Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения

Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения

Реферат

 

Описываются соединения общей формулы I. Гетероатом Х представляет собой кислород, но может быть и другим. Группа W представляет собой предпочтительно карбонильную группу, но может иметь и другие значения. Предпочтительным гетероциклическим кольцом является 4-оксо-4Н-1-бензопирановое кольцо. Оно может иметь широкий спектр заместителей R₂, R₃, R₆ и R₇. Y представляет собой связанную группу, выбранную из широкого спектра, но включающую -COO, -CONH, -O-, -SO₂ и SO₂NH-. Z представляет собой алкиленовую цепь, а В - сложный амин. Эти соединения и их пролекарства, энантомеры и диастереизомеры, N - оксиды и фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения гипертензии и нарушений мочевых путей, связанных с доброкачественной гипертрофией простаты, и для лечения других заболеваний. Предложен способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II F₁-Y-Z-L, где F₁ представляет собой формулу III, в которой X, W, R₂, R₃, R₆ и R₇ имеют указанные выше значения, L - атом галогена или отщепляемая группа, подвергают конденсации с соединением формулы IV Н-В, где В имеет значения, указанные в п.1 формулы изобретения. 6 с. и 10 з.п.ф-лы, 16 ил., 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к гетеробициклическим соединениям и фармацевтическим композициям на их основе, а также способам получения этих соединений.

Известно использование флавоксата, представляющего собой 8-(2-пиперридиноэтоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4-1-бензпиран, в качестве фармацевтического средства при лечении мочевых путей, поскольку он обладает релаксационной активностью гладких мышц из-за активности антагониста кальция. Эта активность оказывает влияние на гладкие мышцы свода мочевого пузыря, а также центра мочеиспускания центральной нервной системы (ЦНС).

Соединения, характеризуемые настоящим изобретением, содержат более сложные аминовые фрагменты вместо пиперидиновой группы. Кроме того, они содержат этоксикарбоновую группу, расположенную в пространстве между аминовым фрагментом бензопиринового кольца и другими группами, стоящими в 2-, 3- и 7-замещениями в бензопириновом кольце, замещение гетероатома кольца на атом серы или сульфинил, сульфонил или иминогруппу, и/или 2,3-дигидрирования бензопиринового кольца. Эти структурные изменения придают новым соединениям способность взаимодействовать с различными биологическими системами.

Соединения, характеризующие настоящее изобретение, имеют общую формулу I в которой представляет собой ординарную или двойную связь, X - атом серы или кислорода; W - валентная связь или карбонил-, метиленовая или гидроксиметиленовая группа; R₂ - атом водорода, C₁ - C₆-алкил, незамещенный или замещенный фенилом C₁ - C₆-алкенил, C₃ - C₆-карбоцикл, пиридил, фурил, тиенил, бензоил, фенил, незамещенный или замещенный феноксигруппой, фенилом, трифторметилом, C₁ - C₆-алкокси-, гидрокси-, амино-, C₁ - C₆-ациламино- или нитрогруппой; R₃ - атом водорода или галогена, C₁ - C₆-алкил или гидрокси-C₁ - C₆-алкил; R₆ - атом водорода или галогена, нитро-, амино-, C₁ - C₆-алкиламино-, ди(C₁ - C₆)алкиламино-, C₁ - C₆-ациламино, C₁ - C₆-алкилсульфониламино-, гидрокси-, C₁ - C₆-алкоксигруппа или C₁ - C₆-алкил, R₇ - атом водорода или C₁ - C₆-алкоксигруппа, Y - имеет значение: Y₁ - -CO-, Y₂ - -COO-, Y₃ - -CONH-, Y₄ - -CON(CH₃)-, Y₅ - -COH(OH)-, Y₆ - -CH(OH)-, Y₇ - -CH(OAlkyl)-, Y₈ - -CH=CH-, Y₁₀ - CH=CH-CONH-, Y₁₁ - CN=NO-, Y₁₂ - CH₂-, Y₁₃ - CH₂COO-, Y₁₄ - CH₂CONH-, Y₁₅ - CH₂NH-, Y₁₆ - CH₂N(CH₃)-, Y₁₇ - CH₂N(COCH₃)-, Y₁₈ - CH₂N(CONH₂)-, Y₁₉ - CH₂NHCO-, Y₂₀ - CH₂N(CH₃)CO-, Y₂₁ - CH₂NH-CONH-, Y₂₂ - CH₂NHSO₂-, Y₂₃ - CH₂O-, Y₂₄ - CH₂S-, Y₂₅ - CH₂SO-, Y₂₆ - CH₂SO₂-, Y₂₇ - CH₂SO₂NH-, Y₂₈ - CH₂SO₂N(CH₃)-, Y₂₉ - NH-, Y₃₀ - N(CH₃)-, Y₃₂ - N(CONH₂)-, Y₃₃ - NHCO-, Y₃₄ - N(CH₃)CO-, Y₃₅ - NH-CO-NH-, Y₃₇ - -O-, Y₄₂ - -SO₂N(CH₃)-, Y₄₅ - -CSNH-, Y₄₇ - Z - линейная или разветвленная C₁ - C₆-алкиленовая группа; B представляет собой одну из следующих групп в которой Q представляет собой метиленовую группу, а A представляет собой одну из следующих групп A₁ - фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена и/или одной или двумя C₁ - C₆-алкил-, C₁ - C₆-алкокси- или гидроксигруппой, A₂ 2-пиримидинильная группа (B₂) в которой каждый из L₁ и L₂ представляет независимо друг от друга атом водорода, фенил-, 4-фторбензол- или 2-оксо-1-бензимидазолинильную группу при условии, что L₁ и L₂ одновременно не являются атомами водорода, (B₃) в котором каждый из R₁₀ и R₁₁ независимо представляет собой атом водорода или C₁ - C₆-алкокси-; R₁₂ представляет собой атом водорода или C₁ - C₆-алкильную группу; n = 2 или 3, в которой R₁₂ определено выше.

