Конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция

Конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, представленному формулой I. Символы в формуле имеют следующие значения: кольцо В - азотсодержащий ароматический 5-членный цикл, имеющий по крайней мере 1 атом азота и необязательно 1 атом кислорода или серы, который может, но необязательно, иметь заместитель(и), R¹, R² одинаковы и представляют собой атом водорода, А - одинарная связь; группа, представленная формулой -NHCO-(CR³R⁴)_n-, n - 0 или 1, R³, R⁴ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу (при условии, что R³ и R⁴ могут вместе образовывать низшую алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов), и кольцо С - бензольное кольцо, которое может, но необязательно, иметь заместитель(и), и его соли, к промежуточному соединению, пригодному для синтеза этих соединений, и к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения в качестве активного компонента. Соединения по настоящему изобретению полезны как антагонисты аргининвазопрессина. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 30 табл.

Изобретение относится к новым производным бензазепина с конденсированным ароматическим гетероциклическим кольцом, которые используются как антагонисты аргининвазопрессина, к их солям, к фармацевтическим препаратам, которые содержат эти соединения в качестве активного компонента, и к промежуточным соединениям, пригодным для синтеза этих соединений.

Предпосылки изобретения Аргининвазопрессин (АВП) является пептидом, состоящим из 9 остатков аминокислот, который синтезируется и выделяется в гипоталамо-нейрогипофизеальной системе. В качестве антагонистов аргининвазопрессина синтезированы соединения пептидного и непептидного типа. Например, соединение, описанное в JP-A-2-32098, известно как соединение пептидного типа (использованное здесь сокращение "JP-A" означает "опубликованная нерассмотренная заявка на патент Японии"). С другой стороны, производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепина, представленные следующей общей формулой, описаны в EP-A-0514667 и JP-A-5-132466 как антагонисты вазопрессина непептидного типа.

(В отношении символов формулы выше смотри вышеуказанные патентные публикации).

Кроме того, в международной патентной публикации N 91/05549 описано соединение, представленное следующей общей формулой, и производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензодиазепина и производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, описанные в JP-A-4-154765, являются известными.

(В отношении символов формулы выше смотри вышеуказанные патентные публикации).

Хотя и были, как описано выше, проведены различные исследования, создание новых антагонистов аргининвазопрессина, имеющих более превосходные характеристики, в настоящее время все еще остается важной клинической задачей.

С другой стороны, почти не известны соединения, имеющие скелетную структуру бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, которая является основной структурой соединения по настоящему изобретению, и были лишь сообщения о способах синтеза нескольких соединений, имеющих такую циклическую структуру в J. Chem, Soc., Petkin Trans. 1 (1978), N 8, 862-70 и Org. Prep. Proced. Int., 25 (5), 602-6 (1993), но их структура явно отличается от структуры соединения по настоящему изобретению. Кроме того, не известно применение этих соединений в качестве фармацевтических препаратов.

Описание изобретения Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования соединений, проявляющих антагонизм по отношению к аргининвазопрессину, и создали настоящее изобретение, основываясь на обнаружении того, что новое производное бензазепина с конденсированным ароматическим гетероциклическим кольцом, представленное приведенной ниже общей формулой (I), проявляет неожиданно значительный антагонизм по отношению к аргининвазопрессину.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным кольцом, представленному следующей формулой (I), и к его соли.

где кольцо B представляет собой азотсодержащее ароматическое 5-членное кольцо, имеющее по крайней мере 1 атом азота и один атом кислорода или серы, представленное формулой где символы в формуле имеют следующие значения: X¹, X³: один из них является группой =N-, а другой является группой -NR⁵-, -O- или -S-, X²: группа = CR⁶-, R⁵: атом водорода, низшая алкильная группа, и R⁶: a) атом водорода; b) низшая алкильная группа, незамещенная или замещенная следующими группами: аминогруппой; морфолиногруппой; 1-пиперазинильной группой, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; фенильной, имидазолильной, пиридильной группами, которые могут, необязательно, быть замещены низшей алкильной группой; c) циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода; d) аминогруппа; аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной или низшей алканоильной группой (эти группы могут дополнительно быть замещены аминогруппой; моно- или ди-низшей алкиламиногруппой; пиперидиногруппа; морфолиногруппа; или 1-пиперазинильная группа, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой); e) гуанидиногруппа или f) гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, и R¹ и R² одинаковы и представляют собой атом водорода; A: Одинарная связь; группа, представленная формулой -NHCO-(CR³R⁴)_n-, n = 0 или 1; R³, R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу (при условии, что R³ и R⁴ могут вместе образовывать низшую алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода), кольцо C - бензольное кольцо, которое может иметь, необязательно, от 1 до 5 заместителей, выбранных из групп: a) низшей алкильной группы, b) низшей незамещенной алкоксигруппы, c) атома галогена, d) фенильной группы, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой, и e) имидазолильной группы, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой.

Предпочтительными являются производные бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом или его соль, где кольцо B обозначает кольцо формулы: где R⁵ и R⁶ указаны выше.

Еще более предпочтительно производное бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным кольцом или его соль, где указанное кольцо C представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное низшей алкилзамещенной фенильной группой.

Наиболее предпочтительными производными бензазепина являются 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)-карбонил]-2-фенилбензанилид; 4'-[(2-этил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилид; 4'-[(2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилид; и 4'-[(2-пропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилид или их соли.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении аргининвазопрессина, которая содержит эффективное количество производного бензазепина с конденсированным азотсодержащим 5-членным кольцом или его соль, указанные выше, в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.

Далее изобретение относится к 4-бифенил-2-илкарбоксамид)бензойной кислоте, которая является промежуточным продуктом для синтеза вышеуказанных соединений общей формулы (I).

Соль соединения по настоящему изобретению представляет собой соль присоединения кислоты, образованную с неорганической или органической кислотой, или соль с неорганическим или органическим основанием, причем предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Иллюстративные примеры таких солей включают соль присоединения кислоты, образованную с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислоты или т.п., органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, метансульфо-, этансульфокислота или т.п., или кислотной аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или т.п.; и соль с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий или т.п., органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин или т.п., или основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин или т.п. Полезны также соли четвертичного аммония. Иллюстративные примеры солей четвертичного аммония включают низший алкилгалогенид, низший алкилтрифурат, низший алкилтозилат, бензилгалогенид и т.п., предпочтительно метилиодид, бензилхлорид и т.п.

Соединение общей формулы (I) может образовывать оптические изомеры, вследствие наличия асимметрического углеродного атома, или геометрические изомеры, вследствие наличия двойной связи или циклогексанового ядра. Смеси и отдельные формы различных изомеров, включая такие геометрические и оптические изомеры, также входят в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены также гидраты, сольваты, таутомеры и т.п. соединения общей формулы (I). Некоторые из соединений по настоящему изобретению проявляют полиморфизм, и все типы полиморфизма предлагаемого соединения также включены в объем настоящего изобретения.

Способы получения Соединение по настоящему изобретению и его соли могут быть получены различными способами синтеза, основанными на использовании характеристик их основного углеродного скелета или типа заместителей. В этом случае может быть эффективным с точки зрения технологии получения замещать аминогруппу, карбонильную группу, гидроксильную группу и меркаптогруппу промежуточного соединения или соединения по настоящему изобретению подходящими защитными группами, а именно функциональными группами, которые могут быть легко преобразованы в аминогруппу, карбонильную группу, гидроксильную групп и меркаптогруппу. В соответствии с условиями реакции могут, но необязательно, быть использованы защитные группы, описанные, например, Greene and Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.". Кроме этих групп гидроксиметиленовая группа (CH-OH) также является функциональной группой, которая может быть легко преобразована в карбонильную группу, и такая функциональная группа также может быть использована в качестве защитной для карбонильной группы.

Ниже описаны типичные примеры способов получения соединения по настоящему изобретению.

Первый способ (амидирование A) или его реакционноспособное производное, или его соль (В вышеприведенных формулах R¹, R², A, кольцо B и кольцо C имеют такие же соответственные значения, как описанные выше).

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением обычным образом амидирования замещенной бензойной кислоты, представленной формулой (III), которая может необязательно быть защищена, или ее реакционноспособного производного и производного бензазепина с конденсированным 5-членным азотсодержащим ароматическим гетероциклическим кольцом, представленного формулой (IV), которое необязательно может быть защищено, или его соли, и, если это необходимо, удалением защитной группы.

Примеры реакционноспособного производного соединения (III) включают его обычные сложные эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир и т.п.; его хлорангидриды, такие как хлорангидрид, бромангидрид и т. п.; его азиды кислоты; его активные сложные эфиры, полученные взаимодействием его с фенольным производным, таким как п-нитрофенол, или N-гидроксиламиновым производным, таким, как 1-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или т. п. ; его симметрические ангидриды кислоты; и его смешанные ангидриды кислоты, включающие смешанные ангидриды органической кислоты, полученные взаимодействием его с алкиловыми эфирами галогенкарбоновой кислоты, такими как галогениды алкилкарбоновой кислоты или пивалоилгалогениды, и смешанные ангидриды фосфорной кислоты, полученные взаимодействием его с дифенилфосфорилхлоридом или N-метилморфолином.

Кроме того, при обеспечении соединению (III) возможности реагировать как свободная кислота, в качестве активного сложного эфира без выделения или т. п. , желательно использовать конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфориламид, диэтилфосфорилцианид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид или т.п.

Реакция может быть осуществлена обычно в инертном органическом растворителе, выбранном, например, из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т. п., ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п., простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., сложных эфиров, таких как этилацетат и т. п., N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида в зависимости от используемого реакционноспособного производного, конденсирующего агента и т.п., и при температуре охлаждения или при температуре в пределах от температуры охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до температуры нагревания в зависимости от используемого реакционноспособного производного.

Для обеспечения мягкого протекания реакции иногда может быть удобным использовать соединение (III) в избыточном количестве или осуществлять реакцию в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин или т.п. Пиридин может быть использован также в качестве растворителя.

Реакция может быть осуществлена предпочтительно в отсутствии меркаптогруппы и реакционноспособных амино-, карбокси-, гидрокси- и т.п. групп, но целевой продукт может быть получен путем осуществления реакции после введения защитных групп и удаления защитных групп после завершения реакции.

Способ удаления защитных групп изменяют в зависимости от типа использованной защитной группы.

Например, когда защитной группой для аминогруппы является замещенная или незамещенная бензилоксикарбонильная группа или т.п., то можно осуществить каталитическое восстановление и, в некоторых случаях, кислотную обработку смесью бромистоводородной и уксусной кислот, смесью бромистоводородной и трифторуксусной кислот, фтористоводородной кислотой и т.п. В случае других защитных групп уретанового типа, таких как трет-бутоксикарбонильная группа и т. п. , удобно использовать кислотную обработку смесью бромистоводородной и уксусной кислот, трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, смесью хлористоводородной и уксусной кислот, смесью хлористоводородной кислоты и диоксана и т.п.

Когда защитной группой для аминогруппы является группа, которая образует фталимидогруппу с атомом азота аминогруппы, то первичная аминогруппа может быть образована удалением фталоильной группы путем ее обработки гидразинами, такими как гидразин, метилгидразин, этилгидразин и т.п., аммиаком или первичными аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин и т.п.

Защитные группы для карбоксильной группы могут быть легко удалены путем омыления, когда защитной группой являются метильная и этильная группы, путем каталитического восстановления или омыления, когда защитной группой являются бензильная группа и различные замещенные бензильные группы, путем указанной выше кислотной обработки, когда защитной группой является трет-бутильная группа, и путем контактирования с водой, когда защитной группой является триметилсилильная группа.

При использовании защитных групп для меркаптогруппы и гидроксильной группы они могут быть удалены в большинстве случаев обработкой смесью натрия и жидкого аммиака или обработкой фтористоводородной кислотой, некоторые типы защитных групп (например, O-бензильная, O-бензилоксикарбонильная и S-пара-нитробензильная) могут быть удалены каталитическим восстановлением и защитные группы ацильного типа могут быть удалены путем их гидролиза в присутствии кислоты или щелочи.

Указанные обработки могут быть осуществлены обычным образом.

В этой связи можно сказать, что исходные соединения (III) и (IV) могут быть легко получены путем осуществления описанной выше реакции амидирования или реакции циклизации, которая будет описана далее.

Второй способ (амидирование B) или его реакционноспособное производное, или его соль (В вышеприведенных формулах R¹, R², R³, R⁴, n, кольцо B и кольцо C имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее).

Соединение (Ia), как одно из соединений по настоящему изобретению, в котором A представляет -(CR³R⁴)_n-CONH-, может быть получено путем осуществления обычным образом реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (V), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособным производным и соответствующим амином (VI), который необязательно может иметь защитную группу, или его солью и удаления защитной группы, если это необходимо.

Типы реакционноспособных производных, условия реакции, удаление защитных групп и т. п. такие же, как в первом способе, и реакция может быть осуществлена аналогичным образом.

В этой связи можно сказать, что исходное соединение (VI) может быть легко получено путем осуществления вышеописанной реакции амидирования или реакции циклизации, которая будет описана далее.

Третий способ (амидирование C) или его реакционноспособное производное, или его соль (В вышеприведенных формулах R¹, R², кольцо C и A имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее, а кольцо B' - такое же, как кольцо B, за исключением того, что один атом водорода или заместитель удален, R⁸ - представляет низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена амино-, или моно-, или ди-низшей алкиламиногруппой, необязательно могущей иметь защитную группу, и A¹ представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу).

Соединение (Ic), как одно из соединений по настоящему изобретению, у которого в 5-членный цикл введена замещенная или незамещенная низшая алканоиламиногруппа, может быть получено осуществлением обычным образом реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (VII), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособным производным и соответствующим амином (Ib), который может, но не обязательно, иметь защитную группу, или его солью и удалением защитной группы, если это необходимо.

Типы реакционноспособных производных, условия реакции, удаление защитных групп и т. п. такие же, как в первом способе, и реакция может быть осуществлена аналогичным образом.

Кроме того, можно получить так же, как в первом способе, соединение, у которого в 5-членный цикл введена замещенная или незамещенная аминокарбонильная группа, или другое соединение, у которого в кольцо C введена группа -NHCO- или -CONH-.

Четвертый способ (циклизация) (В вышеприведенных формулах R¹, R², кольцо C, A, X¹ и X³ имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее, и одни из Y¹, и Y², и Y³ и Y⁴ образуют в сочетании оксогруппу (=O), а другие представляют атом галогена R⁹ - атом водорода или заместитель; Z - группа, представленная = NH, = O или =S).

Соединение, как одно из соединений по настоящему изобретению, в котором конденсирован имидазольный, оксазольный или тиазольный цикл, может быть получено взаимодействием соответствующего галогенкетона (VIII), который может необязательно иметь защитную группу, с соответствующими амидинами, гуанидинами, амидами, мочевинами, тиомидами или тиомочевинами, представленными формулой (IX), и удалением защитной группы, если это необходимо.

В этой реакции соответствующие тиоамид и тиомочевина, амидин и гуанидин или амид карбоновой кислоты и производное мочевины могут иногда образовать соль с кислотой. Для ускорения реакции ее можно осуществлять в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или т. п. , или соли слабой кислоты с сильным основанием, или органического основания, такого как пиридин, диизопропилэтиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен или т.п. Реакция предпочтительно может быть осуществлена в инертном растворителе, который включает спиртовые растворители, такие как метиловый, этиловый, изопропиловый спирты и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., ацетонитрил, диметилформамид и диметилсульфоксид, и при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры обратного стока используемого растворителя. При необходимости реакция может быть осуществлена под давлением.

При использовании в реакции амидинов или гуанидинов в этом случае иногда могут быть образованы оксазолы. При осуществлении реакции в атмосфере газообразного аммиака в присутствии карбоната аммония, ацетата аммония, формамида или т.п., в качестве основного продукта могут быть получены имидазолы.

Используемое в этой реакции исходное соединение (VIII) может быть получено, как показано в следующей схеме реакции, осуществлением так же, как в первом способе, реакции амидирования между пара-замещенной бензольной кислотой (X), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособным производным и производным (XI) бензазепина, которое может, но не обязательно, иметь защитную группу, или его солью и взаимодействием полученного продукта с галогенирующим агентом с удалением на любой стадии защитной группы, если это необходимо. В связи с этим соединение, у которого символ A в пара-замещенной бензойной кислоте (X) представляет -(CR³R⁴)-CONH-, может быть получено осуществлением так же, как в первом способе, реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (XIII) или ее реакционноспособным производным и соответствующей пара-аминобензойной кислотой (XIV).

(В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴, кольцо C и символ A имеют такие же соответственные значения, как указанные выше, и одни из Y⁵, и Y⁶, Y⁷ и Y⁸ образуют в сочетании оксогруппу, а другие представляют оба атомы водорода Типы реакционноспособных производных, условия реакции, способы удаления защитных групп и т.п. на первой стадии реакции амидирования - такие же, как в первом способе.

Что касается галогенирующего агента, используемого на стадии галогенирования, то можно использовать любое вещество, традиционно применяемое для галогенирования насыщенных циклических кетонов, но предпочтительно металлический реагент, такой как галогенид меди (II) (например, бромид меди (II), хлорид меди (II) или т.п.), или пербромид пиридина, / -пирролидона, четвертичного аммония, диоксана или т.п., такой как диоксандибромид, фенилтриметиламмонийтрибромид, пербромид пиридинийгидробромида, пирролидонгидротрибромид или т.п., а также сам галоген, такой как хлор, бром или т.п., или галогенводородная кислота, такая как хлористоводородная, бромистоводородная или т.п.

При использовании металлического реагента или пербромида реакцию соединения (XII) с этим галогенирующим агентом обычно осуществляют в инертном растворителе, выбранном, например, из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п., простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., спиртов, таких как метиловый, этиловый и т.п., ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п., уксусной кислоты, этилацетата, воды или их смеси, и при комнатной температуре или с нагревом в присутствии, если это необходимо, небольшого количества катализатора, такого как галогенводород или т.п.

Целевое соединение может быть также получено взаимодействием соединения (XII) с самим галогеном в качестве галогенирующего агента в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (напр., дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.) и этиленгликоль, уксусная кислота и т. п., или взаимодействием соединения (XII) с галогенводородной кислотой в качестве галогенирующего агента в ее кислом растворе или в основном растворе, таком как водный раствор гидроксида натрия. В этом случае реакция может быть осуществлена при температуре в пределах предпочтительно от -30^oC до температуры обратного стока используемого растворителя.

Выше описан способ синтеза соединения с конденсированным имидазольным, оксазольным или тиазольным циклом, но можно получить соединение с конденсированным оксадиазольным, тиадиазольным или триазольным циклом традиционным способом по следующим схемам реакций.

(В приведенных выше формулах R¹, R², кольцо C и символ A имеют такие же соответственные значения, как указанные выше, и Y⁹ представляют атом галогена).

То есть соединение (Ie) с конденсированным 1,2,5-оксадиазольным циклом и соединение (If) с конденсированным 1,2,5-тиадиазольным циклом могут быть получены взаимодействием производного бензазепиндиона с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания, такого как ацетат натрия или т.п., для получения диоксима (XVI) и дегидратированием полученного соединения нагревом в присутствии дегидратирующего агента или обработкой этого соединения сероводородом. Каждая стадия может быть проведена традиционным образом.

С другой стороны, соединение (Ig) с конденсированным 1,2,3-оксадиазольным циклом может быть получено путем обработки соединения (VIIIa) аммиаком и обработки полученного соединения (XVIII) диазотирующим агентом, таким как нитрит натрия. То есть соединение (Ig) находится в равновесном состоянии с диазосоединением (XIX). Кроме того, соединение (Ih) с конденсированным 1,2,3-оксадиазольным циклом и соединение (Ii) с конденсированным 1,2,3-триазольным циклом могут быть получены взаимодействием диазосоединения (XIX) или соединения (Ig) с аммонийгидросульфидом или с аммиаком и аммонийацетатом. Каждая из этих стадий реакции может быть проведена традиционным образом.

