Гетероциклическое производное и лекарственное средство

Гетероциклическое производное и лекарственное средство

Реферат

 

Использование: в медицине. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение следующей общей формулы: или его соль, где R¹ - тиенил, пиридил, арил; R² - водород, алкил, фенил; R³ и R⁴ независимо представляют водород или алкил, или же R³ и R⁴, взятые совместно со смежным атомом N, представляют собой 6-членный гетероцикл; А - алкилен C₂-C₆; W - прямая связь, 0, S или (CH₂)_n, где n = 1 или 2; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой СН (который может быть замещенным алкилом) или N, однако исключается случай, при котором X, Y и Z одновременно представляют СН. Соединение согласно изобретению проявляет отличную ингибирующую активность гибели нейронов и может использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства при цереброваскулярных заболеваниях. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к гетероциклическому производному, которое может использоваться в качестве лекарственного препарата.

Предшествующий уровень техники.

Сосудистые заболевания представляют собой такие состояния, при которых поражаются кровеносные сосуды мозга путем, например, церебрального инфаркта, церебрального кровоизлияния, травмы головы или субарахноидального кровоизлияния. Так как при цереброваскулярных заболеваниях приток крови в мозг прерывается или снижается, и мозг становится ишемизированным, то нервные клетки повреждаются. Даже если удалось избежать смерти пациента, он или она будут страдать от последствий гибели нейронов, вызванной этим повреждением. Терапевтические средства для цереброваскулярных заболеваний могут быть подразделены на средства, которые действуют против церебрального инфаркта, кровоизлияния и т.п., и средства, которые ингибируют указанную гибель нейронов.

Недавно стало известно, что после того, как мозговая ткань приходит в ишемическое состояние, даже если ишемия является кратковременной и полное восстановление регионарного кровотока сразу восстанавливает нормальный энергетический метаболизм и активность нейронов, конечным результатом будет являться гибель нервных клеток. Такие патологические изменения нервных клеток, которые в типичном случае встречаются преимущественно в гиппокампе, проявляются через 3-4 дня после ишемии и поэтому называются замедленной гибелью нейронов. Более того, лаже в церебральной области, не подвергшейся реперфузии, имеются зоны, в которых кровоток не прерван полностью, но уменьшен. Считается, что нервные клетки в таких зонах также отмирают при продолжении ишемии. Этой гибели нервных клеток можно было бы воспрепятствовать, а последствия цереброваскулярного заболевания, наступающего после ишемии, можно было бы предотвратить.

Известно, что усилитель мозгового метаболизма, пропентофиллин, является эффективным средством против замедленной гибели нейронов, но отчасти из-за его побочных эффектов он не является вполне удовлетворительным лекарственным средством.

С целью разработки терапевтических средств этой области, было проведено много исследований отношений ингибиторов возбуждающих аминокислот. Это основывается на концепции предотвращения ишемической гибели нейронов путем ингибирования избыточного возбуждения нейронов, наступающего вслед за ишемией мозга. Хорошо известно, что глутамовая кислота или глутамат является такой возбуждающей аминокислотой. В качестве ингибиторов, возбуждающих аминокислоты, в настоящее время известны многие антагонисты глутамата, которые могли бы специфически блокировать рецепторы этой аминокислоты, и соединения, которые ингибируют выделение глутамата. Рецепторы глутамата подразделяют на N-метил-D-аспартатные (далее обозначаемые как NMDA) рецепторы и рецепторы, иные чем указанные NMDA-рецепторы (далее обозначаемый как не-NMDA-рецепторы). В качестве антагониста NMDA известен, например, МК-801, тогда как, например, об YM-90K известно, что он является антагонистом не-NMDA. В качестве ингибиторов выделения глутамата известны 2,4-диамино-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин и 2,4-диамино-5-(2-хлорфенил) пиримидин [ЕР-А-459830; 6th SCI-RSC Medical Chemistry Symposium, Sept. 8-11, 1991].