В случае, когда представляет собой двойную связь, W представляет собой карбонильную группу, а X представляет собой иминогруппу, кольцо может претерпевать таутомеризацию, давая в результате структуру 4-гидрокси-хинолина.

Изобретение относится к энантомерам, диастереомерам, N - оксидам, фармацевтически приемлемым солям, а также соединениям формулы I, в которых амино- и/или имино-, и/или гидроксигруппы защищены. Соединения формулы I, в которых амино- и/или имино-, и/или гидроксигруппы защищены, могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов пролонгированного действия.

Группа в дальнейшем будет обозначена как F₁. Предпочтительны для этой группы следующие значения заместителей двойная связь, X - атом кислорода, W - карбонильная группа, R₂ - фенильная группа, R₃ - метильная группа, R₆ - атом водорода, R₇ - атом водорода.

Группа, содержащая все эти предпочтительные заместители, является 3-метил-4-оксо-2-фенил-4H-1-бензопиран-8-ил-группой.

Z предпочтительно представляет собой триметиленовую или тетраметиленовую группу. Y предпочтительно представляет собой одну из групп B₁ или B₃ предпочтительно, 1-(2-метоксифенил)-пиперазинилгруппу. В тексте использована общепринятая аббревиатура: Me - метил, Et - этил, Ac - ацетил, Alk - алкил, THF - тетрагидрофуран, DMF - диметилформамид и DMSO - диметилсульфоксид.

Соединения, охарактеризованные настоящим изобретением, могут быть в основном синтезированы (за исключением случаев, когда R₆ и заместители при R₂ представляют собой OH или аминоалкил, Y₁₅ и Y₂₉) следующим образом.

а) конденсацией исходных соединений с получением соединения F₁-Y-Z-B₆ с отщеплением тозилоксигруппы. Предпочтительно проводить реакцию при 20 - 140^oC в полярном растворителе (диметилформамид, метанол) в присутствии карбоната кальция.

б) альтернативным методом получения соединений формулы I является конденсация (при тех же условиях) соединения F₁-Y-H с соединением L-Z-B, где L представляет собой атом галогена или отщепляемую группу, в) соединения формулы I, имеющие группы NH₂ в R₆ или в R₂, могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы I, в которых указанные радикалы в качестве заместителей содержат нитрогруппы. Такое восстановление можно провести следующими способами: используя в качестве катализатора никель Ренея в протонном растворителе (метанол, этанол, изопропанол, вода или их смесь), используя водный раствор хлорида двухвалентного олова при необязательном присутствии соляной кислоты с использованием протонного растворителя (метанол, этанол, изопропанол или их смеси с водой) или апротонного растворителя (этилацетат), используя железо и водный раствор соляной кислоты в протонном растворителе (метанол, этанол, изопропанол или их смеси с водой).

Температуру вышеприведенных реакций следует выбирать в диапазоне 20 - 100^oC.

г) соединения формулы I, имеющие NHAlk-группу в качестве заместителя при R₆, можно получить при моноалкилировании соединений, схожих с соединениями формулы I, но имеющими в качестве заместителя аминогруппу. Например, это можно осуществить при реакции аминосоединения I с избытком трифторуксусного ангидрида с последующим взаимодействием трифторуксусного производного с L-алкильным реагентом с последующим снятием защиты с полученного таким образом трифторуксусного алкильного производного при обработке его карбонатом кальция в метаноле или борогидридом натрия в метаноле или диметилсульфоксиде, д) соединения формулы I, содержащие группы NHAlk или N(Alk)₂ в качестве заместителей при R₆ или в качестве заместителя в фенильной группе при R₂, могут быть получены алкилированием соответствующих соединений, в которых содержатся аминные заместители, соответствующими алканами в присутствии восстановителя, в частности цианоборгидрида натрия, е) соединения, содержащие OH-группу в качестве R₆ или в качестве заместителя в R₂, могут быть получены при использовании в качестве исходных веществ соответствующих родственных соединений, содержащих алкоксизамещение в соответствующих положениях. В этом случае предпочтительно обрабатывать их трехбромистым бором в дихлорметане при 0 - 40^oC, ж) соединения общей формулы I, с одинарной связью можно получить или при селективном гидрировании соответствующих соединений с двойной связью, или превращением подходящих исходных, у которых связь 2,3- уже насыщена. Второй вариант предпочтителен особенно если указанное соединение содержит нитрогруппу, поскольку гидрирование способно превратить ее в аминогруппу. Селективное гидрирование может быть проведено или с использованием водорода в присутствии металлического катализатора или катализатора на основе оксида металла (палладий на угле или диоксид палладия) в протонном растворителе при 20 - 120^oC, или диизобутилалюминийгидридом в апротонном растворителе (тетрагидрофуране и/или дихлорметане) при температуре от -70 до 0^oC, з) соединения, в котором W представляет собой гидроксиметиленовую группу и связь 2,3- насыщена, могут быть получены при восстановлении с использованием борогидрида натрия соответствующих соединений, в которых W представляет собой карбонильную группу и связь 2,3- насыщена.

В некоторых случаях соединения общей формулы I могут быть получены путем превращения родственных соединений. Такие превращения включают: a) F₁ - CO - Z - B в F₁ - CH(OH) - Z - B при восстановлении, b) F₁ - CH(OH) - Z - B в F₁ - CH(OAlkyl) - Z - B при этерификации, c) F₁ - (CH₂)_n-NH - Z - B в F₁ - (CH₂)_n-N(CH₃) - Z - B, где n = 0 или 1, при N - метилировании, d) F₁ - (CH₂)_n- NH - Z - B в F₁ - (CH₂)_n - N(COCH₃) - Z - B, где n = 0 или 1, при N - ацетилировании, e) F₁ - (CH₂)_n- NH - Z - B в F₁ - (CH₂)_n - N(CONH₂) - Z - B, где n = 0 или 1, при реакции с изоцианатом кальция, f) F₁ - CH(OHO) - Z - B в F₁ - CO - Z - B при окислении, g) F₁ - Y - Z - B в F₁ - Y - Z - B(N-оксид) при окислении, h) H₂N - F₁ - Y - Z - B в CH₃ - CONH - F₁ - Y - Z - B (где H₂N - F₁ представляет собой группу F₁, в которой R₆ - аминогруппа или R₂ включает в себя аминогруппу) с использованием метода N-ацилирования.

Предпочтительная методика синтеза зависит от синтезируемого вещества.

Исходные материалы, используемые для синтеза, коммерчески доступны или легко могут быть синтезированы из доступных материалов.

Адренергическая антагонистическая активность вышеуказанных соединений делает их полезными в качестве средств, воздействующих на ткани организма, такие как кровеносные сосуды, простата и уретата. Следовательно, антиадренергические соединения могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения гипертонии и нарушения мочеиспускания, связанных с нарушением проходимости нижнего участка мочевых путей, включая те из них, которые вызваны доброкачественной гипертрофией простаты, но не ограничивается ей.

Серотоническая активность данных соединений делает их полезными в качестве средства воздействия на ткани центральной нервной системы. Эти соединения обладают биологической активностью в блокировании связей между рецепторами и их разнообразными специфическими лигандами. Они могут быть полезными терапевтическими средствами для лечения состояния депрессии и тревоги.

Удивительно, что соединения настоящего изобретения (особенно те из них, которые имеют сродство как к альфа₁-адренергическому, так и к 5HТ_1A-серотонинергическому рецептору) демонстрируют высокую селективность в нижней части мочевых путей млекопитающих, т.е. они значительно более активны при противодействии уретральных сокращений, чем при снижении кровяного давления. Например, известные альфа₁-антагонисты, такие как празосин, который представляет собой 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуроил)-пиперазин (GB 1156973), не обладают такой селективностью (и в действительности вызывают гипотензию в качестве основного побочного действия), в то время как производные флавона, структурно аналогичные флавоксату, такие как тетрафлавоксат, который представляет собой 8-(1,1-диметил-2-пиперидино-этоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил- 4H-1-бензопиран гидрохлорид (EP 0072620), не имеют никакого влияния на уретральные сокращения. Естественно, те соединения настоящего изобретения, которые не являются селективными для нижней части мочевых путей, предпочтительны в качестве антигипертензивных средств, однако именно избирательные соединения благодаря своей низкой токсичности могут быть часто использованы в качестве антигипертензивных средств.

Соединения настоящего изобретения демонстрируют также хорошее антагонистическое влияние против сокращений мочевого пузыря крыс, которые были вызваны хлоридом кальция. Это влияние может быть приписано активности в качестве антагониста кальция и делает эти новые соединения полезными в качестве спазмолитиков нижнего участка мочеполового тракта (т.е. полезными для лечения недержания мочи, синдрома позыва к мочеиспусканию и других похожих нарушений).

Главная черта соединений настоящего изобретения состоит в их низкой токсичности. Поэтому их можно использовать в больших количествах; это преимущество часто более чем компенсирует относительно низкий уровень активности, который присущ некоторым из этих соединений. Естественно, предпочтительны те соединения, которые имеют как высокую активность, так и низкую токсичность.

Изобретение обеспечивает также фармацевтический состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению, или пролекарство, энантиомер, диастереоизомер, N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Синтез соединений настоящего изобретения.

Соединения, согласно настоящему изобретению, могут быть в основном получены (за исключением тех случаев, когда группы R₆ и заместители при R₂ представляют собой OH или аминоалкил и Y - Y₁₅ или Y₂₉) следующим образом.

Путь а: Конденсацией соединений F₁-Y-Z-B, в которых L представляет собой атом галогена или отщепляемую группу, такую как тозилоксигруппа, с соединением H-B. Предпочтительно, но не обязательно проводить конденсацию при 20 - 140^oC в полярном растворителе, таком как диметилформамид или метанол, обычно в присутствии основания типа карбоната кальция. Конденсации такого типа приведены ниже в примерах 1 - 3, 7 - 9, 11, 13 - 16, 21, 23 - 31, 38 - 42, 46 - 49, 54 - 59, 69, 73, 77, 78 и 84. (См. также Patai, The Chemistry of the Amino Group, p. 45 et seq., Wiley Interscience, New York, 1968).

Альтернативным методом получения соединений настоящего изобретения является конденсация (при тех же условиях, которые описаны в предыдущем параграфе) соединения F₁-Y-H с соединением L-Z-B, в котором L было определено выше. Эта конденсация проиллюстрирована ниже примерами 5, 6, 66, 79 и 81. Согласно этому пути могут быть также получены соединения, имеющие Y - Y₁₅ или Y₂₉ (см. предыдущую библиографическую ссылку).

Соединения формулы I, имеющие группы NH₂ в R₆ или в качестве заместителя в R₂, могут быть получены восстановлением соответствующих соединений I, в которых R₆ или заместители в R₂ представляют собой NH₂-группы. Такое восстановление можно провести: - используя катализатор никель Ренея в протонном растворителе, выбранном из метанола, этанола, изопропанола, воды или их смеси; или - используя SnCl₂, H₂O при необязательном присутствии соляной кислоты, или в протонном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, вода, уксусная кислота и их смесь, или в апротонном растворителе, таком как этилацетат; или - используя Fe и водную соляную кислоту в протонном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, вода и их смеси.

Температуры приведенных выше реакций следует выбирать в диапазоне 20 - 100^oC (J. March, Advanced Organic Chemistry, III Ed., p. 1103, Wiley Interscience, 1985). Примеры этих реакций приведены в примерах изобретения 94 - 124.

Соединения формулы I, имеющие NHAlk-группу в качестве заместителя R₆, можно получить при моноалкилировании, начиная с соответствующих родственных соединений I, в которых R₆=NH₂. Например, это можно осуществить при реакции аминосоединения I сначала с избытком трифторуксусного ангидрида, затем полученное таким образом трифторуксусное производное взаимодействует с L-алкил реагентом и, наконец, снятием защиты с полученного таким образом трифторуксусноалкилированного производного при обработке его карбонатом кальция в метаноле или при обработке борогидридом натрия в метаноле или диметилсульфоксиде. Эти реакции описаны в примерах 32 и 33, в которых они были проведены на Y-группах.

Или же соединения формулы I, содержащие группы NHAlk или N(Alk)₂ в качестве заместителей R₆ или как заместители фенильной группы в R₂, могут быть получены алкилированием соответствующих родственных соединений I, в которых R₆=NH₂, подходящими алканами в присутствии восстановительного агента, такого как цианоборогидрид натрия. Описания этих реакций приведены ниже в примерах 96 и 97.

Соединения, имеющие OH-группу как R₆ или как заместитель в R₂, могут быть получены при использовании в качестве исходных веществ соответствующих родственных соединений I, алкоксизамещенных в указанных положениях. Это может быть завершено обработкой родственных соединений, например BBr₃ в дихлорметане при 0 - 40^oC (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 87, Wiley Interscience, 1981) или согласно другим методам, описанным в этой же работе.

Соединения общей формулы I, в которых представляет собой одинарную связь, могут быть получены или при селективном гидрировании соответствующих соединений, в которых представляет собой двойную связь, или превращением подходящих исходных, в которых связь 2,3- уже насыщена; такие исходные материалы могут быть применены в соответствии со схемами реакции 4, 6 - 9, 11, 12 и 14, приведенными ниже. Этот последний путь проиллюстрирован ниже в примере 87, он предпочтителен, особенно если указанное соединение содержит нитрогруппу, так как гидрирование способно превратить нитрогруппу и аминогруппу. Селективное гидрирование может быть проведено на выбор с использованием: - водорода в присутствии металлического катализатора или катализатора на основе оксида металла (например, палладий на угле или диоксид платины) в протонном растворителе при 20 - 120^oC (E.H. Rodd, Chemistry of Carbob Campounds, vol. IVB, p. 903, Elsevier,. 1959); или - ди(изобутил)алюминий гидрида в апротонном растворителе (например, тетрагидрофуране и/или дихлорметане) при температуре от -70 до 0^oC (H. Sarges et al, J. Med. Chem., 33, 1859, 1990).

Соединения, в которых W представляет собой гидроксиметиленовую группу и связь 2,3- насыщена, могут быть получены при восстановлении с помощью борогидрида натрия соответствующих соединений, в которых W представляет собой карбонильную группу и связь 2,3- насыщена; об этом сообщается ниже в примере 123.

В некоторых случаях соединения общей формулы I могут быть получены путем превращения других (родственных) соединений настоящего изобретения. Такие превращения включают: Путь b: F₁-CO-Z-B ---> F₁-CH(OH)-Z-B при восстановлении, как это проиллюстрировано ниже в примерах 17-20.

Путь c: F₁-CH(OH)-Z-B ---> F₁-CH(OAlkyl)-Z-B при этерификации, как это проиллюстрировано ниже в примере 22.

Путь d: F₁-(CH₂)_n-NH-Z-B ---> F₁(CH₂)_n-N(CH₃)-Z-B, где n = 0 или 1, при N-метилировании, как это проиллюстрировано ниже в примере 35.

Путь e: F₁-(CH₂)_n-NH-Z-B ---> F₁(CH₂)_n-N(COCH₃)-Z-B, где n = 0 или 1, при N-ацетилировании, как это проиллюстрировано ниже в примере 36.

Путь f: F₁-(CH₂)_n-NH-Z-B ---> F₁(CH₂)_n-N(CONH₂)-Z-B, где n = 0 или 1, при реакции с изоцианатом кальция, как это проиллюстрировано в примере 50 ниже.

Путь g: F₁-CH(OH)-Z-B ---> F₁-CO-Z-B при окислении, как это проиллюстрировано ниже в примере 51.

Путь h: F₁-Y-Z-B ---> F₁-Y-Z-B (N-оксид) при окислении, как это проиллюстрировано ниже в примерах 43 и 122.

Путь i: H₂N-F₁-Y-Z-B ---> CH₃-CONH-F₁-Y-Z-B (где H₂N-F₁ представляют собой группу F₁, в которой R₆ - аминогруппа или R₂ включает в себя аминогруппу) с использованием метода N-ацилирования, описанного ниже в примерах 36 и 95.

Путь j: F₁ (R₆=NH₂)-Y-Z-B ---> F₁ (R₆=CH₃SO₂NH)-Y-Z-B при амидировании с использованием метода, описанного ниже в примере 112.

Путь k: или или при N-алкилировании с использованием метода, описанного ниже в примерах 35 и 62.

Некоторые соединения могут быть получены по реакциям присоединения. Например, те соединения, в которых Z представляет собой гидроксизаместитель, могут быть получены при перекрестном присоединении эпоксигруппы.

Путь l: как это проиллюстрировано в примере 45.

Возможно также перекрестное присоединение двойной связи, например: Путь m: F₁-Y-CH=CH₂ + H-B ---> F₁-Y-CH₂-CH₂-B, как это проиллюстрировано ниже в примерах 37, 63 и 82.

Другие схемы синтеза включают образование Y, Z или B в процессе реакции, например: Путь n: F₁-(X)-(Q)-Cl + A-HN-Z-B ---> F₁(X)-(Q)-N(A)-Z-B, где X - связь, CH₂ или CH=CH, Q=CO или SO₂, A=H, alkyl или OP_r, где P_r - это защитная группа, как это проиллюстрировано в примере 12 (что особенно предпочтительно) и в примерах 60, 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129, 130.

Эти же самые соединения могут быть получены другими путями, включая: F₁-(X)-COOH + A-NH-Z-B в присутствии отщепляющего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, N, N'-карбонил-диимидазола или диэтилцианофосфоната) при необязательном присутствии промотирующего агента (например, 4-диметиламинопиридина или N-гидробензотриазола) в апротонном растворителе (например, в диметилформамиде, хлороформе) при -10/140^oC (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962; Doherty et al., J. Med. Chem., 35, 9, 1992; Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Cytm., 5, 61, 1968; Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 39, 3236, 1991), как это проиллюстрировано в примерах 80, 86, 90, 92, 99 - 111, 113 - 115, 117 - 119 и 128.

