Конденсированные гетероциклические соединения и ингибиторы сквален-синтетазы

Конденсированные гетероциклические соединения и ингибиторы сквален-синтетазы

Реферат

 

Конденсированные гетероциклические соединения формулы I, где R₁ - водород, C_1-7-алкил, необязательно замещен оксогруппой; R'₂-фенил, замещенный галоидом или низшей алкоксигруппой, X'-C_1-4-алкилен, замещенный карбоксилом, алкоксикарбонил, гидроксил, теразол-5-ил, карбамоил, замещенный низшим алкилом, тетразол-5-илом, карбоксилом, или низшим алкоксикарбонилом; кольцо А - бензольное кольцо, замещенное галоидом, или тиенил, замещенный галоидом; кольцо J₁-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех гетероатомов в кольце; D, К представляют С или N; Z₁ - С, О, N или S(O)_q; q = 0, 1, 2; кольцо J необязательно содержит помимо R₁, R'₂ и Х' оксо- или тиоксозаместитель, прекрасно ингибируют сквален-синтетазу. 2 с. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям или их солям и к ингибиторам сквален-синтетазы, содержащим эти соединения в качестве эффективного компонента.

Гиперхолестеринемия, высокое кровяное давление и курение известны как три основных фактора риска, которые вызывают ишемические заболевания сердца. Для профилактики и терапии этих ишемических болезней сердца, а также склероза коронарных сосудов весьма важен контроль за концентрацией холестерина в крови.

Среди фармацевтических композиций, предназначенных для снижения содержания холестерина в крови, следует обратить внимание на те, которые контролируют биосинтез холестерина, помимо тех, которые ингибируют его абсорбцию за счет связывания желчной кислоты, включая, среди других, такие, как холестирамин, колестипол /раскрытые, например, в патенте США 4027009/, и тех, которые подавляют кишечную абсорбцию холестерина за счет ингибирования ацилкоэнзима A холестерин-ацил-трансферазы /АСАТ/, включая метинамид /раскрыт во французском патенте N 1476569/. В качестве фармацевтических препаратов для контроля биосинтеза холестерина для медицинского применения предложены: ловастатин /патент США 4231938/, симвастатин /патент США 4444784/, правастатин /патент США 4346227/ и т.д., которые способны ингибировать в особенности 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим /HMG-CoA/-редуктазу. Однако при ингибировании HMG-CoA редуктазы происходит также ингибирование не только биосинтеза холестерина, но и биосинтеза некоторых других компонентов, таких как убихинон, долихол и гем A, которые необходимы для живых организмов, и поэтому возникающие нежелательные побочные эффекты становятся опасными.

Сквален-синтеза представляет собой энзим, который принимает участие в существенной стадии нового способа биосинтеза холестерина. Этот энзим представляет энзим, обеспечивающий катализируемую скваленом восстановительную димеризацию двух молекул фарнезилпирофосфорной кислоты.

С другой стороны, соединения, которые, как ожидают, являются ингибиторами биосинтеза холестерина за счет подавления сквален-синтетазы, раскрыты в Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 51, N 10, pp. 1869-1871, 1988, в японских, опубликованных без экспертизы, заявках N H1-213288/1989/ JPA H1/1989/ - 213288/, JPA H2/1990/-101088, JPA H2/1990/-235820, JPA H2 /1990-235821, JPA H3/1991/-20226, JPA H3/1991/-68591, JPA H3/1991/-148288 и в патенте США 5019390, 5135935, WO9215579, WO9309155 и WO9313096.

Известны различные соединения, демонстрирующие противофунгицидную активность за счет ингибирования синтеза сквалена /JPA H4/1992/-279589, EP/475706, EP-494622, EP-503520 и др./.

Ссылки на производные 2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1] -бензазепина имеются в J. Med. Chem., 14, 849 /1971/, Chem. Pharm. Bull, 38, 3331/1990/, J. Chem. Soc. PERKIN TPANS. 1, 353/1991/ и в J. Med. Chem. 14, 40/1971/.