Между тем, в WO 92/04333 описано, что производное фенилпиримидина обладает улучшенной активностью при расстройстве функции обучения и запоминания и находит применение при деменции. Хотя при деменции могут быть поражены различные нервные системы, известно, что поражение холинергической нервной системы, играющей важную роль в обучении и запоминании, является особенно опасным. Производное фенилпиримидина, описанное в WO 92/04333, действует на холинергическую нервную систему и активизирует остаточные нервные клетки, что уменьшает проявление дефектов функции обучения и запоминания. Это улучшенное действие на функцию обучения и запоминания полностью отличается от действия, состоящего в ингибировании наступления последствий цереброваскулярного заболевания посредством торможения гибели нейронов.

Кроме вышеуказанных соединений, в настоящее время появились сообщения о ряде производных пиримидина. Например, в Japanese Examined Publication S48-21949 раскрывается, что 4-метил-2-фенил-6- [2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этилокси] - пиримидин обладает, в числе прочих, -симпатолитической активностью (седативный эффект, гипотензия и вазодилятация). Сверх того, в CA 100: 209733u и CA 106: 13483r сообщается, что 4-[2-(N, N-диметиламино)этилокси] -6-метил (или фенил)-2- фенилпиримидин и 4-[2-(N,N-диметиламино)-этилтио] -6-метил (или фенил)-2-фенилпиримидин, соответственно, обладают свойством усиливать действие флеомицина (phleomycin). Кроме того, в J. Med. Chem. 31(6), 1231-40 (1983) сообщается, что производные 2-(2- диметиламино)этилтио-4-метил (или незамещенный)-6-фенил (или ароматический гетероциклил) пиримидина и производные 2-[2-(N,N- диметиламино)этокси]-4-тиенил-пиримидина усиливают действие блеомицина (bieomycin).

Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на гибель нейронов, и новое гетероциклическое соединение, которое является активным ингредиентом указанной композиции.

Чтобы достичь вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения синтезировали и подвергли отбору ряд соединений. В процессе этого они обнаружили, что соединение следующей общей формулы I обладает защитной активностью против гибели нейронов, которая совершенно отличается от указанного улучшенного действия при расстройстве функции обучения и запоминания, обладает низкой токсичностью, и создали настоящее изобретение. Соединение согласно настоящему изобретению проявляет отличную защитную активность против гибели нейронов, в частности при острой фазе цереброваскулярного расстройства, и, таким образом, может использоваться при терапии цереброваскулярного расстройства и ингибирования наступления его последствий.

Настоящее изобретение, в одном своем аспекте, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение следующей общей формулы I или его соль или его сольват в качестве активного ингредиента, где R¹ - тиенил, пиридил, арильная группа, которая может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген; R² - водород, алкил, фенил, который может быть замещен, указанный фенил может быть замещен 1-3 одинаковыми либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил; R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, алкил, или же R³ и R⁴, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой 6-членный гетероцикл, который может кроме указанного атома N содержать в качестве члена кольца N, и может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, арил, и пиридил; A - алкилен из 2-6 атомов углерода; E - O или S; W - простая связь, O, S или (CH₂)_n, где n = 1 или 2; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет CH, CR (где R - алкил) или N, однако исключается случай, когда X, Y и Z одновременно представляют CH.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы Ia и его соли, включая их сольваты, где R¹¹ - R¹⁴, A', E', W', X' Y' и Z' соответствуют R¹, R², R³, R⁴, A, E, W, X, Y и Z соответственно в формуле I при условии, что исключаются следующие соединения: (а) соединение, в котором A' является алкиленовой группой из 2-3 атомов углерода, X'= Y' - N при Z' - CH или X'=Z' - N при Y' - CH, W' является простой связью, E' представляет O, R¹¹ является фенилом, который может быть замещен гидрокси, алкокси, трифторметилом или галогеном, R¹² представляет метил, трифторметил или трет-бутил; (b) соединение, в котором A' является алкиленовой группой из 2 атомов углерода, X'= Y' - N при Z' - CH, W' представляет собой -(CH₂)₂-, E' представляет O, R¹¹ является фенилом, и R¹² является метилом; (с) соединение, в котором A' является алкиленовой группой из 2 атомов углерода, кольцо G является пиримидином, W' является простой связью, E' представляет S, и R¹² представляет водород, метил или фенил.