F₁-(X)-COOH + A-NH-Z-B без использования растворителя при 150 - 220^oC (Mitchell et al. , J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) или в высококипящих эфирных растворителях (например, диглиме); F₁-(X)-COO-Alk + A-NH-Z-B при необязательном присутствии отщепляющего агента (например, триметилалюминия) в апротонном и/или хлорированном растворителе (например, гексане, дихлорметане) при -10/80^oC, или без растворителей при 80 - 180^oC (S.M. Weinreb et al., Tetrahedron, 4171, 1977; M.F. Lipton et al., Org. Synth., 59, 49, 1979); F₁-(X)-COOH + алкилхлороформиат в присутствии третичного амина (например, триэтиламина) с последующим добавлением A-NH-Z-B при 0 - 80^oC; при необязательном добавлении промотирующего агента (например, 1-гидроксипиперидина) перед добавкой амина (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).

Путь o: F₁-COCl + HS-Z-B ---> F₁-Y₄₉-Z-B.

Путь p: F₁-COCl + HO-Z-B ---> F₁-Y₂-Z-B, как это проиллюстрировано в примере 10.

Путь g: F₁CHO + H₂NO-Z-B ---> F₁-Y₁₁-Z-B, как это проиллюстрировано ниже в примере 70.

Путь r: F₁-CHO + A-HN-Z-B ---> F₁-CS-N(A)-Z-B, (где A=H или CH₃) в присутствии серы в апротонном растворителе, например в DMF или в пиридине при 60-120^oC (M. Сfrmack et al., Org. Reaction., 83, 1947; R. Benassi et al., Org. Magn. Res., 15,25, 1981), как это проиллюстрировано ниже в примере 83.

Путь s: F₁-NH₂ + HCO-Z-B ---> F₁-Y₂₉-Z-B, как это проиллюстрировано ниже в примере 34.

Путь t: F₁-Y-CH₃ + HO-CH₂-B ---> F₁-Y-CH₂-CH₂-B, как это проиллюстрировано ниже в примере 4.

Путь u: F₁-CH=CH-CONH₂ + HOCH₂-B ---> F₁-Y₁₀-CH₂-B.

Путь v: в условиях восстановления, как это проиллюстрировано ниже в примере 44.

Путь w: , как проиллюстрировано ниже в примерах 74 - 76.

, как проиллюстрировано ниже в примере 52.

Путь x: , как проиллюстрировано ниже в примере 65.

Путь y: F₁-Y-Z-CHO + HB ---> F₁-Y-Z-B, как проиллюстрировано ниже в примере 53.

Люди, квалифицированные в данной области, должны понять, что все названные выше пути синтеза от b) до y) должны быть упрощены с тем, чтобы вступающие в реакцию промежуточные соединения не имели бы в дальнейшем групп, чувствительных к тем же самым реагентам (например, CO-, NH₂-, NHAlk- или OH-группы). Соединения формулы I, имеющие такие реактивные группы, могут быть получены путями синтеза от b) до y) при условии, что реактивные группы, присутствующие в исходных соединениях, предварительно были защищены, а затем, после реакции, эта защита была снята, как это проиллюстрировано в примере 71. Некоторые примеры защиты и ее снятия для разных реактивных групп можно найти в работе T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981.

Или же нереактивные группы (например, NO₂) в процессе первой реакции могут не испытывать превращений, а затем превращены в реактивные группы (например, NH₂) на заключительной стадии синтеза (См., например, путь a).

Предпочтительная методика синтеза будет зависеть от того, какое соединение требуется получить, но путь n) является в основном предпочтительным для тех соединений, которые можно получить с его помощью. Дополнительные методы синтеза являются очевидными для людей, квалифицированных в данной области.

Исходные материалы.

Исходные материалы (F₁-Y-Z-L, F₁-Y-H и другие), используемые при методах получения, описанных выше, могут быть сами получены из простых соединений, таких как F₁-COOH, F₁-CHO, F₁ -COCl, F₁-NH₂ и F₁OH-путем превращений, известных людям, квалифицированным в данной области. Многие из этих простых соединений (F₁-COOH, F₁-CHO, F₁-COCl, F₁-NH₂ и F₁-OH) доступны в коммерческом отношении или их синтез известен в литературе. Те соединения, которые не являются доступными, можно синтезировать согласно одной или более схемам реакций 1 - 16, приведенных ниже.

Схема 1 реакции (см. в конце описания) дает соединения, в которых W представляет собой карбонильную группу, а X представляет собой атом кислорода.

