Замещенные производные азолона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Замещенные производные азолона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения связанных с Helicobacter заболеваний, применяют соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или их стереохимические изомеры, где Х и У каждый независимо представляет СH или N; R¹; R² и R³ каждый независимо представляет водород или С₁-С₄-алкил; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкилоксигруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметилоксигруппу или дифторметилоксигруппу; Z - представляет С=О или СНОН и Ar представляет фенил, возможно замещенный вплоть до трех заместителями выбранными из гидроксигруппы, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкилоксигруппы, галогена, трифторметила, три(С₁-С₄-алкил)силилоксигруппы, или пиридинил, замещенный гидроксигруппой и С₁-С₄-алкилоксигруппой, и (А) представляет радикал формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5). Описывается способ их получения, а также фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного компонента замещенные производные азолона формулы (I) и способ его получения. 4 c. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к замещенным производным азолонам, являющимися эффективными противо-Helicobacter средствами, которые могут быть использованы в монотерапии с целью уничтожения Helicobacter pylori и родственных видов.

Известны (патент США 4,791,111) 4-(4-фенил-1-пиперазинил)фенолы, являющиеся промежуточными соединениями в синтезе [[4-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)феноксиметил] -1,3-диоксолин-2- ил]метил]-1H-имидазолов и -1H-1,2,4-триазолов.

Описаны также 4-(4-фенил-1-пиперазинил)фенолы, обладающие ингибирующей 5-липоксигеназу активностью (патент США 4.931.444). Соединения настоящего изобретения отличаются от указанных соединений своей полезной против-Helicobacter активностью.

Болезни желудочно-кишечного тракта широко распространены. Современная медицина все еще бессильна в изучении целого ряда таких заболеваний, в частности, заболеваний, связанных с присутствием в слизистой желудка бактерии Helicobacter, например: хронического гастрита, язвы двенадцатиперстной кишки и обострения язвы двенадцатиперстной кишки. Двойственная терапия для ликвидации Helicobacter, состоящая до введения по отдельности двух лекарств-антибиотиков до настоящего времени не давала удовлетворительных результатов по одной или нескольким следующим причинам: низкая степень ликвидации Helicobacter, многочисленные побочные эффекты и создание устойчивости у Helicobacter.

Тройственная терапия, состоящая во введении двух антибиотиков и соединения висмута, как показано, эффективна, но потребность в них у больных очень велика и их применение также осложняется побочными эффектами.

Задачей настоящего изобретения являются соединения, обладающие противо-Helicobacter активностью, пригодные для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых бактериями Helicobacter, а также создание способа лечения указанных заболеваний с помощью нового лекарственного средства на основе данных соединений.

Поставленная задача достигается применением замещенными производными азолона формулы: его фармацевтически приемлемых солей с кислотами и его стереохимических изомеров: где X и Y независимо представляют CH или N; R¹, R² и R³ каждый независимо представляет водород или C₁-C₄-алкил; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет водород, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилоксигруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметилоксигруппу или дифторметилоксигруппу; Z представляет C=O или CHOH; Ar представляет фенил, возможно замещенный вплоть до трех заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкилоксигруппы, галогена, трифторметила, три(C₁-C₄-алкил)силилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и цианогруппы или пиридинила, замещенного гидроксигруппой или C₁-C₄-алкилоксигруппой; группа представляет радикал формул: Настоящее изобретение относится также к способу лечения пациентов, страдающих от связанных с Helicobacter заболеваний, включающий введение субъекту эффективного противо-Helicobacter количества соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или его стереохимический изомер, где X, Y, R¹-R⁵, Z, Ar и группа Принимают вышеуказанные значения, при условии, что Ar отличен от 4-гидроксифенила, 3-(C₁-C₄-алкил)-4-гидроксифенила или 3,5-ди(C₁-C₄-алкил)-4-гидроксифенила, когда X = N и группа представляет радикал формулы (a-I).

Настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или его стереохимическому изомеру, где X, Y, R¹-R⁵, Z, Ar и группа принимают вышеуказанные значения, при условии, что Ar отличен от 4-гидроксифенила, 3-(C₁-C₄-алкил)-4-гидроксифенила, 3,5-ди(C₁-C₄-алкил)-4-гидроксифенила или 4-метоксифенила, когда X = N и группа представляет радикал формулы (a-I).