Одним из характерных признаков настоящего изобретения является то, что соединение формулы I обладает защитной активностью в отношении гибели нейронов мозга (гибели нервных клеток), которая совершенно отличается от дающей улучшение состояния при расстройстве функции обучения и запоминания активности известного фенил-пиримидинового производного (WO 92/04333), которое структурно аналогично соединению согласно изобретению, или от - симпатолитической активности производного пиперазина, описанного в JP Examined Publication S48-21949.

Структурные характеристики соединения Ia являются следующими: (1) соединение далеко по своей структуре от известных терапевтических средств для цереброваскулярных заболеваний, действие которых основано либо на активности типа активности антагонистов глутатама, либо на активности, ингибирующей выделение глутамата, и (2) соединение отличается от производного фенилпиримидина, описанного в 92/04333, по числу атомов углерода, составляющих алкиленовую цепь.

Как используется в настоящем описании, термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил или изогексил. Особенно предпочтительной является алкильная группа из 1-4 атомов углерода.

Арил обозначает группу из 6-13 атомов углерода, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или бифенил. Особенно предпочтительным является фенил.

Галогены включают хлор, фтор, бром и иод.

Алкокси предпочтительно является линейной или разветвленной группой из 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этoкcи, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси или изогексилокси.

Алкилен представленный символом А, может быть линейным или разветвленным. Для использования соединения в качестве терапевтического лекарственного препарата при цереброваскулярном заболевании А предпочтительно является алкиленовой группой из 3-6 атомов углерода и более предпочтительно группой из 4-6 атомов углерода. Что касается химического соединения, A' предпочтительно является алкиленовой группой из 4-6 атомов углерода, E предпочтительно представляет O, W предпочтительно представляет простую связь, X, Y и Z предпочтительно такие, что X=Z - N при Y - CH или Z - N при X=Y - CH (первая комбинация является особенно предпочтительной), R¹ предпочтительно представляет галогензамещенный фенил, в частности фторфенил, R² предпочтительно является алкилом или галогеналкилом, более предпочтительно алкилом, особенно предпочтительным является метил.

Предпочтительно R³ и R⁴, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой гетероцикл. Особенно предпочтительной является группа пиперидино.

Соединение, которое является особенно предпочтительным в том смысле, что замедленная гибель нейронов может ингибироваться независимо от того, введено ли оно до начала ишемии мозга или после ее, представляет собой соединение формулы Ib где A²¹ представляет алкиленовую группу из 4-6 атомов углерода; E²¹ представляет O; W² представляет прямую связь; X²¹=Z²¹ - N при Y²¹ - CH или X²¹=Y²¹ - CH при Z₂₁ - N; R²¹ представляет галогензамещенный фенил; R²² - алкил или галогеналкил.

R²³ и R²⁴, взятые вместе с соседним атомом N, представляют пиперидино.

В качестве особенно предпочтительных представителей вышеуказанного соединения здесь можно указать 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(1-метил-4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(6-пиперидиногексилокси)пиримидин, 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиридин и 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиридин, включая и их соли.

Сольват соединения I, входящий в объем настоящего изобретения, включает гидрат и сольват с этанолом.

Соль соединения I, входящая в объем изобретения, включает соли с минеральными кислотами, такими как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтороводородная кислота и бромоводородная кислота, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.

Соединение формулы I согласно настоящему изобретению может быть получено, например, следующими способами.

Способ A.

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, А, E, X, Y, Z и W указаны выше. Q представляет галоген, предпочтительно хлор.