Ссылки на производные 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепина имеются в J. Prakt. Chem. 36, 5/1967/, Arch. Pharm. 300, 299/1967/ и в патенте США 3463774.

2,3-Дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепиновые производные, у которых в 3-положении находится алкильная группа, замещенная сложным эфиром, карбоновой кислотой или карбамоилом, а в положении 5- находится арильная группа, раскрыты в J. Heterocycl, Chem. 27, 631/1990/, JPA 63/1988/-24666, Bull, Chim. Farm., 113, 642/1974/, J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1973, 721, J. Org. Chem, 38, 3502/1973/ и Journal of the Takeda Research Laboratories, 29, 134/1970/.

Ссылки на производные 2-оксо-2,3,5,6-тетрагидро-1H-4,1- бензоксазоцина раскрыты в Chem. Pharm. Bull, 34/1/, 140/1986/.

Ссылки на производные 2,4-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепина имеются в "Heterocyclic Compounds" ed. by R. Yan Cryer /1991/ John Wiley and Sous, Inc. pp 289-313.

Ссылки на производные 2-оксо-1,2-дигидро-3H-1,3,4, -бензотриазепина имеются в японской открытой патентной выкладке N S 45-11148/1970/ JPB S 45/1970/-11148/.

Ссылки на производные 2-оксо-1,2,4,5-тетрадигидро-3H-1,3-бензодиазепина имеются в J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1/12/, 1331/1976/ и во французском патенте N 2528838.

Убихинон, долихол и гем A, как было известно, синтезированы из фарнезилпирофосфата по схеме биосинтеза холестерина. Поэтому во избежание побочных эффектов за счет потери этих соединений, желательно ингибировать энзимные системы следующие за фарнезилпирофосфатом, особенно, сквален-синтетазу, в схеме биосинтеза холестерина.

Учитывая вышесказанное, авторы изобретения предприняли тщательную исследовательскую работу и обнаружили, что конденсированные циклические соединения прекрасно ингибируют сквален-синтетазу, что и составило предмет изобретения.

Более конкретно, в настоящем изобретении предложено: /1/. Соединение формулы /I/ где R₁ представляет водород или необязательно замещенную углеводородную группу; R'₂ представляет необязательно замещенную фенильную группу, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую кольцевую группу; X'₄ представляет заместитель, содержащий необязательно этерифицированную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород; кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо; кольцо J₁ представляет 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех составляющих кольцо гетероатомов; D представляет C или N; Z₁ представляет C, N, S(O)_q (q = 0, 1 или 2), или 0; K представляет C или N; кольцо J₁ необязательно имеет, помимо R₁, R'₂ и X', другие заместители, при условии, что конденсированное кольцо, состоящее из колец A и J₁, не является 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепиновым кольцом, 2-оксо/2,3-дигидро или 2,3,4,5-тетрагидро/-1H-1,4-бензодиазепиновым кольцом или 2,4-диокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепиновым кольцом, или его соль.

/2/. Соединение или его соль по п. /1/, где соединение представлено формулой I' где R₁ представляет водород или необязательно замещенную углеводородную группу; R'₂ представляет необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую кольцевую группу; X' представляет заместитель, содержащий необязательно этерифицированную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбомоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород; кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо; кольцо J₂ представляет 7-членное гетероциклическое кольцо; Z₂ представляет S(O)_q (q = 0, 1 или 2), C или O; K представляет C или N; G представляет O или S, при условии, что конденсированное кольцо, состоящее из колец A и J₂, не является 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепиновым кольцом или его соль.

/3/. Ингибитор сквален-синтетазы, содержащий соединение формулы I'' где R₁ представляет водород или необязательно замещенную углеводородную группу; R₂ представляет водород, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную фенильную группу, или необязательно замещенную группу ароматического гетероциклического кольца; X' представляет заместитель, содержащий необязательно этерифицированную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбомоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород; кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо; кольцо J' представляет 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее не более трех составляющих кольцо гетероатомов; D представляет C или N; причем кольцо J' необязательно имеет, помимо R₁, R₂ и X', дополнительные заместители, при условии, что конденсированные кольца A и J' не являются 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепиновым кольцом, или его фармацевтически приемлемую соль.

/4/. Ингибитор по п. /3/, где соединение представлено формулой I''' где R₁ представляет водород или необязательно замещенную углеводородную группу; R₂ представляет водород, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу; X₁ представляет связь или двухвалентную атомную цепочку; Y представляет необязательно этерифицированную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбомоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород; кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо; Z₃ представляет =N-, -N(R₇)- /где R₇ представляет H, алкильную или ацильную группу/; -S-, -S/O/-, S/O₂/-, -CH₂- или -O-; G₄ представляет O или S; символом обозначена двойная связь, если Z₃ представляет =N-, или простая связь, если Z₃ не представляет = N-, при условии, что, если Z₃ представляет -O-, а кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо G, представляет S, или его фармацевтически приемлемая соль.

Далее в настоящем изобретении предложен способ получения новых соединений, представленных формулой I, или их солей.

В формулах I, I', I'', I''' в качестве углеводородной группы в выражении "необязательно замещенные углеводородные группы", представленной R₁, фигурируют углеводородные группы типа алифатических цепочек, алициклические углеводородные группы и арильные группы и т.д., причем наиболее предпочтительны углеводородные группы типа алифатических цепочек.

В качестве алифатических углеводородных групп типа цепочек можно указать, например, такие разветвленные или неразветвленные алифатические углеводородные группы, как алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, и т.д., причем наиболее предпочтительны алкильные группы. В качестве алкильных групп можно указать, например, такие C_1-7-алкильные группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 3,3-диметилпропил, 2-этилбутил, н-гептил и т. д. , причем среди них предпочтительны такие C_3-5-алкильные группы, как н-пропил, изопропил, изобутил, неопентил и т.д., причем наиболее предпочтительны изобутил и неопентил. В качестве указанных алкильных групп можно указать, например, такие C_2-6-алкенильные группы, как винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и т.д., и среди них наиболее предпочтительны винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-бутенил и т.д. В качестве указанных алкильных групп можно указать, например, такие C_2-6-алкинилы, как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, и т.д., причем наиболее предпочтительны этинил, 1-пропинил, 2-пропинил.

Примеры алициклических углеводородных групп включают насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, такие как циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы, циклоалкандиенильные группы и т.д. В качестве указанных циклоалкильных групп предпочтительны C_3-9-циклоалкильные группы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, и циклононил и т.д., причем наиболее предпочтительны C_3-6-циклоалкильные группы, такие, как циклопропил, циклобутил, циклогептил, циклогексил и т.д. В качестве циклоалкенильных групп можно указать, например 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил, -циклотентен-1-ил и т.д. Примерами указанных циклоалкадиенильных групп могут служить, например, 2-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и т.д.

Примерами арильных групп в указанных углеводородных группах являются моноциклические или конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы, например фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т. д., и среди них наиболее предпочтительны фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.