Вышеприведенные определения в применяемом здесь значении означают: галоген включает хлор, фтор, бром и йод; C₁-C₄-алкил определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью и 1-4 атомами углерода, например: метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил.

Термин "фармацевтически приемлемая соль с кислотой" в применяемом значении определяет неядовитые терапевтически активные соли, которые соединения формулы (I) способны образовать при добавлении кислот. Соединения формулы (I), обладающие основными свойствами, могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные соли с кислотами обработкой свободного основания по обычной методике приемлемым количеством соответствующей кислоты. Примеры приемлемых кислот включают неорганические кислоты, такие как гидрогалогеновые, например: хлористоводородную, бромистоводородную и аналогичные кислоты, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. или органические кислоты, такие как, например: уксусную, пропионовую, гидроксиуксусную, 2-гидроксипропионовую, 2-оксопропионовую, этандикислоту, пропандикислоту, бутандикислоту, Z-2-бутендикислоту, (E)-бутендикислоту, 2-гидроксибутендикислоту, 2,3-дигидроксибутандикислоту, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, 4-метилбензолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, 2-гидроксибензойную, 4-амино-2-гидроксибензойную и аналогичные кислоты. Термин "фармацевтически приемлемые соли с кислотами" включает также сольфаты, которые способны образовывать соединения формулы (I), например: гидраты, алкаголяты и т.п.

Термин "стереохимические изомеры" в применяемом здесь значении определяет различные изомерные, а также конформационные формы, присущие соединениям формулы (I). Если нет других упоминаний или указаний, химическое обозначение соединения означает смесь всех возможных стереохимических и конформационных изомерных форм, причем такие смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры базовой молекулярной структуры.

Абсолютная конфигурация каждого хирального центра может быть указана стереохимическими обозначениями R и S.

Отдельные соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах и такие таутомерные формы охватываются объемом настоящего изобретения.

К конкретным соединениям изобретения относятся те соединения формулы (I), в которой R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет водород или галоген и Ar представляет фенил, замещенный вплоть до трех заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкилоксигруппы, или пиридинил, замещенный гидроксигруппой или C₁-C₄-алкилоксигруппой.

Первую группу представляющих интерес соединений образуют те соединения формулы (I), в которой Ar - радикал формулы: где R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет гидроксигруппу или C₁-C₄-алкилоксигруппу; R⁸ и R⁹ - C₁-C₄-алкил.

Вторая группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), в которой X = N.

К третьей группе представляющих интерес соединений относятся те соединения формулы (I), в которой группа представляет радикал формул (a-1), (a-2) или (a-3).

Четвертую группу представляющих интерес соединений образуют те соединения формулы (I), в которой Y = N и R¹ - водород.

Пятая группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), в которой R² - этил и R³ - водород.

К шестой группе представляющих интерес соединений относятся те соединения формулы (I), в которой R⁴ - галоген, замещенный в пара-положении и R⁵ - водород.

Предпочтительные соединения формулы (I), в которой R² - C₁-C₄-алкил, R⁴ - галоген, замещенный в пара-положении и R¹, R³ и R⁵ - водород.

Более предпочтительны те из рекомендуемых соединений формулы (I), в которой Ar представляет гидроксифенил, метоксифенил, диметоксифенил, C₁-C₄-алкилфенил, ди(C₁-C₄-алкил)фенил или метоксипиридинил; группа представляет радикал формул (a-1), (a-2) или (a-3).

К наиболее предпочтительным относятся следующие соединения: [1-(4-хлорбензоил)пропил] -2,4-дигидро-4-[6-[4-(4- метоксифенил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил]-3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-(4-хлорбензоил)пропил] -2,4-дигидро-4-[6-[4-(3- гидроксифенил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил]-3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,4-дигидро-4- [6-[4-(3-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил]- 3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,4-дигидро-4- [4-[4-(6-метокси-3-пиридинил)-1-пиперазинил]фенил]- 3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-(4-хлорбензоил)пропил] -4-[6-[4-(3-метоксифенил)-1- пиперазинил]-3-пиридинил]-2,4-дигидро- 3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,4-дигидро-4-[6-[4-(3-метоксифенил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил]- 3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-(4-хлорбензоил)пропил]-4-[6-[4-(3,4-диметоксифенил)-1- пиперидинил] -3-пиридинил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,4-дигидро-4- [4-[4-(6-метокси-2-пиридинил)-1-пиперазинил]фенил]- 3H-1,2,4-триазол-3-он; 2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -4-[6-[4-(3,4- диметоксифенил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил]-2,4-дигидро- 3H-1,2,4-триазол-3-он и 2-[1-[(4-хлорбензоил)пропил] -4-[6-[4-(3,4-диметоксифенил)-1- пиперазинил] -3-пиридинил] -2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он, их фармацевтически приемлемые соли с кислотами и их стереохимические изомеры.

