Производные пиримидина и способы их получения

Производные пиримидина и способы их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пиримидина формул (I-1) и (I-2), где R₁ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C₁-С₃алкильную группу или, взятые вместе, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо; А представляет группу формулы (II), в которой R₁ и R₂ представляют независимо друг от друга водород или С₁-С₃ алкильную группу и R₃ представляет водород, С₁-С₃ алкильную группу или галоген; B представляет 1-(замещенный) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный) -4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)-пиридин-6-ил формулы (III-2), где R₆ - водород, или С₁-С₃алкильную группу, и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим указанный активный ингредиент, и их новым промежуточным соединениям и способам их получения. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым пиримидиновым производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, их новым промежуточным соединениям и способам их получения.

Предпосылки изобретения Для лечения пептической язвенной болезни применяют различные лекарственные средства, такие как антацид, антихолинергический агент, антагонист H₂-рецептора и ингибитор протонного насоса.

Недавно появление омепразола, полезного в качестве ингибитора протонного насоса, вновь вызвало активность исследований в этой области.

Однако, отмечается, что ингибирование протонного насоса омепразолом необратимо, что может приводить к побочным воздействиям. В соответствии с этим, активно предпринимаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в Евр.Пат. NN 322133 и 404322 раскрываются производные хиназолина, Евр.Пат. N 259174 описывает производные хинолина, WO 91/13337 предлагает пиримидиновые производные, в качестве обратимого ингибитора протонного насоса. Кроме того, данные изобретатели также сообщают о хинолиновых производных в WO 94/14795.

Сущность изобретения Данными изобретателями проведено интенсивное исследование по разработке обратимого ингибитора протонного насоса с повышенной эффективностью; и, в результате, было обнаружено, что пиримидиновые производные, имеющие тетрагидроизохинолиновую группу в 2- или 4-положении пиримидинового ядра, демонстрируют превосходное действие ингибитора протонного насоса и обладают способностью обеспечивать обратимое ингибирование протонного насоса.

Соответственно, главной целью данного изобретения является разработка новых пиримидиновых производных, имеющих тетрагидроизохинолиновую группу в 2- или 4-положении пиримидинового ядра, и их фармацевтически приемлемых солей.

Еще одна цель данного изобретения состоит в разработке способа получения указанных соединений.

Следующей целью данного изобретения является разработка фармацевтических композиций, содержащих указанные вещества в качестве активных ингредиентов.

Еще одной целью изобретения является разработка новых промежуточных соединений, полезных для получения новых пиримидиновых производных.

Подробное описание изобретения В соответствии с данным изобретением, представляются новые соединения - пиримидиновые производные формул (I-1) и (I-2), включая их фармацевтически приемлемые соли: где R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C₁-C₃алкильную группу или совместно образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо; A представляет группу формулы (II): где R₁ и R₂ представляют, независимо друг от друга, водород или C₁-C₃алкильную группу, a R₃ является водородом, C₁-C₃ алкильной группой или галогеном; и B представляет 1-(замещенный)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] -пиридин-6-ил формулы (III-2): где R₆ является водородом или C₁-C₃ алкильной группой.

Среди соединений данного изобретения предпочтительными являются соединения, в которых: R₁, R₂ и R₆ представляют независимо водород или метильную группу; R³ - водород или фтор; R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо, водород или C₁-C₃ алкильную группу или совместно образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо.

В частности, предпочтительными соединениями данного изобретения являются: (2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил) пиримидин гидрохлорид; 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизозинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид; 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид; 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид; 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) 6-пропилпиримидин гидрохлорид; 5,6- диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид; 2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид; 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид; 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид; 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид; 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(N- метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид; 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид; 2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид; 2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид; 2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид; 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] -пиридин-6-ил)-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетpагидpотиено[2,3-с]пиpидин-6-ил)-6-этилпиpимидин гидрохлорид; 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; 6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; (S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -4-(4-фторфениламино)пиридин гидрохлорид; 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид; 5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид; 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид; 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид и 4-(2-метил-4-фторфениламино) -2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид.

Пиримидиновые производные формул (I-1) и (I-2) данного изобретения могут существовать в форме оптического изомера, (R) или (S), или их смеси. Найдено, что оба типа изомерных соединений демонстрируют превосходную антисекреторную активность.

Соединения формул (I-1) и (I-2) можно получить согласно схемам 1 и 2, соответственно, описанным ниже.

Схема 1 где A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ имеют значения, определенные выше.

В частности, соединение формулы (I-1) можно получить с помощью способа, который включает: взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (VI-1); и взаимодействие соединения формулы (VI-1) с соединением формулы (VII) Схема 2 где A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные выше.

Далее, соединение формулы (I-2) можно получить по способу, который включает: гидролиз соединения (IV) в 4-положении с получением соединения формулы (VIII); взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (IX); хлорирование соединения формулы (IX) в 4-положении с получением соединения формулы (VI-2); и затем взаимодействие соединения формулы (VI-2) с соединением формулы (VII).

В процессах схемы 1 и схемы 2 соединение формулы (IV) может быть получено с помощью использования известного способа /смотри, например, J. Heterocyclic Chem. , 28, 231 (1991); и Org. Synt., Coll. Vol, 638/ и соединения формулы (V-1) и (V-2) могут быть получены согласно способу, раскрытому в Евр. Пат. N 230871. Соединение формулы (VII) является промышленно доступным (например, от Aldrich Со. в США).

Как показано на схеме 1 и схеме 2, пиримидиновые соединения (IV) и (VIII) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V-1) или (V-2) в присутствии апротонного растворителя и основания в течение 1-24 часа с получением, соответственно, соединений формулы (VI-1) или (VI-2). Подходящие растворители для этой реакции могут включать дихлорметан, ацетон, ацетонитрил и диметилформамид. Температура реакции, предпочтительно, находится в интервале от комнатной температуры до 150^oC. Подходящие основания для этой реакции включают триэтиламин, N,N-диметиланилин и пиридин.

Замещенные пиримидиновые соединения формулы (VI-1) и (VI-2), полученные таким образом, затем вводят в реакцию с соединениями формулы (VII) в апротонном растворителе в течение 2-5 часов, получая соединения настоящего изобретения формулы (I-1) и (I-2), соответственно. Подходящие растворители для этой реакции могут включать диметилформамид, п-диоксан, диметилсульфоксид и т. п. Температура реакции, предпочтительно, находится в диапазоне от 80^oC до 140^oC.

В процессе схемы 2, перед реакцией с соединением формулы (V-1) или (V-2), соединение формулы (IV) в 4-положении может селективно гидролизоваться с использованием раствора NaOH в апротонном растворителе. Подходящие растворители для данной реакции могут включать ацетон, ацетонитрил и тетрагидрофуран.

Соединения формулы (VI-2) получают из соединения формулы (IX), используя хлорирующий агент, такой как хлорокись фосфора.

Соединения формулы (VI-1) и (VI-2), полученные как указано выше, являются новыми и их применяют в качестве промежуточных соединений для получения пиримидиновых соединений формулы (I-1) или (I-2). Поэтому данное изобретение охватывает в своем объеме новые соединения формулы (VI-1) или (VI-2) и способы их получения.

Соединения данного изобретения можно назначать для приема либо орально, либо внутрибрюшинно, в эффективном количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 100 мг/кг, пациенту в день.

Далее, настоящее изобретение охватывает своим объемом фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I-1) и (I-2). Нетоксичные соли, которые охватываются объемом данного изобретения, могут включать соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и нитрат, и соли органической кислоты, такие как тартрат, фумарат, цитрат, мезилат и ацетат.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить согласно известным способам, например, взаимодействием соединений формулы (I-1) или (I-2) с вышеупомянутыми кислотами в присутствии растворителя, например, этилового спирта, дихлорметана, этилацетата и диэтилового эфира.

Данное изобретение, кроме того, включает в своем объеме фармацевтические композиции, включающие одно или более заявляемых соединений в качестве активных ингредиентов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или другими добавками, если это необходимо. Активный ингредиент, присутствующий в композиции, может составлять в диапазоне от 0,1 до 99,9% по весу.

Следующие примеры даны только для иллюстрации, и нет намерения ограничивать ими объем изобретения. 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и (S)-1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин получают таким же способом, как описано в Разделе Получение WO 94/14795.

Получение 1: Получение 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридина Стадия 1: 2-(3-тиенил)хлорэтан Тионилхлорид (17 мл, 0,23 моль) добавляют по каплям к смеси раствора 2-(3-тиенил)этанола (22,4 мл, 0,2 моль) и хлороформа (60 мл), поддерживая температуру реакционной системы ниже 10^oC, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и перегоняют в вакууме, получая 24 г названного соединения. (Выход: 81,5%).

Стадия 2: 7-метил-6,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин К раствору 2-(3-тиенил)хлорэтана (20 г, 136 моль), полученному в стадии 1 выше, и безводного ацетонитрила (350 мл) добавляют хлорид олова (IV) (20 мл, 0,17 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов и охлаждают, к смеси добавляют воду, чтобы удалить избыток хлорида олова (IV). Затем реакционную смесь промывают дихлорметаном. Водный слой отделяют и подщелачивают водным раствором K₂CO₃ при охлаждении льдом и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 10,56 г названного соединения. (Выход 51%).

Стадия 3: 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин Боргидрид натрия (4,4 г, 116 ммоль) добавляют порциями при комнатной температуре к смеси раствора 7-метил-6,7-дигидротиено [2,3-с]пиридина (10,5 г, 69,4 ммоль), полученного выше в стадии 2, и этанола (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 10,34 г названного соединения. (Выход 97%).

Получение 2: Получение 2,3-дихлор-6-этилпиримидина Стадия 1: 2-меркапто-6-этилпиримидин-4-он К раствору метоксида натрия (24 г, 0,44 моль) и этанола (180 мл) добавляют тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль) и метилпропионилацетат (25 мл, 0,2 моль). После отгонки растворителя медленно добавляют воду (200 мл) к реакционной смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют активированный уголь, затем перемешивают в течение 5 минут и фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подкисляют ледяной уксусной кислотой, образующееся твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 29 г названного вещества. (Выход: 93%).

Стадия 2: 2,4-дигидрокси-6-этилпиримидин Реакционную смесь хлоруксусной кислоты (33,3 г, 0,352 моль), воды (400 мл) и 2-меркапто-6-этилпиримидин-4-она (29 г, 0,186 моль), полученного выше в стадии 1, кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют конц. HCl (95 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой. После перемешивания в течение 2 часов образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 11,16 г названного вещества. (Выход: 43%).

Стадия 3: 2,4-дихлоро-6-этилпиримидин Смесь фосфористого оксихлорида (хлорокиси фосфора) (43 мл), N,N-диметиланилина (6,6 мл) и 2,4-дигидрокси-6-этилпиримидина (11,12 г, 79,3 ммоль), полученного выше в Стадии 2, кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном. Разбавленный раствор медленно добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакции ниже 10^oC, и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 13,10 г названного вещества в маслянистой форме. (Выход: 93,3%).

Получение 3: Получение 2,4-дихлоро-6-пропилпиримидина В соответствии с такой же методикой, как в получении 2, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют метоксид натрия (24 г, 0,44 моль), тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль), этил бутирилацетат (31,6 мл, 0,2 моль) и этанол (180 мл), получают 10,5 г названного вещества в маслянистой форме.

Получение 4: Получение 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидина В соответствии с такой же методикой, как в получении 2, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют метоксид натрия (24 г, 0,44 моль), тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль), этил 2-пропионил пропионат (31,6 мл, 0,2 моль) и этанол (180 мл), получают 16,5 г названного вещества в маслянистой форме.

Пример 1: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида Стадия 1: 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-2- хлорпиримидина Смесь раствора 2,4-дихлорпиримидина (3,0 г, 20 ммоль), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,3 г, 22 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 24,4 ммоль) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают в течение 5 часов, разбавляют дихлорметаном, несколько раз промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получающийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1,5 г названного вещества. (Выход: 28,9%).