Стадия 1a. Метод без выделения промежуточного фенилового эфира: - R₃CH₂COCl или (R₃CH₂CO)₂O и кислота Льюиса (например, AlCl₃ или ZnCl₂), без растворителя или в апротонном растворителе (например, нитробензол или хлорированный растворитель) при 20 - 180^oC.

Метод с выделением промежуточного фенилового эфира: R₃CH₂COCl или (R₃CH₂CO)₂O, нагретые с исходными материалами или другие методы этерификации, такие как метод Шоттена-Баумана. Выделенный эфир затем нагревают в нитробензоле или другом апротонном растворителе (например, хлорированном растворителе) или без всякого растворителя при 20 - 180^oC в присутствии кислоты Льюиса типа AlCl₃ или ZnCl₂ (A.M. Blatt, Org. React., 1, 342, 1942).

Стадия 1b.

R₂COCl или (R₂CO)₂O и R₂COONa по отдельности или в высококипящем непротонном растворителе (таком как о-дихлорбензол) при 150 - 220^oC; эта реакция также допускает прямое превращение соединений (2) в соединения (6), если соединения (2) имеют A=COOH; R₂C(OAlk)₃ в присутствии HClO₄ при 20 - 40^oC или в пиридине в присутствии пиперидина при 60 - 80^oC; R₂COCl или (R₂CO)₂O в хлорированном растворителе при температуре от -10 до 120^oC в присутствии основания типа 1,8-диазобициклоундецен (DBU).

Стадия 1c.

R₂COCl в пиридине при 20 - 100^oC или в непротонном растворителе при 0 - 80^oC, при необязательном присутствии основания типа NEt₃ или 4-диметиламинопиридин.

Стадия 1d.

K₂CO₃ в ацетоне или метил-этил кетоне при 20 - 80^oC; NaH и DMSO или THF при 0 - 40^oC; KOH или t-бутоксид кальция в пиридине при 20 - 100^oC.

Стадия 1e.

HCl или H₂SO₄ в AcOH при дефлегмации или в спирте (MeOH, EtOH, изопропанол) при температуре от 20^oC до температуры дефлегмации.

Стадия 1f.

R₂COCl и K₂CO₃ или KOH в воде и фазовый катализатор в бензоле или толуоле при дефлегмации; R₂COOAlk и бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития THF при температуре от -78 до 0^oC.

Стадия 1g.

Если A представляет собой COOCH₃- или COOC₂H₅-группу: NaOH в водной EtOH при 0 - 75^oC; LiOH в водной DMF, MeOH или THF или их смеси при 10 - 100^oC; HCl в апротонном растворителе типа диоксана при 60 - 120^oC.

Если A представляет собой NO₂: восстановление с использованием катализатора никель Ренея в протонном растворителе (например, изопропанол) или в смеси протонных растворителей при 20 - 100^oC; восстановление с помощью водорода и катализатора (например, никель Ренея или Pd/C) в протонном растворителе (например, MeOH, EtOH, изопропанол или их смесь) при 20 - 100^oC; восстановление с помощью SnCl₂ в присутствии водной HCl в протонном растворителе (например, AcOH) при 20 - 100^oC; восстановление в присутствии Fe и водной HCl в протонном растворителе при 20 - 100^oC; Если A представляет собой CH=CHCH₃-группу: окисление с помощью Na₂Cr₂O₇ или других окисляющих агентов, таких как KMnO₄ в ацетоне/H₂SO₄ при 0 - 100^oC.

Схема 2 реакции (см. в конце описания) приводит к соединениям, в которых X представляет собой атом серы или сульфинил- или сульфонилгруппу, а W представляет собой карбонильную группу. Исходные о-меркаптобензоаты (1) доступны в коммерческом отношении или их можно получить известными способами, например превращением соответствующих о-алкилкарбонил-бензолдиазониевых солей при их обработке этилксантатом калия (M.S. Cohen et al., J. Org. Chem., 18, 1394, 1953).

Стадия 2a.

R₂COCH(R₃)CN или R₂COCH(R₃)COOAlk в полифосфорной кислоте при 50 - 120^oC; R₂C C-COOAlk и Al₂O₃ в апротонном растворителе (например, EtOH) при 0 - 40^oC; R₂CCOOAlk и основание в апротонном растворителе (например, THF или DMF) при 20 - 140^oC.

Последние оба варианта предусматривают последующую обработку полифосфорной кислотой при 50 - 120^oC.

Стадия 2b.

NaOH в водной EtOH при 40 - 75^oC; LiOH в водной DMF при 40 - 100^oC.

Стадия 2c.

Стехиометрическое количество 30% H₂O₂ в AcOH при 25 -60^oC; Стадия 2d.

30% H₂O₂ в AcOH при 50 - 80^oC.

Схема 3 реакций приводит к соединениям (2) в которых R₇ представляет собой метоксигруппу, W представляет собой карбонильную группу, а X - атом серы или кислорода. Соединения (1) могут быть получены согласно схемам 1 и 2 реакций, используя в качестве исходных соответствующие фенолы или тиофенолы (не замещенные в положении 2 или 6 на COOAlk или NO₂).