В качестве заместителей у "необязательно замещенных углеводородных групп", представленных R₁, можно указать необязательно замещенные циклоалкильные группы или циклоалкенильные группы, необязательно замещенные гетероциклические группы, необязательно замещенные аминогруппы, необязательно замещенные гидроксильные группы, необязательно замещенные тиольные группы, галоиды /например, фтор, хлор, бром, иод/ оксогруппы и т.д., и углеводородные группы, представленные R₁, необязательно замещенные 1-5 /предпочтительно 1-3/ из этих заместителей в любом возможном положении. В качестве арильных групп в указанных необязательно замещенных арильных группах можно указать фенил, нафтил, антрил, фенантрил, ацетафтилен и т.д., и среди них фенил, 1-нафтил- и 2-нафтил предпочтительны. В качестве заместителей указанного необязательно замещенного арила, можно указать C_1-3-алкоксигруппы /например, метокси, этокси, пропокси и т.д./, атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод/, C_1-3-алкильные группы /например, метил, этил, пропил и т.д./, и этот арил может быть замещен произвольно одной или двумя из них. В качестве циклоалкильных групп указанных "необязательно замещенных циклоалкильных групп", можно указать C_3-7циклоалкильные группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Тип и количество заместителей в указанных необязательно замещенных циклоалкильных группах практически те же, что и в случае вышеуказанных арильных групп. В качестве циклоалкильных групп в указанных необязательно замещенных циклоалкенильных группах можно указать, наряду с другими, такие C_3-6-циклоалкенильные группы, как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д. Типы и количество заместителей у указанных необязательно замещенных циклоалкенильных групп практически те же, что и в случае вышеупомянутых необязательно замещенных арильных групп. В качестве гетероциклических групп в указанных необязательно замещенных гетероциклических группах можно указать ароматические гетероциклические группы, содержащие в качестве составляющих циклическую систему атомов по крайней мере один гетероатом, выбранный из кислорода серы и азота, и насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклические группы /алифатические гетероциклические группы/. В качестве ароматических гетероциклических групп можно указать ароматические моноциклические гетероциклические группы /например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-трииазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил и т.д./ и ароматические конденсированные гетероциклические группы/, например, бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b] тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, - карболинил, - карболинил, - карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенантролинил, индолизин, пирро[1,2-b] пиридазинил, пиразоло[1,5-b]пиридил, имидазо[1,2-a] пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-b]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пириданизил и т. д./, и, среди них предпочтительны фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидинил. Примеры указанных неароматических гетероциклических групп включают оксаринил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.д. В качестве заместителей у указанных замещенных гетероциклических групп можно указать C_1-3-алкильные группы /например, метил, этил, пропил и т.д./. Примеры заместителей у указанных необязательно замещенных аминогрупп, необязательно замещенных гидроксильных групп и необязательно замещенных гидроксильных групп и необязательно замещенных тиольных групп включают низший /C_1-3/алкил /например, метил, этил, пропил и т.д./. И, если углеводородные группы в необязательно замещенных углеводородных группах представленных R₁ являются алициклическими углеводородными группами или арильными группами, они могут содержать в качестве заместителей C_1-3-алкильные группы /например, метил, этил, пропил и т.д./.

Далее примеры R₁ включают необязательно замещенные C_1-6-ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, диметилацетил, триметилацетил и т.д. Указанные ацильные группы могут содержать от одного до пяти соответствующих заместителей в любом возможном положении. Такие заместители включают атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром/.

В формулах I, I', I'' и I'' в качестве заместителей у "необязательно замещенных фенильных групп" представленных R₂ и R'₂, можно указать галоид /например, фтор, хлор, бром, иод/, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную низшую алкокси, необязательно замещенную гидроксильную группу, нитро, циано, и т.д., и фенильная группа может быть, предпочтительно, замещена 1-3 /предпочтительно, 1-2/ из этих заместителей в любом возможном положении. В качестве низшего алкила можно указать, например, С_1-4-алкильные группы, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д., и особенно метил и этил предпочтительны. В качестве низшей алкокси можно указать C_1-4-алкоксигруппы, включая метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д., и особенно предпочтительны метокси и этокси. В качестве заместителей указанных необязательно замещенных низших алкильных групп или необязательно замещенных низших алкоксигрупп, можно указать атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод и т.д./, и от одной до пяти из них могут быть необязательно замещенных в любом возможном положении. В качестве заместителей указанных необязательно замещенных гидроксильных групп можно указать, например, C_1-4-алкильные группы /например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д./, C_3-6-циклоалкильные группы /циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д./, арильные группы /например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д./, аралкильные группы /например, бензил, фенэтил и т.д./. Эти заместители могут образовывать кольца, взятые вместе с соседними заместителями, например такие кольца, как Указанные кольца могут быть замещены низшим /C_1-3/алкилом/ /например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом и т.д./ и т.п. В качестве ароматических гетероциклических групп "необязательно замещенных ароматических гетероциклических групп", представленных R₂ или R'₂, можно указать ароматические гетероциклические группы, подробно описанные для R₁, и наиболее предпочтительны среди них фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, имидазолил и т.д. В качестве заместителей указанных ароматических гетероциклических групп можно указать C_1-3-алкильные группы /например, метил, этил, пропил и т.д./.