Методики получения соединений настоящего изобретения формулы (I) приведены, например, в патенте США 4,791,111 и патенте США 4,931,444.

В частности, соединения формулы (I) могут быть получены N-алкилированием промежуточного соединения формулы (II) реактивом формулы (III): Реакцию N-алкилирования соединения формулы (II) с соединением формулы (III) удобно проводить при перемешивании и нагревании смеси реагентов в приемлемом растворителе в присутствии соответствующего основания. Приемлемые растворители включают, например, диполярные апротонные растворители, например: N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон; ароматические растворители, например: бензол, метилбензол; простые эфиры, например: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, например: дихлорметан, тетрагидрофуран или смеси указанных растворителей.

Приемлемые основания включают, например: бис(триметилсилил) амид натрия, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, например: карбонат натрия или калия, или органические основания, например: триэтиламин и аналогичные основания.

Соединения формулы (I) могут быть также превращены друг в друга известными способами превращения функциональных групп.

К примеру соединения формулы (I), где Z представляет C=O, могут быть превращены в соединения формулы (I), где Z представляет CHOH, известными специалистам методами восстановления. К примеру, восстановление проводят с гидридом металла или комплексом гидрида металла, например: боргидридом натрия, цианоборгидридом натрия и т.п. в воде, 1-метилпирролидоне, в спиртовой среде, например, метаноле, этаноле или простом эфире, например: тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в смеси указанных растворителей.

Или же восстановление может быть проведено реакцией с гидроборатом трис(1-метилэтокси)калия в инертном, в условиях реакции, растворителе, например: тетрагидрофуране.

Кроме того, соединения формулы (I), в которой Ar замещен, по меньшей мере одной гидроксигруппой, могут быть получены из соответствующих C₁-C₄-алкилоксипроизводных в приемлемой реакции дезалкилирования, например, применением трифторуксусной кислоты, или, в частности, минеральной кислоты, такой как концентрированная гидрогалогеновая кислота, например: бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, возможно в смеси с насыщенным раствором йодистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоты; кислоты Льюиса, например: трехбромистого бора в инертном, в условиях реакции, растворителе, например: дихлорметане. В случае применения бромистоводородной кислоты рекомендуется реакцию дезалкилирования проводить в присутствии связывающего бромвещества, такого как, например: сульфит или гидросульфит натрия.

Напротив, соединения формулы (I), в которой Ar замещен, по меньшей мере, C₁-C₄-алкилоксигруппой, могут быть получены алкилированием соответствующего гидроксипроизводного приемлемым алкилирующим средством, например: диметилсульфатом и т.п. Возможно проведение реакции алкилирования в известных специалистам условиях каталитической реакции с переносом фаз. Эти условия включают перемешивание реагентов с приемлемым основанием, например: гидроксидом натрия в инертных в условиях реакции растворителе, например: дихлорметане в присутствии приемлемого катализатора переноса фаз, например: бензилтриэтиламмонийхлоридом и т.п.

Соединения формулы (I), в которой Ar замещен гидроксигруппой, могут быть превращены в соответствующие три(C₁-C₄-алкил)силилоксипроизводные реакцией с три (C₁-C₄-алкил)-Si-L⁷, где L⁷ представляет реакционноспособную отходящую группу, например, галоген в инертном условиях реакции растворителе, например, пиридине, дихлорметане.

И напротив, соединения формулы (I), в которой Ar замещен три (C₁-C₄-алкил)силилоксигруппой, могут быть превращены в соответствующие гидроксипроизводные реакцией с фторидом, например, (н-C₄H₉)₄ N⁺F^- в инертном в условиях реакции растворителе, например: тетрагидрофуране, дихлорметане.

И наконец, чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть выделены из смеси обычными методами разделения. В частности, энантиомеры могут быть разделены колоночной хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы, например, дериватизированной целлюлозы, такой как три(диметилкарбамоил)целлюлоза (Хиральцель, OD) и аналогичных хиральных неподвижных фаз.

Во всех предшествующих и последующих методах получения продукты реакции могут быть выделены из реакционной и при необходимости подвергнуты дополнительной очистке по общим известным специалистам методикам.

Некоторые промежуточные и исходные соединения, используемые в вышеприведенных способах получения, являются известными соединениями, которые могут быть синтезированы по известным специалистам методикам получения таких или аналогичных соединений.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть синтезированы циклизацией промежуточного соединения формулы (IV) с реагентом формулы (V) или его производным.

Приемлемым для указанной реакции растворителем является, например, инертный в условиях реакции диполярный апротонный растворитель, например: N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п. или спирт, например: этанол, 1-бутанол и т.п.

Промежуточное соединение формулы (IV) может быть синтезировано реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с гидразином или его производным в инертном в условиях реакции растворителе, например: 1,4-диоксане и т.п. (формулу (IV) см. ниже).

Промежуточное соединение формулы (VI) может быть синтезировано реакцией промежуточного соединения формулы (VII) с фенилхлорформатом в инертном в условиях реакции растворителе, таком как, например: N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, ароматическом растворителе, например: пиридине или галогенированном углеводороде, например: дихлорметане и т.п. или смеси указанных растворителей.

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены восстановлением по известным специалистам методикам соответствующих нитропроизводных формулы (VIII).

Приемлемые известные методики восстановления включают, например: каталитическое гидрирование в подходящем растворителе, например: метаноле, тетрагидрофуране, N, N-диметилформамиде в присутствии соответствующего катализатора, например: палладия на угле, никеля Ренея и т.п. под давлением водорода, возможно в присутствии тиофена.

Или же промежуточное соединение формулы (VII) может быть получено реакцией соединения формулы (VIII) с гидразином или его производным в инертном в условиях реакции растворителе, например: метаноле в присутствии катализатора, например: никеля Ренея.

Кроме того, промежуточные соединения формулы (VII), в которой группа представляет радикал формулы (a-4), могут быть получен реакцией промежуточного соединения формулы (IX) или его производного согласно следующей схеме реакции: Получение промежуточных соединений вышеприведенной формулы (X) обычно проводят в инертных условиях реакции растворителе, например: 1-пропаноле, метаноле или их смеси, предпочтительно в присутствии основания, например: метоксида натрия. Синтез промежуточных соединений формулы (VII-a) из промежуточных соединений формулы (X) может быть осуществлен в присутствии основания, например: гидроксида натрия и т.п.

Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены реакцией промежуточных соединений формулы (XI) с реагентом формулы (XII), где L - реакционноспособная отходящая группа, например: галоген в инертном в условиях реакции растворителе, например: N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид, бис(2-метоксиэтиловый) эфир, 3-метокси-1-пропанол и т.п., предпочтительно в присутствии основания, например: карбоната калия и т.п.

Промежуточное соединения формулы (XI), в которой X = N, то есть промежуточные соединения, представленные формулой (XI-a), могут быть получены реакцией промежуточных соединений формулы (XIII) с реагентом формулы (XIV), где L¹ и L² представляют реакционноспособные отходящие группы, например: галоген, в инертном в условиях реакции растворителе, например: 1-бутаноле, гексаноле и т.п., предпочтительно в присутствии основания, например: карбоната калия и возможно в присутствии небольшого количества йодида калия.

Возможно проведение указанных реакций применением N-защищенного промежуточного соединения формулы (XIV), например, тозильного производного. После реакции с промежуточным соединением формулы (XIII) защитные группы могут быть удалены действием разбавленной кислоты, например, серной кислоты.

Или же промежуточные соединения формулы (XI-a), в которой Ar замещен метоксигруппой могут быть получены согласно следующей схеме реакции.

Ar¹ в применяемом здесь значении представляет фенил или пиридинил, R¹ представляет защитную группу, например, C₁-C₄-алкилоксикарбонил, X¹ представляет галоген, в частности, бром или йод и L³ представляет реакционноспособную отходящую группу, например, галоген. Синтез промежуточных соединений формулы (XVI) рекомендуют проводить в инертном в условиях реакции растворителе, например, сероуглероде.