Стадия 2: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид 2-Метил-4-фторанилин (1,1 мл, 10,2 ммоль) добавляют к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 110-120^oC, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и затем промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая названное соединение в форме свободного основания. К раствору смеси названного соединения в форме свободного основания и этилового эфира добавляют водную хлористоводородную кислоту, и образовавшееся названное соединение фильтруют и сушат в вакууме. Перекристаллизация из этанола дает 1,2 г названного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. (Выход: 58,6%).

Т.пл. 160-163^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,49 (д, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 4,20 (шс, 1H), 5,40 (шс, 1H), 6,05 (д, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,90 (м, 2H), 7,18 (м, 4H), 7,88 (м, 4H), 7,95 (д, 1H).

Пример 2: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида Стадия 1: 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин В соответствии с той же методикой, что в стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 6-метил-2,4-дихлорпиримидин (6,52 г, 40 ммоль), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (6,6 г, 44 ммоль), триэтиламин (6,8 мл, 48,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мл), получают 5,5 г названного соединения. (Выход: 50,2%).

Стадия 2: 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 10,2 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с той же методикой, что в стадии 2 примера 1.

(Выход: 51,7%).

Т.пл. 177-179^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): / 1,42 (д, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,50 (кв.кв., 1H), 4,22 (кв.кв., 1H), 5,42 (кв. кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,18 (м, 6H), 7,63 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 13,30 (шс, 1H).

Пример 3: Синтез 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида После добавления 4-фторанилина (0,8 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,5 г названного соединения в соответствии с той же методикой, что в стадии 2 примера 1.

(Выход: 70,7%) Т.пл. 194-196^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,50 (д, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,92 (шс, 2H), 3,50 (м, 1H), 4,30 (кв. кв, 1H), 5,58 (кв.кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,1-7,40 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,50 (с, 1H), 13,10 (шс, 1H).

Пример 4: Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления N-метиланилина (0,9 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 57,3%) Т. пл. 170-172^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 1,40 (д, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,95 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,60 (шс, 1H), 4,30 (кв.кв., 1H), 5,50 (кк, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,10-7,38 (м, 4H), 7,40-7,60 (м, 5H), 12,00 (с, 1H).

Пример 5: Синтез 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида Стадия 1: 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (4,1 г, 27,8 ммоль), триэтиламин (4,7 мл, 33,7 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в Получении 2, получают 5,58 г названного соединения (выход: 70%).

Стадия 2: 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,77 мл, 6,93 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,47 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,92 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 64%) Т. пл. 172- 174^oC ³H ЯМР (CDCl₃): 1,38-1,60 (тт+дд, 6H), 2,43 (сс, 3H), 2,68-3,06 (м, 4H), 3,76 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 5,33 (кв.кв, 1H), 6,01 (сс, 1H), 6,85-7,30 (м, 6H), 7,58 (т, 1H), 9,83 (с, 1H), 14,00 (с, 1H).

Пример 6: Синтез 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления 4-фторанилина (0,38 мл, 4,01 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,57 г, 1,98 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,17 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 22%) Т. пл. 156-158^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,29 (т, 3H), 1,49 (д, 3H), 2,65 (кв, 2H), 2,93-2,96 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 4,05-4,60 (м, 1H), 5,60 (кк, 1H), 7,10-7,55 (м, 6H), 7,60-7,65 (м, 2H), 10,60 (с, 1H), 10,90 (с, 1H).

Пример 7: Синтез 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления N-метиланилина (0,46 мл, 4,25 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,61 г, 2,12 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 60%) Т. пл. 109-111^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,22 (т, 3H), 1,43 (дд, 3H), 2,78 (кв, 2H), 2,95 (с, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 4,37 (мм, 1H), 5,70 (кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,06-7,58 (м, 9H), 12,15 (с, 1H).

