Циклогексановое производное, способ расслабления гладкой мышцы млекопитающего

Циклогексановое производное, способ расслабления гладкой мышцы млекопитающего

Реферат

 

Описывается циклогексановое производное общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где значения символов R¹ и R² могут быть как идентичными, так и различными и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил; R³ обозначает возможно замещенный гетероарил; Х обозначает атом серы; Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1); где р - целое число 0 или 1; J обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2) -W¹-NR⁴-Z¹-R⁵, где R⁴ обозначает водородный атом или низший алкил; R⁵ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил; Z¹ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -СО-; W¹ - обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3) где значения символов а и х не зависят друг от друга и каждый из них обозначает целое число 0 или 1; S - целое число от 0 до 1; R¹⁰ обозначает водородный атом или низший алкил; группу, отвечающую нижеследующей формуле (4) -COchr¹¹, где R¹¹ обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (6) где q - целое число 0 или 1; К обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7) -W²-NR⁶-Z²-R⁷, где R⁶ обозначает водородный атом; R⁷ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил; Z² обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -СО-; W² обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8) где b обозначает целое число 0 или 1; Y обозначает 0; Z - целое число от 0 до 1; R¹² обозначает водородный атом.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения заболеваний, против которых эффективно открывающее калиевые каналы действие. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к циклогексановым производным, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Более конкретно оно относится к циклогексановым производным, обладающим способностью открывать калиевые каналы.

Описание известного уровня техники Астма является довольно давно известным заболеванием, основными признаками которого служат пароксизмальная одышка вследствие обратимого строения дыхательного пути и свистящее дыхание, но причина такого феномена не выяснена по сей день.

В зависимости от типа заболевания астму обычно классифицируют на атопическую астму, инфекционную астму и комплексную астму, которая представляет собой инфекционно-экзацербированную атопическую астму. Однако по своим симптомам и легочно-физиологическим изменениям во время приступов, терапевтическим методам лечения этих приступов и тому подобному астмы этих типов мало отличаются друг от друга, и частота сосуществования сверхчувствительности дыхательного пути с аллергией оказывается слишком высокой для того, чтобы ее можно было считать случайной. Таким образом, врачи и исследователи, которые принимают участие в лечении астмы, обычно уверены в том, что астмы различных типов приводят к одному заболеванию.

Методы лечения астмы вышеуказанных типов в настоящее время грубо классифицируют на три группы. Одна из таких групп является так называемой терапией пониженной чувствительности, которую сейчас считают лучшей, но ее недостаток состоит в том, что она как правило неэффективна при лечении инфекционной астмы.

Другой из этих групп является неспецифическая терапия, типичные примеры которой включают в себя введение в организм соли золота или гамма-глобулина и вакцинацию. Тем не менее большинству таких терапевтических методов свойственен недостаток, который заключается в том, что механизм действия лекарства неизвестен.

Третьей группой является симптоматическая терапия, которая состоит главным образом из комплекса терапевтических средств, хотя такая группа и охватывает различные методы. К примерам лекарственных средств, которые применяют для этой цели, относятся бета-стимуляторы, в частности изопротеренол и сальбутамол; стабилизаторы оболочек клеток мишени, в частности динатрийхромогликат; ксантиновые препараты, в частности теофиллин и аминофиллин; а также стероидные препараты. Однако бета-стимуляторы вызывают побочные эффекты, в частности аритмию, гипертонию и головную боль; ксантиновые препараты вызывают такие побочные явления, как желудочно-кишечные заболевания и невропатию; а стероидные препараты являются причиной таких сильных побочных эффектов, как сахарный диабет и остеопороз. Таким образом, при введении этих лекарств в организм необходимо соблюдать осторожность. Более того, недостатки стабилизаторов оболочек клеток мишеней состоят в том, что их можно вводить в организм только в виде средств, применяемых при ингаляциях, вследствие чего неизбежны затруднения при их введении в организм детей и пожилых пациентов, в том, что они неэффективны при лечении серьезных астматических заболеваний, в том, что они не обладают быстротой действия и, следовательно, могут быть использованы только в профилактических целях, а также в том, что их доступность не является постоянной, хотя они не проявляют никаких сильных побочных эффектов. Таким образом, без всякого опасения можно сказать, что у стабилизаторов остается свободное место для усовершенстований с точки зрения простоты их применения.

Краткое изложение существа изобретения.

В таких обстоятельствах все еще остается необходимость в создании профилактического и терапевтического средства для лечения астмы, которое проявляет новый механизм действия и является более совершенным в отношении безопасности и простоты применения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью создания такого средства. В ходе работы свое внимание они направили на действие, открывающее АТФ-чувствительные калиевые каналы, после чего начали дополнительные исследования с целью найти соединение, которое обладает таким действием.

В результате вышеуказанной исследовательской работы ими было установлено, что упомянутая цель может быть достигнута с помощью циклогексанового производного, которое описано ниже. Открытие этого факта легло в основу настоящего изобретения.

Несмотря на то, что на японском рынке не появилось ни одного профилактического средства с терапевтическим действием для лечения астмы, основанного на эффекте открывания калиевых каналов, в описании к американскому патенту N 4200640 предлагается сложный нитроэфир N-оксиалкилпиридинамида, который поставляется на рынок в качестве антиангинозного средства, действие которого основано на открывании калиевых каналов. Соединения настоящего изобретения по своему строению отличны от этого сложного нитроэфира.

Кроме того, соединения, обладающие способностью открывать калиевые каналы, предлагаются в описаниях к заявкам на патенты JP-8 59150/1990, JP-A 63260/1991, 289543/1990, 286659/1990, 211566/1989, 273/1990, 308275/1989, 258760/1990 и т.д., но по своему строению они отличны от соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения представляют собой циклогексановые производные, отвечающие нижеследующей общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли: где значения символов R¹ и R² могут быть как идентичными, так и различными, и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил; R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; X обозначает атом кислорода или серы; Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1) где p - целое число 0 или 1; J - обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2) -W¹ - R⁴ - Z¹ - R⁵, где R⁴ обозначает водородный атом или низший алкил; R⁵ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероарилалкил; Z¹ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -CO-; W¹ - обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3); где значения символов a и x не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1; S - 0 или целое число от 1 до 6; R¹⁰ обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей формуле (4) -COchr¹¹, где R¹¹ обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (5) -(CH₂-)_g-, где g - 0 или целое число от 1 до 6; группу, отвечающую нижеследующей формуле (6) где q - целое число 0 или 1; K обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7) -W² - NR⁶ - Z² - R⁷, где R⁶ обозначает водородный атом или низший алкил; R⁷ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероариалкил; Z² обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -CO-; W² обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8) где значения символов b и y не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1; t - 0 или целое число от 1 до 6; R¹² - обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей формуле (9) -COchr¹³- где R¹³ обозначает низший алкил, оксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (10) -(-CH₂-)_h где h - 0 или целое число от 1 до 6; или группу, отвечающую нижеследующей формуле (11) где L обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (12) -W³ - NR⁸ - Z³ - R⁹ где R⁸ обозначает водородный атом или низший алкил; R⁹ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероарилалкил; Z³ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -CO-; W³ обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (13) -CO-(CH₂-)_u-(-NR¹⁴-_c(СO₃-)_z-, где значения символов c и z не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1; u - 0 или целое число от 1 до 6; R¹⁴ обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей общей формуле (14) -COCR¹⁵H- где R¹⁵ обозначает низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или же группу, которая отвечает нижеследующий формуле (15) -(CH₂-)_i- где i - 0 или целое число от 1 до 6; r - 0 или 1.

Предпочтительное циклогексановое соединение отвечает формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - алкил C₁ - C₆, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа = CH-O-J, a J - группа -COCH₂-NH-SO₂-нафтил. Другое предпочтительное циклогексановое соединение отвечает формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - этил, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, а J - группа -COCH₂-NH-SO₂-нафтил. Третье предпочтительное соединение отвечает формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - этил, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, a J - группа COCH₂-NH-SO₂-нафтил. Более предпочтительными являются соединения формул (II) и (III), приведенные ниже.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, которая включает в себя фармакологически эффективное количество циклогексанового производного или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемый носитель, а также способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективно действие, вызывающее открывание калиевых каналов, путем введения в организм человека, который предрасположен к такому заболеванию или страдает таким заболеванием, фармакологически эффективного количества циклогексанового производного или его фармакологически приемлемой соли.

В вышеприведенном определении низший алкил, который обозначается символами R¹, R², R⁴, R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, представляет собой линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, примеры которого включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил(амил), изопентил, неопентил, трет. пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилфенил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил, среди которых предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Оксиалкил, который обозначается символами R¹¹, R¹³ и R¹⁵, представляет собой низший алкил, описанный выше, содержащий от 1 до 3 гидроксильных групп, каждая из которых связана с любым из углеродных атомов.

Примерами арила, который представляет собой возможно замещенный арил, обозначаемый символами R³, R⁵, R⁷ и R⁹, служат фенил, нафтил, антраценил и тому подобное. Заместитель, который в нем содержится, представляет собой атом галогена, в частности фтора, хлора, брома или иода; низший алкил; галоидированный низший алкил, в частности трифторметил; оксиалкил; нитрогруппу; гидроксил; низшую алкоксигруппу; цианогруппу; низшую алкилтиогруппу; аминогруппу; ациламиногруппу; алкиламиногруппу и тому подобное.

В вышеприведенных примерах низший алкил является таким же самым, что и определенный выше, а низший алкоксирадикал представляет собой одну из групп, которая является производной вышеописанного низшего алкила.

Более того, примеры ацила, который составляет ациламин, представленный в приведенных выше примерах, охватывают те радикалы, которые являются производными различных карбоновых кислот, причем к их конкретным примерам относятся те группы, которые являются производными алифатических насыщенных монокарбоновых кислот, в частности формил, ацетил и пропионил; те, которые являются производными алифатических насыщенных дикарбоновых кислот, в частности оксалил, малонил, сукцинил и глутарил; те, которые являются производными алифатических ненасыщенных карбоновых кислот, в частности акрилоил и пропиолоил; те, которые являются производными карбоциклических карбоновых кислот, в частности бензоил, толуоил, нафтоил и циннамоил; а также те, которые являются производными гетероциклических карбоновых кислот, в частности фуроил, никотиноил и теноил. Арильная группа может содержать от 1 до 5 заместителей, выбираемых среди тех, что описаны выше.

Гетероарил, составляющий возможно замещенный гетероарил, который обозначается символами R³, R⁵, R⁷ и R⁹, представляет собой 5 -7-членное кольцо или сконденсированное кольцо, включающее в себя от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, серы и кислорода. К его типичным примерам относятся тиенил, фурил, пиранил, пирролил, 2H-пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридинил, индолил, тиантренил, хроменил, изохинолил и фталазинил, хотя круг примеров гетероарила ими не ограничен. Более того, входящий в его состав заместитель является тем же самым, что и описанный в отношении арилалкила.

Возможно замещенный арил, который входит в состав возможно замещенного арилалкила, обозначенного символами R⁵, R¹¹, R⁷, R¹³, R⁹ и R¹⁵, является тем же самым, что описан выше, тогда как входящий в его состав алкил, является тем же самым, что и описанный в отношении низшего алкила.

Возможно замещенный гетероарил, который входит в состав возможно замещенного гетероарилалкила, который обозначается символами R⁵, R⁷ и R⁹, представляет собой тот же самый радикал, что описан выше, тогда как входящий в его состав алкил является тем же самым, что и описанный в отношении низшего алкила. Более того, в предпочтительном варианте карбоксизащитная группа, которая входит в состав защищенного карбоксиалкила, который обозначают символами R¹¹, R¹³ и R¹⁵, представляет собой низший алкил, в частности метил или этил, арилалкил, гетероарилалкил или тому подобное.

Арил, входящий в состав арилалкила, является тем же самым, что и описанный выше, тогда как алкил, входящий в его состав, представляет собой ту же самую группу, что описана в отношении низшего алкила. Возможно защищенная карбоксильная группа может быть связана с любым из углеродных атомов алкила. Типичными примерами арилалкила служат бензил, толилметил и нафтилэтил, хотя круг таких его примеров ими не ограничивается. Более того к типичным примерам гетроарилалкила относятся пиридилметил, фурилэтил и тиенилпропил, хотя ими его примеры не ограничиваются.

Примеры фармакологически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением включают в себя соли минеральных кислот, в частности гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты и фосфаты; соли органических кислот, в частности ацетаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; и соли аминокислот, в частности аргининаты, аспартаты и глутаматы.

Кроме того, производные по настоящему изобретению могут образовывать такие металлсодержащие соли, как соли натрия, калия, кальция и магния. Класс фармакологически приемлемых солей по настоящему изобретению охватывает эти металлсодержащие соли.

Насколько можно видеть из их строения, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде различных оптических изомеров. Более того в зависимости от заместителей они могут существовать также в форме различных геометрических изомеров. Нет необходимости упоминать, что рамками настоящего изобретения охватываются все такие изомеры.

Среди соединений настоящего изобретения предпочтительными являются те, которые отвечают нижеследующей общей формуле (I'): В вышеприведенной общей формуле (I') значения каждого из символов R¹, R², R³, X, J и p определены выше. Предпочтительными являются, тем не менее, те случаи, когда значения символов R¹, R², R³, X, J и p являются нижеследующими.

Желательно, чтобы одним из символов R¹ и R² был обозначен водородный атом, а другим - низший алкил, более желательно метил, этил или пропил, наиболее желательно метил.

Желательно, чтобы радикал R³ представлял собой возможно замещенный гетероарил, более желательно имидазопиридил, наиболее желательно имидазо(1,2-а)пиридин-6-ил.

Хотя символом J обозначена группа, отвечающая формуле -W¹ - NR⁴ - Z¹ - R⁵ (2), где значения каждого из символов W¹, R⁴, R⁵ и Z¹ определены выше, желательно, чтобы символом W¹ была обозначена группа, которая отвечает формуле -COchr¹¹ (4), где наиболее желательным значением символа R¹¹ является водородный атом или низший алкил, наиболее желательно водородный атом.

Желательно, чтобы символом R⁴ был обозначен водородный атом.

Желательно, чтобы R⁵ представлял собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, более желательно арил, наиболее желательно нафтил. Желательно, чтобы Z¹ был группой, которая отвечает формуле -SO₂-.

Среди соединений, отвечающих общей формуле (I), наиболее желательными оптическими изомерами являются те, которые обозначены нижеследующей общей формулой (II) где значения каждого из символов R¹, R², X и Y определены выше.

Таким образом, наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются такие, которые отвечают нижеследующей общей формуле (III) Ниже описаны основные методы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Метод получения 1 Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, отвечающая формуле (16) где значения символа J определены выше, может быть получено согласно нижеследующему методу: В соответствии с данным методом целевое соединение (VI) может быть получено конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (IV), с соединением, отвечающим общей формуле (V), или его реакционноспособными производным обычным путем.

Класс реакционноспособных производных соединений формулы (V) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В этом случае, когда соединение (V) используется в свободной форме, процесс конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

Хотя в ходе проведения вышеуказанной реакции можно использовать любой обычный агент конденсации, его предпочтительные примеры охватывают дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N, N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие основания, как карбонат калия и гидроокись натрия.

Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 2 Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, отвечающая формуле (17) где значения каждого из символов W¹, Z¹, R⁴ и R⁵ определены выше, может быть получено в соответствии с нижеследующим методом где значения каждого из символов R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W¹, Z¹ и X определены выше; Q обозначает отщепляющую группу; а символом R²⁰ обозначена защитная группа.

Стадия 1 На этой стадии соединение (IX) получают конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (IV), с соединением, которое отвечает общей формуле (VIII), или его реакционноспособным производным обычным путем.

Реакционноспособные производные соединения (VIII) включают в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В этом случае, когда соединение (VII) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

Предпочтительной защитной группой R²⁰ является трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил, бензоил, фталоил, бензил, триметилсилил и тому подобное, хотя ею может служить любая обычная защитная группа.

Предпочтительная примерами агента конденсации являются дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет осуществления основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включает в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие основания, как карбонат калия и гидроокись натрия.

Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Стадия 2 На этой стадии проводят конверсию соединения (IX) в соединение, которое отвечает общей формуле (X), согласно обычной технике удаления защитной группы.

В зависимости от той защитной группы, которую необходимо удалить, варьируется техника удаления защитной группы. Так, например, трет.бутоксикарбонил можно удалить в кислых условиях с использованием хлористоводородной, серной или трифторуксусной кислоты; бензилоксикарбонил и бензил можно удалить в условиях гидрогенизации; а ацетил, бензоил и фталоил можно удалить в кислых условиях с использованием хлористоводородной, серной или трифторуксусной кислоты или же в щелочных условиях с использованием гидроокиси натрия, гидразина или тому подобного.

Список защитных групп и условия удаления защитных групп не ограничиваются их соответствующими примерами, которые приведены выше, поскольку их можно с успехом выбирать среди известных защитных групп и условий удаления защитных групп.

Стадия 3 На этой стадии целевое соединение (XII) получают обычным путем, конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (X), с соединением, которое отвечает общей формуле (XI), или с его реакционноспособным производным.

Класс реакционноспособных производных соединения (XI) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В том случае, когда соединение (XI) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

К предпочтительным примерам агентов конденсации относятся дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипропилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N, N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие неорганические основания, как карбонат калия и гидроокись натрия. Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и пиридил.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 3.

Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y обозначает группу, отвечающую формуле ^\_/C=N-(-O-)_a-L (18), где значения каждого из символов L и a определены выше, можно получать также в соответствии с нижеследующим методом: В соответствии с таким методом целевое соединение (XV) получают реакцией конденсации соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XV), или с его кислым аддуктом в присутствии основания.

Предпочтительными основаниями являются пиридин и ацетат натрия.

Предпочтительными растворителями, которые используют в ходе проведения вышеуказнной реакции, являются спирты, в частности метанол, пиридин и вода, хотя при этом может быть использован любой органический растворитель, инертный в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 4 Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (18), где значения каждого из символов L и a определены выше, может быть получено также согласно нижеследующему методу: В соответствии с таким методом целевое соединение (XV) получают реакцией конденсации соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XIV), или с его кислым аддуктом в присутствии кислоты Льюиса.

Предпочтительные примеры кислоты Льюса охватывают хлористый алюминий и четыреххлористый титан.

Предпочтительный растворитель, который используют в ходе реакции конденсации, представляет собой галоидированное вещество, в частности дихлорметан, хотя с этой целью можно применять любой органический растворитель, который инертен в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 5 Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (19) ^\_/CH-NH-K, где значения символа K определены выше, может быть также получено в соответствии с нижеследующим методом: В соответствии с таким методом целевое соединение (XVII) получают восстановлением соединения (XV'), полученного согласно методу получения 3 или 4, обычным путем.

Процесс восстановления можно проводить с использованием обычных средств, например по методу с применением металлгидридного комплекса или каталитической гидрогенизации.

Примеры металлгидридных комплексов включают в себя натрийциангидроборат и натрийборгидрид. Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, служит простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или спирт, в частности метанол. Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Каталитическую гидрогенизацию проводят с использованием обычного катализатора, в частности палладия на угле, окиси платины, никеля Ренея или родия на окиси алюминия. В качестве растворителя в этом случае предпочтительнее использовать спирт, в частности метанол; углеводород, например толуол; простой эфир, в частности тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид или этилацетат. Предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 6 Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (20) ^\_/CH-W²-NH-Z²-R⁵, где значения каждого из символов W², Z² и R⁵ определены выше, может быть получено в соответствии с нижеследующим методом: где значения каждого из символов R¹, R², R³, R⁵, Z², W² и X определены выше; T обозначает отщепляющую группу, в частности атом галогена или гидроксил; R²¹ обозначает низший алкил; R^21' обозначает атом галогена, низший алкил или тому подобное; а S обозначает атом галогена.

Стадия 1 На этой стадии соединение, отвечающее общей формуле (XX), получают реакцией соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XVIII) или (XIX), представляющую собой обычную реакцию Виттига.

Предпочтительными примерами основания являются гидриды щелочных металлов; литийорганические соединения, в частности н-бутиллитий, и алкоксиды щелочных металлов, в частности трет.бутоксид калия.

Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, является простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или полярный апротонный растворитель, в частности N,N-диметилформамид.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -78^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 2 На данной стадии соединение (XX), полученное на стадии 1, восстанавливают с получением соединения, которое отвечает общей формуле (XXI), обычным путем.

Процесс восстановления можно проводить в использованием обычных средств, например по методу с применением металлгидридного комплекса или каталитической гидрогенизации.

Примеры металлгидридных комплексов включают в себя натрийциангидроборат, натрийборгидрид и литийалюминийгидрид. Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения этой реакции, служит простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или спирт, в частности метанол, а предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Каталитическую гидрогенизацию проводят с использованием обычного катализатора, в частности палладия на угле, окиси платины, никеля Ренея или родия на окиси алюминия. В качестве растворителя в этом случае предпочтительнее использовать спирт, в частности метанол; углеводород, например толуол; простой эфир, в частности тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид или этилацетат.

Предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 3 На этой стадии целевое соединение (XIII) получают обычным путем, конденсацией соединения (XXI), полученного на стадии 2, с соединением, которое отвечает общей формуле (XXII), или с его реакционноспособным производным.

Класс реакционноспособных производных соединения (XXII) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные антигидриды. В том случае, когда соединение (XXII) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

К предпочтительным примерам агентов конденсации относятся дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипропилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие неорганические основания, как карбонат калия и гидроокись натрия. Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 7 Соединение, отвечающее общей формуле (I), может быть получено в форме оптического изомера согласно нижеследующему методу.

Так, например, целевое оптически активное соединение (I^*) может быть получено оптическим разделением исходного материала или полупродукта, используемого в соответствии с одним из методов получения с 1 по 6, обычным путем с последующей обработкой полученного таким образом желаемого оптически активного исходного материала или полупродукта в соответствии с методом получения.

По другому варианту целевой опт