Защитная группа в промежуточных соединениях формулы (XVI) может быть удалена действием кислоты, например, бромистоводородной кислоты. Получение промежуточных соединений формулы (XVIII) рекомендуют проводить в инертном в условиях реакции растворителе, например, диметилбензоле, возможно в присутствии основания, например, гидрокарбоната натрия. Кроме того, получение вышеуказанных промежуточных соединений формулы (XIX) возможно в присутствии катализатора, например, йодида меди (I) и т.п., возможно в атмосфере азота. И наконец, бензильная группа в промежуточных соединениях формулы (XIX) может быть удалена каталитическим гидрированием по известным методикам. Или же промежуточное соединение формулы (XVI) может быть получено из соответствующего анилинопроизводного применением известных методик.

Для получения промежуточных соединений формулы (II) промежуточное соединение формулы (VI) может быть введено в реакцию с реактивом формулы (XX), где L⁴ и L⁵ представляют реакционноспособную отходящую группу, например C₁-C₄-алкилоксигруппу в инертном в условиях реакции растворителе, например, 1,4-диоксане и т. п. с получением промежуточного соединения формулы (XXI). Последнее промежуточное соединение затем циклизуют действием кислоты, например, хлористоводородной кислоты.

В другом варианте промежуточные соединения формулы (II) могут быть синтезированы реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с реактивом формулы (XXII) или его производным в инертном в условиях реакции растворителе, например, 1,4-диоксане, возможно в присутствии основания, например, N, N-диметил-4-пиридинамина с образованием промежуточного соединения формулы (XXIII). Полученное промежуточное соединение может быть циклизовано действием кислоты, например, муравьиной кислоты.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (VII) с реагентом формулы (XXIV), где R⁶-C₁-C₆-алкил, например: метил или этил и L⁶ представляет реакционноспособную отходящую группу, например: C₁-C₆-алкилоксигруппу или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу, например: метокси-, этокси- или диметиламиногруппу в инертном в условиях реакции растворителе, например, тетрагидротиофен-1,1-диоксиде и т.п.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли с кислотами и их стереохимические изомеры проявляют полезную фармакологическую активность против бактерий вида Helicobacter, например: Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis и т.п., в частности Helicobacter pylori.

В этой связи особенно важным является открытие того, что рассматриваемые соединения проявляют ингибирующую активность по отношению к росту Helicobacter, а также бактерицидную активность против указанной бактерии. Бактерицидное действие на Helicobacter определяют в суспендированных культурах с помощью методики, приведенной в издании "Химиотерапия противомикробными средствами", 1991, т. 35, стр. 869-872.

Интересным признаком соединений настоящего изобретения является их высокая специфическая активность против Helicobacter. Соединения формулы (I) не проявляют ингибирующей активности против каких-либо следующих видов: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campolybacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus и Escherichial coli при испытании в концентрации вплоть до 10^-5 М.

Важной характеристикой соединений настоящего изобретения является их устойчивая активность против H. pylori при pH ниже нормальных нейтральных значений pH. Активность при низких pH in vitro может служить указанием на то, что на соединения не будет оказывать неблагоприятное воздействие кислотная среда желудка in vivo.

Следовательно указанные соединения можно считать представляющими ценность лечебными средствами для теплокровных животных, в частности, человека, страдающих от заболеваний и поражений, возбудителем которых является Helicobacter. Примеры подобных заболеваний или недугов включают гастрит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и рак желудка.

Обладающие полезными противо- Helicobacter свойствами данные соединения могут быть введены в состав разнообразных фармацевтических форм для введения в лечебных целях. Для получения фармацевтических препаратов, согласно настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения (в виде основания или в виде соли с кислотой) в качестве активного компонента смешивают в однородной с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь вид самых разнообразных форм в зависимости от целевой формы предназначенного для введения препарата. Такие фармацевтические препараты рекомендуются в единичных дозированных формах, пригодных предпочтительно для введения перорально, ректально или парентеральными инъекциями. К примеру, при получении препаратов в пероральной дозированной форме может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например: вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, например: суспензий, сиропов, эликсиров или растворов, или твердые носители, например: крахмал, сахар, каолин, смазки, связующие вещества, структураторы и т.п. в случае порошков, пилюль и таблеток. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее рекомендуемые пероральные дозированные формы, и в этом случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных препаратов в качестве носителя обычно применяют стерильную воду, составляющую, по меньшей мере, большую часть препарата, хотя препарат может включать и другие компоненты, например, способствующие растворимости вещества. Могут быть приготовлены, например, инъектированные растворы, в которых носителем является солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены инъектируемые суспензии, и в этом случае применяют соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п.

В случае, если фармацевтический препарат имеет вид водного раствора, те соединения формулы (I), которые отличаются низкой растворимостью, могут быть введены в препарат в виде соли или может быть добавлен смешивающийся с водой и физиологически приемлемый сорастворитель, например: диметилсульксид и т.п. , или же соединение формулы (I) может быть солюбилизировано приемлемым носителем, например, циклодекстрином (ЦД) или, в частности, производным циклодекстрина, например, производными циклодекстрина, раскрытыми в патенте США 3,459,731, Европейском патенте EP-A-149,197 (июль 24, 1985), Европейском патенте EP-A-197,571 (октябрь 15, 1986), патенте США 4,535,152 или WO 90/12035 (октябрь 18, 1990). Обычно такие производные состоят из -, - или -ЦД, в котором одна или несколько гидроксильных групп замещены C₁-C₆-алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом; гидрокси-C₁-C₆-алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-C₁-C₆-алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C₁-C₆-алкилкарбонилом, в частности, ацетилом; C₁-C₆-алкилоксикарбонил-C₁-C₆-алкилом; карбокси-C₁-C₆-алкилокси-C₁-C₆-алкилом, в частности, карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом, или C₁-C₆-алкилкарбонилокси-C₁-C₆-алкилом, в частности, 2-ацетилпропилом. Особого внимания в качестве комплексообразующих и/или солюбилизирующих средств заслуживают -ЦД, 2,6-диметил--ЦД, и особенно 2-гидроксипропил --ЦД,2-гидроксиэтил--ЦД, 2-гидроксиэтил--ЦД, 2-гидроксипропил --ЦД и (2-карбоксиметокси)пропил--ЦД. Для вышеупомянутых производных циклодекстрина С3 (степень замещения, то есть среднее число замещенных гидроксифункций на звено глюкозы) находится в интервале 0,125-3, в частности, 0,2-2 или 0,2-1,5. Более предпочтительные значения С3 находятся в интервале 0,2-0,7, в частности 0,35-5 и особенно около 0,4. МС3 (молярная степень замещения, то есть среднее число молей замещающего вещества на звено глюкозы) находится в интервале 0,125-10, в частности, 0,3-3 или 0,3-1,5. Более предпочтительные значения МС3 находятся в интервале 0.3-0,8, в частности, 0,35-0,5 и особенно около 0,4. Наиболее рекомендуемыми для использования в препаратах настоящего изобретения производными циклодекстрина являются гидроксипропил --циклодекстрин с МС3 в интервале 0,35-0,5 и содержащий менее 1,5% незамещенного -циклодекстрина. Количество циклодекстрина или его производного в конечном препарате, как правило, находится в интервале 1-40%, в частности, 2,5-25% и особенно 5-20%.

Вышеупомянутые фармацевтические препараты особенно рекомендуется изготовлять в дозированных единичных формах, облегчающих введение и обеспечивающих одинаковость доз. В данном описании и в формуле изобретения термин "дозированная единичная форма" относится к физически дискретной единице, применяемой в виде разовой дозы, при этом каждая единица содержит заданное количество активного компонента, рассчитанное на создание нужного терапевтического эффекта, в смеси с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры подобных дозированных единичных форм включают: таблетки (в том числе рифленые и имеющие оболочку таблетки), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, вафли, инъектируемые растворы или суспензии и т.п., и такие единичные формы могут быть объединены в одной упаковке.

Ввиду применимости рассматриваемых соединений для лечения связанных с Helicobacter заболеваний очевидно, что настоящим изобретением дается способ лечения теплокровных животных, в том числе и человека, страдающих связанным с Helicobacter заболеванием. Способ состоит в системном введении фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или его стереохимического изомера в смеси с фармацевтическим носителем. Как правило, считают, что ежедневно эффективное количество находится в интервале 0,05-20 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-10 мкг/кг массы тела и более предпочтительно 0,5-5 мг/кг массы тела. Очевидно, что эффективная ежедневная доза может быть уменьшена или увеличена в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от наблюдений лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Вышеупомянутые интервалы эффективных ежедневных количеств, таким образом, являются всего лишь ориентировочными, и не предназначены ни в коей мере для ограничения объема изобретения. В основном пригодная фармацевтическая композиция включает соединение формулы 1 в количестве 3,5-1400 мг, в частности 7-700 мг, более предпочтительно 35-350 мг.