В формулах I'' и I''' в качестве алкильных групп "необязательно замещенных алкильных групп", представленных R₂, можно указать C_1-6-низшие алкильные группы /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т.д./, и, среди них наиболее предпочтительны C_1-4-алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. В качестве заместителей указанных необязательно замещенных алкильных групп можно указать галоиды /например, фтор, хлор, бром, иод/, C_1-4-низшие алкоксигруппы /например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси и т.д./.

Среди вышеуказанных групп, представленных R₂ или R'₂, предпочтительно необязательны замещенные фенильные группы, предпочтительно замещенные фенильные группы, и наибольшее предпочтение отдается фенильным группам, замещенным галоидом, низшей алкокси и т.д.

В вышеуказанных формулах I, I' и I'' в качестве заместителя, содержащего необязательно этерифицированную карбоксильную группу, представленную X', можно указать необязательно этерифицированные карбоксильные группы и заместители, которые содержат необязательно этерифицированную карбоксильную группу и т.д. Указанные необязательно этерифицированные карбоксильные группы практически те же, что и в случае указанных далее необязательно этерифицированных карбоксильных групп, представленных Y.

В качестве "заместителя, содержащего необязательно замещенную карбамоильную группу", представленную X', можно указать необязательно замещенные карбамоильные группы и заместители, содержащие необязательно замещенную карбамоильную группу, и т. д. Указанные необязательно замещенные карбамоильные группы практические те же, что и в случае указанных далее необязательно замещенных карбамоильных групп, представленных Y.

В качестве "заместителя, содержащего необязательно замещенную гидроксильную группу", представленную X', можно указать необязательно замещенные гидроксильные группы и заместитель с необязательно замещенной гидроксильной группой, и т.д. Указанные необязательно замещенные гидроксильные группы практически такие же, что и в случае указанных далее необязательно замещенных гидроксильных групп, представленных Y.

В качестве "заместителя, содержащего необязательно замещенные аминогруппу", представленную X', можно указать необязательно замещенные аминогруппы и заместители, содержащие необязательно замещенные аминогруппы, и т.д. Указанные необязательно замещенные аминогруппы практически такие же, что и в случае указанных далее необязательно замещенных аминогрупп, представленных Y.

В качестве "заместителя, содержащего необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород", представленный X', можно указать необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород и заместитель, содержащий необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород, и т.д. Указанные необязательно замещенные гетероциклические радикалы, практически такие же, что и в случае указанных далее в необязательно замещенных гетероциклических радикалов, представленных Y.

Примеры X' включают группы, представленные формулой /a/: где X представляет связь или двухвалентную или трехвалентную атомную цепочку; Y представляет необязательно этерифицированную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбомоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород; символ представляет простую или двойную связь.

В формуле /a/ в качестве "двухвалентной атомной цепочки", представленной X, можно указать, предпочтительно, любую из двухвалентных цепочек, содержащей 1-7 атомов, предпочтительно, 1-4, представляющих неразветвленную цепочку, или они могут иметь боковые цепочки.

Так, например, можно указать цепочки формулы где m и n независимо представляют 0, 1, 2 или 3; E представляет связь или атом кислорода, атом серы, сульфоксид, сульфон, -N(R₃)-, -NHCO-, -CON(R₅)- или -NHCONH-, где R₄ и R₅ представляют H, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную фенильную группу; а R₃ представляет H, низшую алкильную группу, аралкильную группу или ацильную группу.

В качестве алкильных групп "необязательно замещенных низших алкильных групп", представленных R₄ и R₅, можно указать C_1-6-неразветвленные или разветвленные низшие алкильные группы /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д. /.

В качестве заместителей указанных необязательно замещенных низших алкильных групп можно указать ароматические гетероциклические группы /например, фурил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, имидазолил и т.д. /, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно этерифицированную карбоксильную группу, атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод/, и т.д. В качестве заместителей указанной необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной тиольной группы можно указать низший /C_1-3/алкил /например, метил, этил, пропил и т.д./, или тому подобные. Примеры указанных необязательно этерифицированных карбоксильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил и т.д., предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил.

В качестве аралкильных групп "необязательно замещенных аралкильных групп", представленных R₄ и R₅, можно указать бензил, нафтилметил, фенилпропил, фенилбутил и т.д. В качестве заместителей указанных необязательно замещенных аралкильных групп можно указать атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод/, C_1-3-алкоксигруппы /например, метокси, этокси, пропокси/, гидоксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, сульфгидрильную группу, и т.д.

В качестве заместителей "необязательно замещенных фенильных групп", представленных R₄ и R₅, можно указать атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод/, C_1-3-алкокси /например, метокси, этокси, пропокси и т.д./, C_1-3алкил /например, метил, этил, пропил и т.д./, при условии, что R₄ могут отличаться в каждой цепи.

И, в качестве каждой "низшей алкильной группы" и "аралкильной групы", представленной R₃, можно указать C_1-4-низшие алкильные группы /например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д./, C_7-15-аралкильные группы /например, бензил, фенэтил, фенилпропил, фенилбутил, нафтилметил и т.д./.

В качестве "ацильной группы", представленной R₃, можно указать низшие алканоильные группы /например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.д./, низшие алкеноильные группы /например, акрилоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и т.д./, циклоалканкарбонильные группы /например, циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и т.д./, низшие алкансульфонильные группы /например, мезил, этансульфонил, пропансульфонил и т.д./, ароильные группы /например, бензоил, паратолуолил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т. д./, арил/низший/алканоильные группы /например, фенилацетил, фенилпропионил, гидроатропоил, фенилбутирил и т. д. / арил/низший/алкеноильные группы /например, циннамоил, атропоил и т.д./, аренсульфонильные группы /например, бензолсульфонил, пара-толуолсульфонил и т.д./.

Кроме того, в качестве X можно указать углеродную цепочку, содержащую двойную связь или -L-C/OH/- /где L представляет связь или разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепочку/. Когда говорят "углеродная цепочка, содержащая двойную связь", предпочтительно, имеют ввиду те, в которых число атомов углерода, составляющих неразветвленную часть, составляет 1-7, более предпочтительно 1-4, и они могут необязательно иметь боковую цепь. Хотя двойная связь указанной углеродной цепочки может находиться как в неразветвленной части и/или разветвленной части цепи, предпочтительно, чтобы она находилась в неразветвленной части цепи. Количество двойных связей в указанной углеродной цепочке не ограничено поскольку это имеет смысл, и предпочтительно, оно составляет 1-2.

Примеры углеродных цепочек, содержащих указанную двойную связь, включают метин, винилен, пропенилен, бутинилен, бутадиенилен, метилпропенилен, этилпропенилен, пропилпропенилен, метилбутенилен, этилбутенилен, пропилбутенилен, метилбутадиенилен, этилбутадиенилен, пропилбутадиенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, гексадиенилен и гептадиенилен, предпочтительно метин, винилен, пропенилен, бутенилен и бутадиенилен. В тех случаях, когда указанная углеродная цепочка является трехвалентной, она связывается с атомом углерода на кольце Y₁, Y₂ или Y' в любом возможном положении двойной связью.

Примеры "разветвленных или неразветвленных алкиленовых цепочек", представленные L, включают разветвленные или неразветвленные C_1-6-алкиленовые цепочки, более конкретно, такие двухвалентные, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен и метилтриметилен и, предпочтительно, такие C_1-3 как метилен, этилен, триметилен и пропилен.