Исходное соединение (XV) может быть легко получено так же, как в вышеописанном способе амидирования для получения соединения (XII) из соединения (XI), а другое исходное соединение (VIII-a) может быть легко получено способом, описанным ранее.

Когда вместо соединения (VIII-a) в качестве исходного соединения используют галокетон, имеющий иные положения для оксогруппы и атома галогена, то могут быть получены соединения, в которых 1,2,3-оксадиазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы конденсированы в иных положениях.

Пятый способ (взаимное превращение заместителей в ароматическом углеводородном кольце) (В приведенных выше формулах R¹, R², кольцо B и символ A имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее, и кольцо C' одинаково с кольцом C, за исключением того, что один атом водорода или заместитель удален, R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, низшую алкильную группу, защитную группу или амидиногруппу при условии, что R¹⁰ и R¹¹ могут быть объединены с соседним атомом азота для образования гетероцикла, который может, но не обязательно, быть замещен).

Соединение по настоящему изобретению, в котором его ароматическое углеродное кольцо имеет заместитель, может быть получено путем выбора соответствующего исходного соединения и повторения вышеописанного способа, но, когда заместитель в ароматическом углеродном кольце содержит характерную функциональную группу, оно может быть получено путем взаимного превращения, такого как введение или замещение заместителя в ароматическом углеродном кольце.

Например, соединение (Ik), которое содержит по крайней мере один заместитель типа амина в кольце C, может быть получено взаимодействием фторсоединения (Ij), имеющего -CO- или -CN/ в соседних положениях, когда A представляет одинарную связь или -CONH-, с аммиаком, соответствующим амином, соответствующим циклическим имином или гуанидином.

В этом способе может быть применен традиционный метод N-алкилирования. То есть, хотя реакция протекает в отсутствии растворителя, ее можно осуществлять в инертном органическом растворителе, выбранном, например, из диметилформамида, диметилсульфоксида, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п., и спиртов, таких как метиловый, этиловый, изопропиловый и т. п. Для обеспечения плавности протекания реакции иногда может быть целесообразным осуществлять реакцию в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или т.п. Эту реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре, при нагреве или при температуре обратного стока.

Этот способ превращения с образованием аминного типа заместителя в ароматическом углеродном кольце может быть также применен к случаю осуществления превращения в такой аминного типа заместитель, как R².

Шестой способ (взаимное превращение заместителей в гетероцикле) (В вышеприведенных формулах R¹, R², кольцо B', A, кольцо C, R¹⁰ и R¹¹ имеют такие же соответственные значения, как указанные выше, и A² представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу и Y¹¹ представляет атом галогена, остаток органической сульфокислоты или, когда A - одинарная связь, алкокси- или алкилтиогруппу).

Взаимное превращение заместителей в 5-членном гетероцикле может быть осуществлено легче, чем в случае ароматического кольца. Например, соединение (Im), содержащее по крайней мере один аминного типа заместитель в гетероцикле, может быть получено взаимодействием соответствующего галогенида или сульфоната либо, когда A - одинарная связь, простого эфира или тиоэфира (Il) с амином (XX).

Примеры остатка органической сульфокислоты включают остатки алкансульфокислот, такие как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа и т.п. , и остатки ароматических сульфокислот, такие как бензолсульфонилоксигруппа, толуолсульфонилоксигруппа (в частности, пара-) и т.п.

Реакция может быть осуществлена почти так же, как в пятом способе.

В данном случае взаимное превращение в заместитель типа амина в гетероцикле может быть использовано как способ, при котором N-замещенное соединение получают взаимодействием иминосоединения, сконденсированного с азотсодержащим гетероциклом, с соответствующим галогенидом или сульфонатом, таким как низший алкилгалогенид или низший алкилсульфонат.

Другие способы Хотя выше описаны лишь амидирование, циклизация и введение заместителя типа амина, но соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано различными традиционными способами, потому что предлагаемое соединение содержит различные характеристические функциональные группы.

Например, соединение, имеющее карбоксильную группу, может быть получено гидролизом соответствующего его сложного эфира, сложный эфир может быть получен этерификацией соответствующей карбоновой кислоты; спирт, фенол, меркаптан и тиофенол могут быть получены гидролизом простого эфира и тиоэфира; и простой эфир и тиоэфир могут быть получены взаимодействием соответствующего спирта, фенола, меркаптана и тиофенола с соответствующими галогенидами, такими как алкилгалогениды.

Полученные описанными выше способами продукты реакции выделяют и очищают в форме свободных соединений, их солей, гидратов или различных сольватов. Соли могут быть получены путем осуществления обычных реакций солеобразования.

Выделение и очистку осуществляют путем выполнения обычных химических операций, таких как экстрагирование, концентрирование, перегонка, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация и различные типы хроматографии.

Как было описано выше, существуют отдельно или в виде смеси изомеры соединения по настоящему изобретению, такие как рацематы, оптически активные вещества, диастереоизомеры и т.п. Рацемическое соединение может быть преобразовано в стереохимически чистый изомер путем использования надлежащего исходного соединения или традиционными методами разделения рацемической смеси (например, методом, при котором рацемическое соединение преобразуют в диастереоизомерную соль обычной оптически активной кислотой (винной или т.п. ) и затем подвергают оптическому разделению). Смесь диастереоизомеров может быть также разделена традиционным способом, таким как дробная кристаллизация, хроматография и т.п.

Промышленная пригодность Соединения по настоящему изобретению и их соли проявляют сильный антагонизм к аргининвазопрессиновому V₁- и/или V₂-рецептору. То есть соединения по настоящему изобретению включают соединение, которое проявляет сильный антагонизм и к V₁-, и к V₂-рецепторам, соединение, которое избирательно проявляет сильный антагонизм к V₁-рецептору, и соединение, которое избирательно проявляет сильный антагонизм к V₂-рецептору.

Особо предпочтительным является соединение, проявляющее сильный антагонизм и к V₁-, и к V₂-рецепторам.

Соединения по настоящему изобретению проявляют высокую всасываемость при пероральном введении и надлежащее длительное действие благодаря их стойкости к метаболизму в живом организме.

Как следствие (на основе этих функций), соединения по настоящему изобретению оказывают такие действия, как диуретическое, усиление мочевыделения, угнетение секреции фактора VIII, расширение кровеносных сосудов, ускорение сердечной деятельности, угнетение сокращения мезангиальных клеток, угнетение разрастания мезангиальных клеток, угнетение глюконеогенеза в печени, угнетение агрегации тромбоцитов, угнетение секреции альдостерона, угнетение продуцирования эндотелина, регулирование кровяного давления, регулирование секреции ренина, регулирование памяти, терморегуляция, регулирование продуцирования простагландинов и т.п., и полезны как характеристические диуретики, усилители мочевыделения, сосудорасширяющие средства, гипотензивные средства, средства, используемые для лечения сердечной и почечной недостаточности, и ингибиторы свертывания крови и эффективны в предупреждении и лечении сердечной недостаточности, гипонатремии (понижение содержания натрия в крови), синдрома анормальной секреции вазопрессина (SIADH), гипертензии, болезней почек (нефроз, нефрит, диабетическая нефропатия, хроническая или острая почечная недостаточность), водянки, отека мозга, асцита, цирроза печени, гипокалемии (понижение содержания калия в крови), нарушения водного обмена, диабета, различных ишемических заболеваний, болезни сосудов головного мозга, циклотимического расстройства, язвы желудка, тошноты, рвоты, обморока, расстройства функции почек и т.п. и в ослаблении последствий инфаркта мозга, внутримозгового кровоизлияния и т.п.

Полезность соединений по настоящему изобретению была подтверждена следующими испытаниями.

(1) Испытание на связывание с V₁-рецепторами По методу Nakamura et al. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)) при