В комбинации с соединениями настоящего изобретения возможно также введение и других активных соединений, применяемых для подавления Helicobacter. Введение может быть осуществлено отдельно (например: одновременно, совместно или последовательно) или различные лекарственные средства могут быть объединены в одной дозированной форме. Рекомендуемыми для комбинированного лечения соединения являются соединения висмута, например: субцитрат висмута, субсалицилат висмута и т.п. и ингибиторы перекачки протонов, например: смепразол, ланзодразол и т.п.

Экспериментальная часть Получение промежуточных соединений Пример 1.

а) смесь 2-(4-метоксифенил)пиперазина дигидрохлорида (0,05 моля), 1-хлор-4-нитробензола (0,05 моля) и карбоната калия (10 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) кипятят с перемешиванием примерно сутки. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дважды дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток последовательно ополаскивают 4-метил-2-пентаноном и перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Фильтрованием и высушиванием продукта получают 10,5 г (67%) 1-(4-метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)пиперазина, т.пл. 195,1^oC (промеж. соед. I).

b) смесь промежуточного соединения (1) (0,038 моля) в метаноле (250 мл) и тетрагидрофуране (250 мл) гидрируют под нормальным давлением и при комнатной температуре с применением в качестве катализатора 10% палладия на активированном угле (2 г). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывают и ополаскивают N,N-диметилацетамидом. Объединенные фильтраты переносят в воду. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1-бутанола. Фильтрованием и сушкой продукта получают 8 г (74%) 4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]бензоламина, т.пл. 191,8^oC (промеж. соед. 2).

c) Смесь промежуточного соединения (2) (0,021 моля) и фенилхлорформата (0,023 моля) в пиридине (75 мл) и дихлорметане (75 мл) перемешивают и нагревают до полного растворения реагентов. Перемешивание продолжают 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в смесь 500 мл воды и 300 мл 2,2'-оксибиспропана. Осадок после перемешивания отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из 1-бутанола. Фильтрованием и высушиванием продукта получают 5,2 г (61%) фенил [4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]фенил] карбамата, т.пл. 204,5^oC (промеж. соед. 3).

d) Смесь промежуточного соединения (3) (0,008 моля) с моногидратом гидразина (50 мл) в 1,4-диоксане (100 мл) кипятят с перемешиванием 3 часа. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида. Фильтрованием и высушиванием продукта получают 1,7 г (62%) N-[4-[4-метоксифенил)-1-пиперазинил]фенил]гидравзинкарбоксамида, т.пл. > 300^oC (промеж. соед. 4).

e) Смесь промежуточного соединения (4) (0,001 моля) и ацетата метанимидамида (0,029 моля) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают 2 часа при 160^oC. После охлаждения реакционную смесь переносят в смесь 4-метил-2-пентанона и 2,2'-оксибиспропана. Осадок отфильтровывают и обрабатывают активированным углем в N,N-диметилформамиде. После фильтрования продукт оставляют для кристаллизации. Фильтрованием и сушкой продукта получают 1 г (28%) 2,4-дигидро-4-[4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]фенил]- 3H-1,2,4-триазол-3-она, т. пл. > 300^oC (промеж. соед. 5).

Пример 2.

Смесь промежуточного соединения (4) (0,015 моля) и гидрохлорида этанимидамида (0,56 моля) в N,N-диметилформамиде (150 мл) перемешивают 3 часа при 130^oC. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и CH₃OH и кристаллизуют из N,N-диметилформамида. Фильтрованием продукта и его перекристаллизацией из 1,4-диоксана получают 19,5 г (33,3%) 2,4-дигидро-4-[4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-5-метил- 3H-1,2,4-триазол-4-она, т.пл. 298.4^oC (промеж. соед. 6).

Пример 3.

a) Смесь 10 г промежуточного соединения (3), 3 г 2,2-диметоксиэтанамина и 100 мл 1,4-диоксана кипятят с перемешиванием 6 часов, после чего реакционную смесь охлаждают. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают 1,4-диоксаном и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом (99:1). Собирают чистые фракции и элюент испаряют. Кристаллизацией остатка из 1,4-диоксана получают 3,9 г N-(2,2-диметоксиэтил)-N'-[4-[4-метоксифенил)-1-п