалом, могут быть получены при обработке продукта общей формулы X или XII, в которых G₁ является защищающей группировкой, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного или 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильного радикалов, G₂ является ацетильным радикалом или защищающей группировкой, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного или 2-/2-трихлорметилпропокси/ -карбонильного радикалов, R₃ является тригалоидметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, и R₄ является атомом водорода, цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 30 - 60^oC или с помощью минеральной кислоты или органической кислоты, таких как соляная кислота или уксусная кислота в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол) или в алифатическом сложном эфире (этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

Ацилирование продукта общей формулы XI или XIII бензоилхлоридом или реактивным производным формулы XVII проводят в инертном органическом растворителе, выбранном среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин.

Реакцию проводят при 0 - 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Возможную замену на атомы водорода защищающих группировок G'₁ и G'₂ в продукте общей формулы XVI, когда они являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалами, проводят обычно при обработке цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 30 - 60^oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол), или в сложном алифатическом эфире (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

Пример 1. K раствору 12,2 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S, 5R)- оксазолидинкарбоновой кислоты в 130 см³ дихлорметана в атмосфере аргона при перемешивании прибавляют при температуре около 20^oC 9,25 г дважды сублимированного иода, потом малыми порциями в течение 5 минут 17,2 г бис-/трифторацетокси/иод-бензола.

Затем перемешивают реакционную смесь при температуре около 25^oC в течение 40 мин, потом прибавляют 130 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и снова перемешивают в течение 5 мин.

Экстрагируют декантированную водную фазу 2 раза 100 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 15,8 г желтого масла, которое очищают хроматографией на 600 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 7 см, элюируют смесью циклогексанэтилацетат (75-25 по объему), собирают фракции по 40 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, концентрируют их досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают 16,3 г желтого масла, которое снова очищают хроматографией на 900 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 7 см, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (75-25 по объему), собирают фракции по 40 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 12,1 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S;5R- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4- фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты, который может быть получен по методике, описанной в заявке PCT WO 9209589 для получения этилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-5-фенил-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла: он имеет удельное вращение ()²_D⁰= = -8,6 /c = 1,1; CHCl₃/.

Пример 2. К раствору 1,3 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S;5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в 25 см³ этанола прибавляют при температуре около 25^oC раствор 0,35 г гидрата гидроксида лития в 8 см³ дистиллированной воды.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин при температуре около 25^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Остаток от выпаривания растворяют в 20 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор промывают 2 раза 15 см³ диэтилового эфира, подкисляют до pH около 2 при добавлении 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 2 раза 40 см³ этилацетата.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 1,3 г 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Пример 3. К раствору 0,805 г 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-иодфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 20 см³ безводного толуола прибавляют 0,4 г N, N-дициклогексилкарбодиимида, 1,08 г 4-ацетокси -2- бензоилокси -5, 20-эпокси-1,13 - диокси-9-оксо-7 , 10 - бис- /2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксена и 0,073 г 4-диметиламинопиридина.

Затем нагревают реакционную среду при перемешивании в течение 3 ч при температуре около 80^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и прибавляют смесь 25 см³ дихлорметана и 15 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Декантируют водную фазу, потом экстрагируют 25 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 2,1 г белой пены, которую очищают хроматографией на 70 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя дихлорметаном, собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 1,35 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 - бис-/2,2,2-трихлорэтокси /-карбонилокси-11-таксен-13 - ил-3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S, 5R/ оксазолидинкарбоксилата в виде белой пены.

Раствор 1,3 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси- 1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-иодфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилата в 20 см³ муравьиной кислоты перемешивают 4 ч при температуре около 20^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Твердый остаток растворяют в 75 см³ дихлорметана, потом полученный раствор последовательно промывают 20 см³ насыщенного водного раствора хлорида аммония, 2 раза 10 см³ дистиллированной воды и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают 1,2 г белой пены, которую очищают хроматографией на оксиде кремния (70 г) (0,063-0,2 мм), находящемся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлорметанметанол (98-2 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт; и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7 , 10 - бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-aминo-3/4-иoдфeнил/-2-oкcи-пpoпиoнaтa-/2R,3S/ в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7 , 10 -бис-(2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-иод фенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат может быть получен следующим образом: К раствору 0,95 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси- 5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси- 11-таксен-13 - ил-3-амино-2-окси-3-/4-иодфенил/-/2R, 3S/-пропионата в 20 см³ дихлорметана в атмосфере аргона при перемешивании прибавляют 0,074 г бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20^oC раствор 0,216 г ди-трет-бутилдикарбоната в 5 см³ дихлорметана.

Полученный раствор перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20^oC, потом прибавляют смесь 10 см³ дистиллированной воды и 25 см³ дихлорметана.

Отделяют декантацией водную фазу, потом экстрагируют 20 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фракции, промывают 2 раза 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 1 г белой пены, которую очищают хроматографией на 90 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлорметана-метанола (99-1 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 0,65 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино- 3-/4-иодфенил/-2-окси-/2R,3S/-пропионата в виде белой пены.

Раствор 0,5 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2- трихлорэтокси/карбонилокcи-11-тaкceн-13 -ил-3-тpeт-бутoкcикapбoнилaминo-3-/4-иoдфенил/-2-окси- /2R, 3S/-пропионата в смеси 10 см³ метанола и 10 см³ уксусной кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температуры около 60^oC, потом прибавляют 1 г цинкового порошка.

Затем реакционную смесь перемешивают 5 мин при 60^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на фильтре из спеченого стекла, заполненном целитом.

Спеченое стекло промывают 3 раза 10 см³ дихлорметана, фильтраты объединяют и потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

К остатку прибавляют 10 см³ дистиллированной воды и отфильтровывают кристаллическое твердое вещество, промывают 5 раз 5 см³ дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (0,27 кПа) при 20^oC в течение 16 ч.

Получают 0,40 г белой пены, которую очищают на 40 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см, элюируют смесью дихлорметана-метанола (97-3 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,35 г белой пены, которую очищают снова хроматографией на 70 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлометана- метанола (97,5-2,5 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч.

Таким образом получают 0,25 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13альфа-ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-иодфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики: удельное вращение ()²_D⁰ = -33 (с = 0,34, метанол), спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃, в ппм): 1,15 (с, 3H), 16 или 17/; 1,25 /с, 3H; 16 или 17/; 1,35 /с, 9H: -C/ /₃; 1,72 /с, 1H; 1/; 1,78 /с, 3H: 19; 1,87 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,88 /с, 3H: 18/; 2,28 /ав огр. , 2H: -14/; 2,39 /с, 3H: /; 2,61 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 3,45/ д, J= 4,5 Гц, 1H: 2'/; 3,92 /д, J = 7 Гц, 1H; 3/; 4,20 /д, J= 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,23 /с шир., 1H: 10/; 4,25 /мт, 1H: /; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H; -/CH/ 20/; 4,61 /с шир., 1H: 2'/; 4,96 /д, шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,23 /с, 1H: 10/; 5,24 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 3'/; 5,42 /д, J = 10 Гц, 1H: -CON /; 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: