Производные нафталина и способы их получения

Производные нафталина и способы их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новому производному нафталина, имеющему противоастматическую активность, и способу его получения. Производное нафталина формулы I, где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый является Н, защищенной или незащищенной ОН, один из R³ и R⁴ является защищенным или незащищенным гидроксиметилом и другой является Н, низшим алкилом, или защищенным или незащищенным гидроксиметилом, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличными и каждый является Н, замещенным или незамещeнным низшим алкилом, замещенным или незамещeнным фенилом, или защищенной или незащищенной NH₂, или оба соединяются вместе с ближайшим N с образованием замещенной или незамещeнной гетероциклической группы, и фармацевтически приемлемые их соли, причем эти соединения демонстрируют превосходную бронхостенозную ингибирующую активность, и, следовательно, являются полезными для профилактики и лечения астмы. 8 с. и 27 з.п. ф-лы, 16 табл.

Область техники Данное изобретение относится к новым производным нафталина, имеющим противоастматическую активность, и интермедиатам для получения указанных соединений.

Известен 1-(5-метил-2(H)-пиридон-3-ил)нафталин /ссылка.Bulletin of The Chemical Society of Japan, v. 41, p. 165-167 (1968)/, но о какой-либо его фармакологической активности или каком-либо использовании этого соединения до настоящего времени не известно. Известны также некоторые производные нафталина, такие как 1-[(N- (2-метоксиэтил)-2(1H)-пиридон-4-ил] -2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диэтоксинафталин, имеющий противоастматическую активность (ссылка. European Patent Publication ЕР-557016-А1 (=U.S.Patent N 5342941)/. Однако ЕР-557016-А1 не раскрывает производных 1-пиридил-нафталина, у которых пиридильная группа в 1-положении нафталинового кольца замещена замещенной или незамещенной аминогруппой.

Известно, что внутриклеточные вторичные мессенжеры, такие как цАМФ (сАМР) и цГМФ (cGMP), распадаются и инактивируются под действием фосфодиэстеразы (обозначаемой "ФДЭ" ("PDE"). В настоящее время известно, по крайней мере, 7 различных семейств гена ФДЭ (PDE) изофермента, и эти ФДЭ-ы (PDE) широко распространены во многих типах клеток и тканях. ФДЭ ингибитор увеличивает концентрацию цАМФ (сАМР) и цГМФ (cGMP) в тканевых клетках и демонстрирует различные фармакологические активности, например, расслабление васкулярной гладкой мышцы и гладкой мышцы дыхательных путей, и индуцирование положительного инотропного действия и хронотропного действия в сердце. Кроме того, ФДЭ ингибитор может контролировать функционирование центральной нервной системы благодаря увеличению цАМФ (сАМР) в центральной системе, т.е. он может проявлять антидепрессантную активность и улучшать память и функцию обучения. В дополнение к этому, он демонстрирует ингибирование агрегации тромбоцитов и ингибирование активации воспалительных клеток, и, к тому же, проявляет липокатаболитическое действие в жировых клетках /ссылка. C.D. Nichpolson et al., Trends in Pharmacol., Vol. 12, p.19 (1991)/.

Соответственно, ингибирующий ФДЭ агент используют для лечения различных заболеваний, таких как бронхиальная астма, тромбоз, депрессия, гипофункция центральной нервной системы после обструкции (закупорки) мозгового кровообращения, деменция мозгового кровообращения, болезнь Альцгеймера, различные воспаления, ожирение, сердечная недостаточность и т.п.

С другой стороны, уже известны различные противоастматические средства, но эти известные средства имеют некоторые недостатки, такие как недостаточность в воздействиях на ингибирование бронхостеноза и, кроме того, недостаточное снятие побочных действий на сердце, и потому существует потребность в разработке нового типа противоастматического средства.

Теофиллин известен как один из представителей средств, инги бирующих ФДЭ, и он до настоящего времени используется для лечения астмы. Однако, поскольку ФДЭ ингибирующая активность этого средства является неспецифичной, то помимо расслабления бронхиальной гладкой мышцы оно проявляет кардиотоническую и центральную активности. Поэтому следует осторожно относиться к этому средству ввиду таких побочных действий. Таким образом, существует потребность в разработке нового лекарственного средства, которое могло бы селективно ингибировать фосфодиэстеразу IV (ФДЭ, PDE IV), которая существует, главным образом, в бронхиальной гладкой мышце и воспалительных клетках.

Цель данного изобретения заключается в разработке новых производных нафталина, которые обладают превосходной ингибирующей бронхостеноз активностью и/или селективной ФДЭ IV ингибирующей активностью, и поэтому их используют в качестве противоастматического средства. Другой целью данного изобретения является разработка способа получения новых производных нафталина. Следующей целью изобретения является обеспечение интермедиатов для получения вышеупомянутых производных нафталина.

Детальное описание изобретения Данное изобретение обеспечивает новые производные нафталина формулы I где R¹ и R² - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода или защищенной или незащищенной гидроксигруппой; любой из R₃ и R⁴ является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой; R⁵ и R⁶ - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода, замещенной или незамещенной низшей алкильной группой, замещенной или незамещенной фенильной группой, или защищенной или незащищенной амино группой, или оба связываются своими концами и соединяются с ближайшим атомом азота с образованием замещенной или незамещенной гетероциклической группы, и фармацевтически приемлемую их соль.

Соединения I данного изобретения и их соли обладают потенциальной ингибирующей бронхостеноз активностью и являются полезными для профилактики и лечения астмы. Эти заявляемые соединения /I/ данного изобретения отличаются превосходной ингибирующей бронхостеноз активностью с меньшими побочными действиями на сердце, например, соединения демонстрируют более сильную ингибирующую активность по отношению к бронхостенозу, вызванному антигеном, по сравнению с теофиллином.

Гетероциклическая группа, образованная соединением R⁵ и R⁶ вместе с ближайшим атомом азота, включает моноциклическую, бициклическую и трициклическую гетероциклические группы, которые могут содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы помимо указанного ближайшего атома азота.

Подходящими примерами гетероциклических групп являются пиридил, хинолил, изохинолил, циклопента[b]пиридил, пирро[2,3-b]- пиридил, имидазо[4,5-b]пиридил, пиридо[2,3-d] тиазолил, пиридо[2,3-d]оксазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, пиридазинил, азепинил, азетидил, изоиндолил, пирролил, бензазепинил, фенантридинил, бензотиадинил, бензимидазолинил, пирадинил, морфолино и т.п. Эти гетероциклические группы могут быть частично или полностью гидрированы.

Заместители для низшей алкильной группы и фенильной группы R⁵ и/или R⁶ в заявляемых соединениях /I/ включают гидроксигруппу, моно- или дигидроксинизшую алкильную группу и т.п.

Защищающая группа амино группы включает любую обычную защищающую группу для амино группы, например, низшую алканоил группу, и фенилнизшую алкоксикарбонильную группу.

В заявляемом соединении /I/ данного изобретения, R¹ и/или R² представляют защищаемую гидроксигруппу, защищающей группой для гидроксигруппы может быть любая обычная фармацевтически приемлемая защищающая группа. Например, защищающей группой в R¹ и/или R² является замещенной или незамещенной низшей алканоильной группой, замещенной или незамещенной или незамещенной низшей алкильной группой и замещенной или незамещенной циклоалкильной группой. Предпочтительной защищающей группой в R¹ и/или R² является алкильная группа, в частности, низшая алкильная группа.

В заявляемых соединениях /I/ данного изобретения, где R³ и/или R⁴ является защищаемой гидроксигруппой, защищающей группой для гидроксигруппы может быть любая обычная фармацевтически приемлемая защищающая группа. Защищающая группа представляет собой группы, которые гидролизуются внутри биотела (биоорганизма) и которые не дают какого-либо вредного побочного продукта, например, замещенная или незамещенная низшая алканоильная группа, замещенная или незамещенная низшая алкильная, низшая алкоксикарбонильная или циклоалкильная группа.

Замещенная или незамещенная низшая алканоильная группа обозначает низшие алканоильные группы, которые могут быть произвольно замещены от 1 до 2 заместителями, выбранными из защищенной или незащищенной аминогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы, и замещенная или незамещенная алкильная группа обозначает алкильные группы, которые могут быть произвольно замещены членом, выбранным из низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкоксигруппы, арильной группы и низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы. Арильная группа включает фенильную группу, низшую алкоксизамещенную фенильную группу, нафтильную группу.

Защищающей группой для вышеупомянутой защищаемой аминогруппы, которая подлежит замещению в низшей алканоильной группе, может быть любая обычная защищающая группа для аминогруппы, например, ацильные группы, такие как низшая алканоильная группа (например, ацетил, пропионил), низшая алкоксикарбонильная группа, или фенилнизшая алкоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил).

Гетероциклическая группа может быть произвольно замещена членом, выбранным из (1) низшей алкенильной группы, (2) низшей алкинильной группы, (3) низшей алкилтиогруппы, (4) циклоалкильной группы, (5) трифторметильной группы, (6) циано группы, (7) тетразолильной группы, (8) формильной группы, (9) аминогруппы, (10) моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть произвольно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидильной группой, или пирролидинильной группой, (11) пиридильной группы, (12) морфолиногруппы, (13) низшей алкилзамещенной триазолильной группы, (14) бис(гидроксинизшей алкил)аминокарбонильной группы, (15) бис(тринизшей алкилсилилоксинизшей алкил)-аминокарбонильной группы, (16) морфолинокарбонильной группы, (17) низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (18) гидроксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (19) тринизшей алкилсилилоксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы (20) низшей алкоксикарбонильной группы, (21) карбоксильной группы, (22) низшей алкильной группы, которая произвольно замещена морфолиногруппой или пиридильной группой, (23) низшей алкоксигруппы, которая произвольно замещена пиперидильной группой, пиридильной группой, гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, (24) оксогруппы, (25) гидроксигруппы, (26) пиримидинильной группы, (27) фенильной группы, которая произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида, (28) атомом галоида, (29) нитрогруппы, (30) имидазолильной группы, и (31) низшей алкилендиокси группы. Гетероциклическая группа может быть замещена двумя или более из этих заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными.

Среди замещенных гетероциклических групп предпочтительной группой является гетероциклическая группа, которая замещена, по крайней мере, одной из оксогруппы, гидроксигруппы или аминогруппы, в частности, гетероциклическая группа, имеющая, по крайней мере, один оксозаместитель, с точки зрения фармакологических активностей. Гетероциклическая группа, имеющая, по крайней мере, один оксозаместитель, имеет предпочтительно частичную структуру формулы , и подходящими примерами этих гетероциклических групп являются следующие: Приемлемыми соединениями данного изобретения являются соединения формулы /1/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, например, (1) оксо- (или гидрокси)-замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая произвольно может быть замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть произвольно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной амино группой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы, морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; бис-(гидроксинизшей алкил)аминокарбонильной группы; бис[три(низший алкил)силилоксинизшей алкил] аминокарбонильной группы; морфолинокарбонильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; гидроксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; тринизшей алкилсилилокси-низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкилоксикарбонильной группы; карбоксильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (2) оксо- (или гидрокси)-замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы, (3) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, имеющей произвольно пиридильный заместитель; пиримидинильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; имидазолильной группы; фенильной группы, которая может быть произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида; и гидроксигруппы; (5) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из атома галоида; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; нитрогруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, (6) оксо-(или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксо- (или гидрокси-)замещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы, (10) дигидро- (или тетрагидро)изохинолильной группы, (11) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы, (12) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинозолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и/или оксогруппой, (13) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидробензимидазолинильной группы, (14) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы, или (18) морфолиногруппы.

Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)- хинолильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хинолильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хинолильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрохинолильную группу, оксозамещенную тетрагидрохинолильную группу, гидроксизамещенную дигидрохинолильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидрохинолильную группу. Оксо- (или гидрокси-)- замещенная дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро)хиноксалинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрохиноксалинильную группу, оксозамещенную тетрагидрохиноксалинильную группу, гидроксизамещенную дигидрохиноксалинильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидрохиноксалинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильную группу, точнее, оксозамещенную дигидро-хинолильную группу, оксозамещенную тетрагидрохинолильную группу, гидроксизамещенную дигидроизохинолильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидроизохинолильную группу. Оксо-(или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрофталазинильную группу, оксозамещенную тетрагидрофталазинильную группу, гидроксизамещенную дигидрофталазинильную группу и гидроксизамещенную тетрагидрофталазинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или гексагидро-)пиридильная группа включает предпочтительно оксозамещенную дигидро- (или гексагидро-)пиридильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или гексагидро-)пиридильную группу, точнее, оксозамещенную дигидропиридильную группу, оксозамещенную гексагидропиридильную группу, гидроксизамещенную дигидропиридильную группу и гидроксизамещенную гексагидропиридильную группу. Оксо-(или гидрокси-) замещенная дигидро-(или тетрагидро-)нафтиридинильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидронафтиридинильную группу, оксозамещенную тетрагидронафтиридинильную группу, гидроксизамещенную дигидронафтиридинильную группу и гидроксизамещенную тетрагидронафтиридинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная гексагидрохинолильная группа включает оксозамещенную гексагидрохинолильную группу и гидроксизамещенную гексагидрохинолильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидроиндолильная группа включает оксозамещенную дигидроиндолильную группу и гидроксизамещенную дигидроиндолильную группу. Оксо- (или гидрокси-) замещенная дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-) бензазепинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро)бензазепинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидробензазепинильную группу, оксозамещенную тетрагидробензазепинильную группу, гидроксизамещенную дигидробензазепинильную группу и гидроксизамещенную тетрагидробензазепинильную группу. Дигидро- (или тетрагидро-)- изохинолильная группа включает дигидроизохинолильную группу, и тетрагидроизохинолильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидробензотиазинильную группу, оксозамещенную тетрагидробензотиазинильную группу, гидроксизамещенную дигидробензотиазинильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидробензотиазинильную группу. Оксо- (или гидрокси-) замещенная дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрохиназолинильную группу, оксозамещенную тетрагидроиназолинильную группу, гидроксизамещенную дигидрохиназолинильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидрозиназолинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидробензимидазолинильная группа включает оксозамещенную дигидробензимидазолинильную группу и гидроксизамещенную дигидробензимидазолинильную группу. Оксо- (или гидрокси-) замещенная дигидрофенантридинильная группа включает оксозамещенную дигидрофенантридинильную группу и гидроксизамещенную дигидрофенантридинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)пирролильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)-пирролильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)пирролильную группу, точнее, оксозамещенную дигидропирролильную группу, оксозамещенную тетрагидропирролильную группу, гидроксизамещенную дигидропирролильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидропирролильную группу.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ связываются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы или гидроксизамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, (2) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) изохинолильной группы, (4) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, (5) оксозамещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, (6) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы, (10) дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, (11) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы, (12) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, (13) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы, (14) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы, и (18) морфолиногруппы.

Особенно предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, (5) оксозамещенной дигидро-(или гексагидро-)пиридильной группы, (6) оксозамещенной дигидро- нафтиридинильной группы, (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксозамещенной дигидробензазепинильной группы, (10) тетрагидроизохинолильной группы, (11) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, (12) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хиназолинильной группы, (13) оксозамещенной дигидробезимидазолинильной группы, (14) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксозамещенной тетрагидропирролильной группы, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкиленоксизамещенной гексагидропиридильной группы и (18) морфолиногруппы.

Среди соединений /I/ данного изобретения, предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, моноциклоалкиламиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; имидазолильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы; (5) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы, (6) оксозамещенной дигид-ронафтиридинильной группы, (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, (10) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой, (11) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы и (12) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.

Среди вышеупомянутых соединений /I/, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы, морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкильной группы; и низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; (2) оксозамещенной дигидрохинаксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; и имидазолильной группы, (5) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, (6) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, и (7) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой.

Среди вышеупомянутых соединений, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидрохинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; и низшей алкоксигруппы, которая замещена низшей алкоксигруппой или гидроксигруппой, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; и имидазолильной группы, (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, и (5) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой.

Среди вышеупомянутых соединений, особенно предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной тиазолильной группы; и низшей алкоксигруппы, которая замещена низшей алкоксигруппой или гидроксигруппой, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и пиперидилзамещенной низшей алкоксигруппы, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; и имидазолильной группы, и (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и имидазолильной группы.

Среди соединений /I/ данного изобретения, другими предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая произвольно может быть замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкильной группы; гидроксигруппы; и низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; и низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; низшей алкокси; пиридильной группы; имидазолильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена пиридильной группой, (5) оксозамещенной дигидронафтиридинильной группы, (6) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (7) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (8) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, (9) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой, (10) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы, и (11) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.

Среди вышеупомянутых соединений, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, имидазолильной группой или пиридильной группой, морфолиногруппы; и низшей алкильной группы, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, имеющей пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, и (4) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.

Среди вышеупомянутых соединений, особенно предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена пиридильной группой; морфолиногруппы; и низшей алкильной группы, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, имеющей пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; низшей алкокси; пиридильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, и (4) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.

Среди соединений /I/ данного изобретения, другими предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой или имидазолильной группой; морфолиногруппы; и низшей алкильной группы; (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксизамещенной низшей алкоксигруппы, и (3) оксозамещенной дигидрофтализанильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиридильной группы; и низшей алкоксигруппы.

Следующими предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R⁵ и R⁶ соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы следующей формулы: где R⁹¹, R⁹² и R⁹³ - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, им