Схема 3.

Стадия 3a.

HCHO и газообразный HCl в AcOH, содержащей водную HCl (d = 1.18) при 50 - 100^oC (P. Da Re et al., Ann. Chim., 46, 904, 1956). Этот метод можно использовать, если R₃ отличен от H или CH₂OH.

Простые промежуточные 2,3-дигидросоединения ( представляет собой одинарную связь) могут быть получены согласно схеме 4 (см в конце описания) реакций при условии, что другие реактивные группы, возможно присутствующие (например, NH₂, OH), были предварительно защищены так, как это было указано выше. Полученные таким образом соединения (4) могут быть превращены в соответствующие производные, где A=COOH или NH₂ согласно методу, приведенному в стадии 1g.

Стадия 4a.

R₂-CHO, водная NaOH в EtOH или другом протонном растворителе; R₂-CHO, NaH или t-бутоксид калия в THF (или другом биполярном апротонном растворителе) при 0 - 150^oC.

Стадия 4b.

Минеральная кислота (например, HCl или H₂SO₄) в воде или другом протонном растворителе (например, EtOH, AсOH) при 0 - 100^oC.

Стадия 4c.

R₂CHO, 0,1 н.- 1 н. водный NaOH или другое подходящее основание в протонном растворителе; R₂CHO, пирролидин в протонном (например, MeOH) или полярном апротонном растворителе при 0 - 100^oC (H.J. Kabbe, Synthesis, 1978, p. 886).

Стадия 4d.

Диизопропиламид лития в THF при 0 - 20^oC; затем триметилсилилхлорид и органическое основание (например, NEt₃) (S.E. Kelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).

Стадия 4e.

R₂-CHO в хлорированном растворителе (например, в дихлорметане) при -78^oC, затем TiCl₄ или другая кислота Льюиса (S.E. Kelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).

Стадия 4f.

Диизопропиламид лития в THF при -78^oC, затем R₂-CHO (A. Banerij et al., Tetrahedron Letter, 1979, 3685).

Стадия 4g.

R₂-CH= CR₃COCl, кислота Льюиса (например, AlCl₃) в подходящем растворителе (например, нитробензол) или без растворителя при 20 - 180^oC.

Стадия 4h.

R₂-CH= CR₃COOAlk, гидроксид триэтилбензиламмония в апротонном растворителе (например, бензоле или без растворителя) при 50 - 150^oC; затем водный NaOH в MeOH при 20 - 50^oC или LiOH в водном DMF. (В этом случае соединения, в которых A - COOCH₃ или COOC₂H₅, также гидролизуются до соединений, имеющих A = COOH).

Стадия 4i.

Концентрированная H₂SO₄ или P₂O₅, или полифосфорная кислота, или кислота Льюиса в нитробензоле или толуоле, или без растворителя при 0 - 180^oC. (В этом случае происходит также гидролиз A = COOAlk до A = COOH).

Простые исходные материалы, содержащие R₃ - OH или OR₈, где R₈ представляет собой алкил или аралкил, могут быть получены согласно схеме 5 реакции (см. в конце описания), в которой A имеет то же самое значение, что и в схеме реакций 1. Соединения (1) и (2) (которые являются теми же самыми, что (2) и (4) в схеме реакций 4, но в которых R₃ - H) можно получить согласно схеме реакций 4, используя в качестве исходных подходящие фенолы или тиофенолы, имеющие R₃ - H. Соединения (4), используемые в схеме реакций 5, могут быть получены известными методами из соответствующих салицилатов или тиосалицилатов (см. J. March, Advanced Organic Chemistry, 486, John Wiley and Sons, New York, 1985, L. Rene et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ter., 4, 385, 1977 и ссылки, указанные в них). Заместитель A в соединениях (3) и (6) схемы реакций 5 может быть превращен в заместитель B с помощью процессов стадии 1g схемы реакций 1.

Стадия 5a.

Водный NaOH в спиртовом растворителе (например, MeOH или EtOH), затем обработка 30% H₂O₂ при температуре от -10 до -78^oC. (N.D. Meyer et al., J. Med. Chem. , 34, 736, 1991 и ссылки, приведенные в этой работе). (В случае если A не является CH=CH₃; если A = COOR, он превращается одновременно в COOH).

Стадия 5b.

Если представляет собой одинарную связь: амилнитрит или другой алкилнитрит без растворителя или в подходящем растворителе (например, EtOH или бензоле) в присутствии катализатора, такого как 37% HCl (Org. React., 7, 327, 1953 и ссылки, приведенные в этой работе); затем водная H₂SO₄ в протонном растворителе (например, AcOH) при 10 - 100^oC (Acheson R. M. An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976).

Если