Среди приведенных выше примеров групп, представленных X', группы формулы /b/ -X₁ - Y, где X₁ представляет связь или двухвалентную атомную цепочку; Y представляет необязательно этерифицированную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбомоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или необязательно замещенный гетероциклический радикал, содержащий протонизируемый водород, являются предпочтительными.

В формуле b "двухвалентные атомные цепочки", представленные X₁, практически те же, что и в случае вышеуказанных двухвалентных атомных цепочек, представленных X.

В формулах a и b в качестве "двухвалентных атомных цепочек", представленных X или X₁, более предпочтительно можно указать разветвленные или неразветвленные алкиленовые цепочки, в которых число атомов углерода, составляющих неразветвленную цепочку, составляет 1-7 /предпочтительно, 1-4/. Примеры указанных алкиленовых цепочек включают такие двухвалентные цепочки, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен и метилтриметилен, и предпочтительно, C_1-4, такие, как метилен, этилен, триметилен и пропилен.

В формулах a и b в качестве "необязательно этерифицированных карбоксильных групп", представленных Y, можно указать низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил/, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и т.д./, арилоксикарбонил /например, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д./. Среди них предпочтительны карбоксильная группа, метоксикарбонил и этоксикарбонил. Примеры заместителей "необязательно замещенной карбомоильной группы", представленных Y, включают необязательно замещеннный низший /C_1-6/алкил /например, метил, этил, н/пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т. д. /, необязательно замещенные C_3-6-циклоалкильные группы /например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д./, необязательно замещенные арильные группы /например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, и т. д. /, необязательно замещенные аралкильные группы/ /например, бензил, фенэтил и т.д./, и один или два из этих заместителей могут быть независимо замещены. В качестве заместителей на указанном необязательно замещенной низшей /C_1-6/алкильной и необязательно замещенной C_3-6-циклоалкильной группе, можно указать карбоксильную группу, необязательно этерифицированную низшим /C_1-5/алкилом /например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, пентилом, изопентилом, неопентилом и т.д./, ароматические гетероциклические группы /например, фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, имидазолил и т.д./, аминогруппу, гидроксильную группу, фенильную группу и т.д., и от одного из трех заместителей могут быть независимо замещены.

В качестве заместителей указанных необязательно замещенных арильных групп и необязательно замещенных аралкильных групп, можно указать атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод/, карбоксильные группы, необязательно этерифицированные низшим /C_1-4/алкилом /метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом и т.д./. И два заместителя на атоме азота могут образовывать циклическую аминогруппу вместе с атомом азота. Примеры таких циклических аминогрупп включают 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, 1-паперазинил и так далее.

Примеры заместителей "необязательно замещенных гидроксильных групп", представленных Y, включают низший /C_1-4/алкил /например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, и т. д./, C_3-6-циклоалкильные группы /например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д./, необязательно замещенные арильные группы /например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. д./, необязательно замещенные аралкильные группы /например, бензил. фенэтил и т. д. /. В качестве заместителей указанных необязательно замещенных арильных групп и необязательно замещенных аралкильных групп можно указать атомы галоидов /например, хлор, фтор, бром, иод/, карбоксильные группы, необязательно этерифицированых низшим C_1-4-алкилом /например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом и т.д./, и т.д.

Примеры заместителей "необязательно замещенных аминогрупп", представленных Y, включают низший /C_1-4-алкил /например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил трет-бутил и т.д./, C_3-6-циклоалкильные группы /например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д./, необязательно замещенные арильные группы /например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д./, необязательно замещенные аралкильные группы /например, бензил, фенэтил и т.д./. В качестве заместителей указанных необязательно замещенных арильных групп и необязательно замещенных аралкильных групп можно указать атомы галоидов /например, фтор, хлор, бром, иод/, карбоксильные группы, необязательно этерифицированные низшим /C_1-4-алкилом /например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом и т.д./. Два заместителя на атоме азота могут образовывать вместе с этим атомом азота циклическую аминогруппу. Примеры циклических аминогрупп включают 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пипер