Соединение Ia согласно изобретению может быть синтезировано путем взаимодействия галогенида II с соединением III в присутствии основания в инертном по отношению к реакции растворителе. Растворитель для проведения реакции, который может использоваться, включает апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан и циклогексан, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, диоксан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, включая и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает гидрид натрия, амид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий и тому подобное. Эта реакция проводится обычно при 0-140^oC и предпочтительно при 10-110^oC. В зависимости от видов реагентов, растворителя и основания, обычно подходящим является время реакции, составляющее 2-24 часа. Предпочтительные соотношения соединения III и указанного основания обычно составляют 1-1,2 моль/моль соединения II Способ B.

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, A, E, X, Y, Z, W и Q указаны выше.

Соединение формулы Ia может быть синтезировано путем взаимодействия соединения IV с галогенидом V в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции, при 0-80^oC. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид (ДМФА), спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, глимы, такие как метилцеллозольв и диметиловый эфир диэтиленгликоля, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает гидрид натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат серебра и тому подобное. В зависимости от видов реагентов, основания и растворителя время реакции может обычно изменяться от 2 до 10 часов. Предпочтительные соотношения галогенида V и указанного основания обычно составляют 1-1,2 моль/моль соединения IV.

Способ C.

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, А, E, X, Y, Z, W и Q указаны ранее.

Соединение формулы Ia может быть синтезировано путем взаимодействия галогенида VI с амином VII в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид (ДМФА) и ацетон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, и т.п., и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, вместо такого основания может использоваться амин VII в избытке. В зависимости от видов используемых реагентов, основания и растворителя, время реакции может обычно изменяться от 2 до 20 часов. Предпочтительное соотношение соединения VII обычно составляет 1-3 моль/моль соединения VI. Предпочтительное соотношение основания обычно составляет 1-1,2 моль/моль соединения VI.

Способ D. (Соединение, в котором А представляет алкиленовую группу из 3-10 атомов углерода и которое имеет группу гидрокси, оксо или алкокси в -положении к NR³R⁴).

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, E, W, X, Y, Z и Q указаны выше. A¹ представляет алкиленовую группу из 1-8 атомов углерода, которая может быть замещена.

Соединение Id согласно изобретению, имеющее гидроксильную группу в -положении NR³R⁴, может быть синтезировано путем проведения реакции согласно способу С с использованием эпоксисоединения VIa вместо галогенида VI. Эта реакция протекает в отсутствие основания. Соотношение амина изменяется в зависимости от его вида, но обычно оно эквимолярно или избыточно по отношению к соединению VIa.

Путем окисления вышеуказанного соединения Id в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, ДМСО/уксусный ангидрид), с использованием окислителя, такого как хромовая кислота, диоксид марганца или перманганат калия, известным, по существу, способом может быть получено соединение, содержащее группу оксо в вышеуказанном положении.

Креме того, путем взаимодействия соединения Id с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или бутиллитий в растворителе, инертном по отношению к реакции, может быть получено соединение, имеющее в том же положении алкоксигруппу.

Способ E. (Соединение формулы I, в котором W - O или S).

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, А, Е, X, Y, Z и Q указаны выше. W_a - О или S.

Соединение Ic, в котором W - О или S, которое относится к соединениям по изобретению, может быть синтезировано путем взаимодействия соединения VIII с соединением III в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает гидрид натрия, амид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий и тому подобное.

Реакция проводится при 0-80^oC, предпочтительно 10-30^oC. В зависимости от видов используемых реагентов, основания и растворителя реакция завершается обычно за 2-24 ч. Используемые соотношения соединения VIII и соединения III предпочтительно являются эквимолярными. Предпочтительное соотношение основания обычно составляет 1-1,2 моль/моль соединения VIII.

Если целевым соединением является соединение I, имеющее аминогруппу или гидроксильную группу, оно может быть получено путем проведения по мере необходимости предварительной защиты исходного соединения уходящей группой, проведения реакции по любому из вышеуказанных способов от А до E удаления защитной группы известными способами. Группа, которая может использоваться для защиты аминогруппы, включает, но не ограничивается этим, бензил, бензилокси-карбонил, трифторацетил и трет-бутоксикарбонил. Группа, которая может использоваться для защиты гидроксильной группы, включает, но не ограничивается этим, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, трет-бутил, бензил, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил. В качестве иллюстрации, соединение согласно изобретению, имеющее фенольную гидроксильную группу, может быть получено путем использования исходного вещества, заранее защищенного бензилом, и после проведения реакции удаления защитной группы каталитическим восстановлением. Такое каталитическое восстановление обычно проводят при давлении от атмосферного до повышенного в растворителе при 0-80^oC. Растворитель, который может использоваться, включает спирты, например метанол, этанол и т.д., воду, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и т. д. , сложные эфиры, такие как этилацетат, и простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран. Катализатор, который может использоваться, включает палладий на углероде, палладиевую чернь, оксид платины и тому подобное. В зависимости от видов используемых исходного соединения, катализатора и растворителя предпочтительное время реакции составляет обычно от 30 мин до 48 ч.

Исходные соединения II и IV могут быть получены известным способом [WO 92/04333], как будет описано далее в справочных примерах.

Исходное соединение VI может быть получено согласно следующей схеме реакции: В вышеуказанной схеме реакции R¹, R², А, E, X, Y, Z, W и Q указаны выше.

Соединение VI может быть синтезировано путем взаимодействия соединения IX с галогенидом X в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид (ДМФА), простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает карбонат серебра, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Реакция проводится при 20-160^oC, предпочтительно 70-120^oC. В зависимости от видов используемых реагентов, основания и растворителя время реакции может соответствующим образом составлять 5-60 ч. Предпочтительное соотношение галогенида X обычно составляет 1-4 моль/моль соединения IX. Предпочтительное соотношение основания составляет 0,5-1,2 моль/моль соединения IX Исходное эпоксисоединение VIa может быть получено согласно следующей схеме реакции.

(Стадия 1).

(Стадия 2).

В вышеприведенной схеме реакции R¹, R², A¹, E, X, Y, Z, W и Q определены, как указано ранее.

(Стадия 1). Соединение XII может быть синтезировано путем взаимодействия соединения IV с галогенидом XI в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Эта реакция может проводиться в тех же условиях, что и вышеуказанный способ получения VI. Предпочтительное соотношение галогенида XI обычно составляет 1-3 моль/моль соединения IV.

(Стадия 2). Эпоксисоединение VI^a может быть синтезировано путем окисления соединения XII подходящим окислителем в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и смеси таких растворителей. Окислитель, который может использоваться, включает, но не ограничивается этим, органические надкислоты, такие как надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота, надуксусная кислота и мононадоксифталевая кислота; перекись водорода; и трет-бутилгидропероксид. Количество окислителя изменяется в зависимости от его вида, но предпочтительно составляет 1-2 моль/моль соединения XII. Эта реакция проводится при 0-50^oC, предпочтительно 10-30^oC. В зависимости от видов используемых исходного соединения, окислителя и растворителя время реакции может обычно изменяться от 2 до 24 ч.

Исходное соединение VIII может быть получено в соответствии со следующей схемой реакции: В схеме реакции R¹-R², X, Y, Z, W_a и Q определены, как указано ранее.

Соединение VIII может быть синтезировано путем взаимодействия галогенида XIII с соединением XIV в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Эта реакция может проводиться в тех же условиях, что и вышеуказанная реакция получения Ia.

Предпочтительное соотношение соединения XIV составляет 2-2,5 моль/моль галогенида XIII.

Соединение I согласно настоящему изобретению может быть обработано надкислотой известным, по существу, образом с получением оксида.

В том случае, когда некоторые представители соединения по изобретению содержат асимметричный углерод, соответствующие оптические изомеры, а также рацемические смеси также попадают в рамки изобретения. Таким образом, рацемическое соединение, синтезированное любым из вышеуказанных способов, может быть разделено на оптические изомеры стандартными методами разделения оптических изомеров, использующей его основность, т.е. при помощи хиральной кислоты (например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты), или такие оптические изомеры могут быть, соответственно, синтезированы путем использования оптически активного соединения, полученного заранее (например, 1,2-эпоксипропан), в качестве исходного вещества.

Соединение I согласно настоящему изобретению может быть преобразовано в указанные выше соли хорошо известным образом. Например, гидрохлорид соединения I может быть получен растворением соединения I в спиртовом растворе хлороводорода.

Из числа соединений I согласно настоящему изобретению любое соединение, содержащее карбоксильную группу, может быть преобразовано в соответствующую соль при помощи известного процесса. Здесь соль включает соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, и соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция. Например, соль соединения I согласно изобретению со щелочным металлом может быть получена добавлением одного эквивалента гидроксида натрия, гидроксида калия или тому подобного к содержащему карбоксильную группу соединению I согласно изобретению, предпочтительно в спиртовом растворителе. Соль соединения I согласно изобретению со щелочно-земельным металлом может быть получена путем растворения вышеуказанной соли со щелочным металлом, например, в воде, метаноле или этаноле либо в их смеси и добавления одного эквивалента например хлорида кальция.

Сольват (включая гидрат) соединения I или его соли согласно изобретению также включается в рамки настоящего изобретения. Сольват может быть обычно получен путем перекристаллизации соединения из соответствующего растворителя или из подходящего смешанного растворителя, содержащего соответствующий растворитель. Например, гидрат соединения I согласно настоящему изобретению может быть получен путем перекристаллизации соединения I из содержащего воду спирта.

Соединение I согласно настоящему изобретению может проявлять кристаллический полиморфизм. Полиморфные формы в таких случаях также включены в объем изобретения.

Полученное таким образом целевое соединение I может быть выделено и очищено в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли известными, по существу, методами, такими как концентрирование, установление pH, фазовый перенос, экстракция растворителем, кристаллизация, фракционная перегонка и хроматография.

Соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства при цереброваскулярном заболевании или в качестве лекарственного препарата для торможения наступления последствий цереброваскулярного заболевания.

При использовании в качестве лекарственного средства соединение согласно настоящему изобретению может вводиться животным, включая человека, либо в виде собственно соединения, как оно есть, либо в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,01-99,5%, предпочтительно 0,5-90% соединения в фармацевтически приемлемом, нетоксичном, инертном носителе.

В качестве носителя может применяться один или несколько твердых, полутвердых или жидких разбавителей, наполнитель и другие вспомогательные средства для составления рецептур. Фармацевтическую композицию предпочтительно вводят в виде стандартной дозировки. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально, парентерально (например, внутривенно), локально (например, чрескожно) или ректально. Разумеется, формы дозировок для соответствующих путей введения должны различаться. Особенно предпочтительным является внутривенное или пероральное введение.

Дозировку терапевтического лекарственного средства против цереброваскулярного заболевания устанавливают с учетом возраста пациента, веса тела и других факторов, пути введения, природы и степени тяжести заболевания и т.д. Однако обычно дневная дозировка при пероральном приеме для взрослых людей может обычно изменяться от 0,1 мг до 1 г в расчете на пациента и предпочтительно от 1 мг до 300 мг в расчете на пациента. В случае внутривенного введения обычная дневная доза составляет 0,01 мг - 100 мг в расчете на пациента и предпочтительно 0,1 - 30 мг в расчете на пациента. В некоторых случаях может быть достаточно более низких уровней дозировки, в то время как в других случаях могут быть необходимы более высокие дозы. Вышеуказанная дозировка может предпочтительно вводиться в виде 2-4 отдельных доз.

Пероральное введение может проводиться с использованием твердых или жидких форм стандартной дозировки, таких как нефасованные порошки, порошки, таблетки, драже, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, сиропы, капли, подъязычные таблетки и т.д.

Нефасованные порошки могут быть выработаны путем измельчения в порошок активного вещества до тонкоизмельченной формы. Порошки могут быть получены путем измельчения в порошок активного вещества до тонкоизмельченной формы и смешивания его с измельченным подобным же образом фармацевтическим носителем, например, с пищевым углеводом, таким как крахмал или маннит. При необходимости могут также добавляться корригент, консервант, диспергатор, краситель, отдушка и т.д.

Капсулы могут быть изготовлены путем заполнения оболочек капсул, как например желатиновые оболочки капсул, указанными тонкоизмельченными нефасованными порошками или порошками, или же гранулами, описанными ниже для таблеток. Перед операцией заполнения с порошками можно смешать смазывающее вещество или ожижающее средство, такое как коллоидная двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Можно ожидать улучшения эффективности лекарственного препарата после приема внутрь в случае добавления разрыхлителя или солюбилизатора, такого как карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натриевая соль кроскармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала, карбонат кальция или карбонат натрия.

Мягкие капсулы можно получить путем суспендирования указанных тонкоизмельченных порошков в растительном масле, полиэтиленгликоле, глицерине или поверхностно-активном веществе и заключения суспензии в желатиновые оболочки. Таблетки могут быть получены путем добавления эксципиента к указанным порошкам, гранулирования или комкования смеси, добавления разрыхлителя и/или смазывающего вещества и спрессовывания всей композиции. Порошкообразная смесь может быть получена путем смешивания указанных тонкоизмельченных порошков с указанным разбавителем или основанием. В тех случаях, когда это необходимо, могут добавляться связующее (например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, желатин, поливинил-пирролидон, поливиниловый спирт и т.д.), замедлитель растворения (например, парафин), агент для повторной абсорбции (например, четвертичные соли) и адсорбент (например, бентонит, каолин, дикальцийфосфат и т.д.). Порошкообразную смесь можно переработать в гранулы путем смачивания ее связующим, например сиропом, крахмальной пастой, гуммиарабиком, раствором целлюлозы или раствором высокомолекулярного полимера, размешивания до получения смеси, высушивания этой смеси и ее растирания. Вместо гранулирования таких порошков можно спрессовать порошки при помощи таблетировочной машины и раздробить образовавшиеся комки полуфабриката с получением гранул. Образовавшиеся в результате гранулы могут быть защищены от слипания друг с другом путем добавления смазывающего вещества, такого как стеариновая кислота, соль стеариновой кислоты, тальк или минеральное масло. Смазанную таким образом смесь затем спрессовывают. Полученные в результате таблетки без покрытия могут покрываться составом, дающим пленочное покрытие, или составом, дающим сахарное покрытие.

Соединение согласно изобретению может быть смешано с сыпучим инертным носителем, и смесь может быть непосредственно спрессована без того, чтобы прибегать к вышеуказанному процессу гранулирования или комкования. Также может быть нанесено прозрачное или полупрозрачное защитное покрытие, состоящее, например, из герметичного покрытия из шеллака, сахарного или полимерного покрытия, или покрытие из полирующего воска. Другие пероральные композиции, такие как раствор, сироп и эликсир, также могут быть произведены в виде стандартных дозированных форм, содержащих каждая предварительно определенное количество являющегося лекарственным средством вещества. Сиропы могут изготовляться путем растворения соединения в подходящей ароматизированной водной среде, в то время как эликсиры могут изготовляться с использованием нетоксичных спиртовых носителей. Суспензии могут быть получены путем диспергирования соединения в нетоксичных носителях. В тех случаях, когда это необходимо, могут также добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы (например, этоксилированный изостеариловый спирт, сложный эфир (полиоксиэтилен) сорбита и т. д.), консерванты и вкусовые добавки (например, масло перечной мяты, сахарин и т.д.).

Если это необходимо, состав со стандартной дозировкой для перорального введения может быть микрокапсулирован. Этот состав может быть покрыт или заключен в полимер, воск или в другую матрицу, чтобы обеспечить пролонгированное действие или длительное выделение дозировки лекарственной формы.

Парентеральное введение может проводиться с использованием жидких форм стандартной дозировки для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например, растворов и суспензий. Такие стандартные дозированные формы могут быть получены путем суспендирования или растворения предварительно определенного количества соединения согласно изобретению в пригодном для инъекции нетоксичном жидком носителе, например в водном носителе или в масляном носителе, и стерилизации полученной с