Пример 8: Синтез 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления 2-метиланилина (0,46 мл, 4,31 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,61 г, 2,12 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,52 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 62%) Т. пл. 78-81^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,80-2,20 (м, 6H), 2,90 (с, 3H), 3,07 (с, 1H), 3,24 (к, 2H), 3,43 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 4,16 (мм, 1H), 4,88 (мм, 1H), 6,08 (кв. кв. , 1H), 7,23 (cc, 1H), 7,64- 7,90 (м, 7H), 8,32 (т, 1H), 10,50 (с, 1H), 14,10 (с, 1H).

Пример 9: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорида Стадия 1: 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6- пропил-2-хлорпиримидин В соответствии с такой же методикой, как в стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1,6 г, 10,9 ммоль), триэтиламин (1,6 мл, 11,5 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 2,4-дихлор-6-пропилпиримидин (1,8 г, 9,4 ммоль), полученный в получении 3, получают 1,6 г названного соединения (Выход: 56,4%).

Стадия 2: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,35 мл, 3,15 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 28,2%) Т. пл. 95-97^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,00 (т, 3H), 1,50 (дд, 3H), 1,81 (кв. 2H), 2,35 (с, 3H), 2,70 (т, 2H), 2,94 (шд, 2H), 3,60 (мм, 1H), 4,30 (дд, 1H), 5,55 (дд, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,22 (шс, 6H), 7,75 (шс, 1H), 9,90 (с, 1H), 13,30 (шс, 1H).

Пример 10: Синтез 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -6-пропил-2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид После добавления 4-фторанилина (0,27 мл, 2,85 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,3 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 43,8%) Т. пл. 100-105^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,96 (т, 3H), 1,54 (м, 3H), 1,75 (кв, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,96 (м, 2H), 3,62 (мм, 1H), 4,35 (кв.кв, 1H), 5,60 (кв.кв, 1H), 6,70 (д, 1H), 7,00-7,40 (м, 6H), 7,62 (м, 2H).

Пример 11: 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид После добавления N-метиланилина (0,27 мл, 2,49 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)- 6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,5 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 73,6%) Т. пл. 92-94^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 0,96 (т, 3H), 1,46 (дд, 3H), 1,59 (кв, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,90 (шд, 2H), 3,50 (мм+д, 4H), 4,35 (кк, 1H), 5,56 (кв.кв., 1H), 6,65 (д, 1H), 7,00-7,70 (м, 9H).

Пример 12: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида Стадия 1: 5,6-Диметил-2,4-дихлорпиримидин Раствор смеси 5,6-диметил-2,4-дигидроксипиримидина (72 г, 0,51 моль), фосфористого оксихлорида (250 мл) и N,N-диметиланилина (41 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно добавляют в ледяную воду. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и перекристаллизуют из дихлорметана, получая 54,3 г названного соединения. (Выход: 60%).

Стадия 2: 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,17 г названного соединения. (Выход: 60,4%).

Стадия 3: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 68%) Т. пл. 201-205^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 13: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида Стадия 1: (R)-5,6-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6- диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), получают 4,35 г названного соединения. (Выход: 63%) Стадия 2: (R) -5, 6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино) -4- (1- метил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси (R)-5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3, 4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой Стадии 1, и диметилформамида (10 мл), получают 1,10 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 55,5%) Т. пл. 203-205^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 14: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида Стадия 1: (S)-5,6-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют (S)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), получают 4,2 г названного вещества. (Выход: 60,8%) Стадия 2: (S)-5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 1, и диметилформамида (10 мл), получают 0,90 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 45,5%) Т. пл. 202-204^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 15: Синтез 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления 4-фторанилина (1,0 мл, 10 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,32 г названного соединения в соответствии с такой же методикой, как в стадии 2 примера 1.

(Выход: 69%) Т. пл. 205-208^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 16: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления 4-фторанилина (1 мл, 10 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,20 г названного соединения в соответствии с такой же методикой, как в стадии 2 примера 1.

(Выход: 62,7%) Т. пл. 205-207^oC ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 17: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида После добавления 4-фторанилина (1 мл, 10 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпирим