Димерные соединения 4-фенилпиперидина, 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина или 4-фенилпиперазина или димерные соединения спироциклических пиперидинов и фармацевтическая композиция

Димерные соединения 4-фенилпиперидина, 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина или 4-фенилпиперазина или димерные соединения спироциклических пиперидинов и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Предложены димеры соединений 4-фенилпиперидина, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или 4-фенилпиперазина или димеров спироциклического пиперидина общей формулы (I), где n имеет значения от 1 до 5; R¹-R⁴ представляют собой водород, галоген, трифторметил, C_1-6-алкил; R⁵ и R⁶ каждый представляют водород или связанные вместе образуют этиленовый мостик; X представляет O, S, SO₂, CO или (CH₂)_m, где m равно 0 или 1, или X представляет NR⁷, где R⁷ представляет C_1-6 алкил, циклоалкил, фенил, или X представляет CR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ выбирают из гидроксила или необязательно замещенного атомом галогена фенила и (1) Z¹ является атомом водорода, а Z² представляет (CH₂)p, где p = 0; Y представляет N, C или CH, а пунктирная линия указывает на необязательную связь, т.е. если Y = C, представляет связь; (2) Z¹ и Y связаны вместе простой связью, образуя спироциклическую структуру, и в этом случае Y представляет C, а пунктир указывает на отсутствие связи, Z¹ представляет O, S, (CH₂)_g, где q = 1, 2 или 3, или Z¹ представляет CH₂O, CH₂S, CH₂CH₂O, CH₂CH₂S, CH = CH, CH = CHCH₂, CH₂OCH₂, CH₂SCH₂, а Z² представляет O, S или (СН₂)р, где р = 0 или 1, которые обладают способностью использоваться в качестве лигандов сигма-рецепторов. Фармацевтическая композиция, связывающая сигма-рецепторы. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным нового класса димеров пиперидина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина и пиперазина, в которых атомы азота основных шестичленных колец связаны пространственной цепочкой с образованием симметричных димерных бис/1-пиперидил/, бис/1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил/ или бис/1-пиперазинил/ соединений. Эти димеры эффективно связываются с сигма-рецепторами и поэтому могут использоваться при лечении определенных физических и неврологических заболеваний.

Пиперидины, 1,2,3,6-тетрагидропиридины или пиперазины замещены 4-фенильными группами или производные пиперидина могут иметь спиро-структуру в положении 4- к гетеро- или карбоциклической кольцевой системе.

Были описаны производные 4-фенилпиперидинов, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов, 4-фенилпиперазинов и спироциклического пиперидина.

В международной патентной заявке N WO 91/09594 имеется общее описание широкого класса лигандов сигма-рецептора, некоторые из которых представляют соединения 4-фенилпиперидина, -тетрагидропиридина или -пиперазина, у которых атом азота в кольце замещен "арил"- или "гетероарил"- алкилом, -алкенилом, алкинилом -алкоксилом или -алкоксиалкилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены.

Термины "арил" или "гетероарил" определены перечислением ряда таких заместителей.

В Европейской патентной публикации N EP 0414289 A1 раскрыт класс производных 1,2,3,4-тетрагидро-спиро (нафталин-1,4'-пиперидина) и 1,4-дигидро-спиро(нафталин-1,4'-пиперидина), замещенных по N-атому пиперидина "углеводородной" группой, о которой известно, что она обладает селективной антагонистической активностью по отношению к сигма-рецептору. Термин "углеводород" в указанном патенте включает все возможные линейные, разветвленные, циклические, гетероциклические и т.д. группы. Однако конкретно раскрыты только соединения с такими "углеводородными" заместителями у атома азота пиперидина, как бензил, фенэтил, циклоалкилметил, фурил- или тиенилметил или низший алкил или алкенил.

Указано, что эти соединения замещают меченый тритием дитолил-гуанидин (ДТГ) по сигма-сайтам с эффективностью выше чем 200 нм.

В качестве наиболее предпочтительного соединения указан 1'-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-спиро(нафталин-1,4'-пиперидин).

В Европейской патентной публикации N EP 0445974 A2 описаны соответствующие производные спиро(индан-1,4'-пиперидина) и спиро(бензоциклогептен-5,4'-пиперидина). И вновь лишь указано, что эти соединения замещают меченый тритием дитолилгуанидин (ДТГ) по сигма-сайтам с эффективностью выше, чем 200 нм.

EP заявка N EP-A2-0431943 относится к еще более широкому классу спиропиперидинов, замещенных по атому азота пиперидина, и заявлено, что они пригодны для использования в качестве антиаритмических агентов и для улучшения кровообращающей функции сердца. В указанной заявке в качестве примера указаны несколько соединений, большинство из которых содержат оксо- и/или сульфониламино-заместители в спироциклической кольцевой системе.

Основная часть остальных соединений содержит другой полярный заместитель, присоединенный к спиро-ядру и/или у них есть несколько полярных заместителей о атому азота пиперидина.

Не приведено каких-либо указаний на действие этих соединений на сигма-рецепторы.

На основании исследований биологии и функций сигма-рецепторов представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть полезны при лечении психозов и таких расстройств движений, как дистония и замедленная дискинезия, расстройств моторики, связанных с хореей Хантингтона или синдромом Тоуретта, и болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al. Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщается, что известный лиганд сигма-рецептора римказол демонстрирует эффект в клинических испытаниях при лечении психозов (Snyder, S. H. Largent, B. Z.J. Neuropsychiatry, 1989, 1, 7) и что группа лигандов сигма-рецепторов демонстрирует антигаллюциногенную активность в модельных опытах на животных (международная патентная публикация N WO 9103243). Более того, было обнаружено, что некоторые лиганды сигма-рецепторов включены в модуляцию процессов, включающих NMDA рецепторов в мозге и действуют как антиишемические агенты в тестах ин виво (Rao, T.S. et al. Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978 и Pao T.S., et al. Life Sciences, 1990, 47, PLI-PK5).

Помимо ишемии их можно использовать при лечении других заболеваний, таких, как эпилепсия и судороги.

Кроме того, как было обнаружено, некоторые лиганды сигма-рецептора демонстрируют анти-амнезическое действие в модельных опытах на животных (Early et al. Brain Research 1991, 546, 281-286).

Как показано, сигма-лиганды влияют на центральные уровни ацетилхолина в опытах на животных (Matsuno et al., Brain Researh, 1992, 575, 315-319; Junien et al. Eur. J. Pharm., 1991, 200, 343-345) и поэтому могут оказаться эффективными при лечении старческого слабоумия, например, по типу A болезни Альцгеймера.

И, наконец, некоторые производные гуанидина, обладающие активностью по отношению к сигма-рецепторам, могут использоваться в качестве анксиолитиков (международная патентная публикация N WO 9014067).

Соответственно агенты, потенциально эффективные по отношению к сигма-рецепторам центральной нервной системы, могут быть полезны при лечении таких состояний.

Было обнаружено, что соединения нового класса димеров пиперидина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина и пиперазина являются эффективными лигандами сигма-рецепторов.

В настоящем изобретении предложены новые производные димеров 4-фенилпиперидина, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов или 4-фенилпиперазина или димеров спироциклического пиперидина общей формулы I: где n имеет значения от 1 до 5; R¹ - R⁴ независимо выбирают из водорода, галоида, низшего алкила, низшей алкокси, гидрокси, низшей алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или диалкиламино, циано, трифторметила, нитро; трифторметилтио или трифторметилсульфонилокси; R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, низший алкил, или могут быть связаны вместе, образуя этиленовый или пропиленовый мостик.

X означает O, S, SO, SO₂, CO или (CH₂)_m, где м = 0 или 1; X означает NR⁷, где R⁷ означает H, низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, или X означает CR⁸R⁹, К⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из гидроксила и заместителей, определенных для R⁷, причем любая фенильная группа, может быть необязательно замещена; и 1) Z¹ определяют как R¹-R⁴, а Z² означает (CH₂)_p, где p = 0; и Y означает N, CH или C; а пунктирная линия указывает на необязательную связь, то есть означает связь, если Y означает C; или 2) Z¹ и Y связаны вместе простой связью, образуя спироциклическую структуру; и в этом случае Y означает C, а пунктир не означает связи; и Z¹ означает O, S, (CH₂)_q, причем q = 1,2 или 3, или Z¹ означает CH₂O, CH₂S, CH₂CH₂O, CH₂CH₂S, CH=CH, CH=CHCH₂, CH₂OCH₂, CH₂SCH₂, CH=CH-O или CH=CH-S; и Z² означает O, S или (CH₂)_p, где p = 0 или 1, при условии, что Z¹ может не быть O, S или (CH₂)_q, где q = 1, где Z² означает (CH₂)_p, где p = 0; или их соли присоединения кислот или предшественники их лекарственных форм.

Некоторые соединения общей формулы I могут существовать как оптические изомеры; и эти оптические изомеры также включены в объем изобретения.

В определениях общей формулы I галоид означает фтор, хлор, бром или йод.

Термины "низший алкил", "низшая алкокси", "низшая алкилтио" и "низший алкилсульфонил", и т.д. обозначают разветвленные или неразветвленные группы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких групп могут служить метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, метилтио, этилтио, 1-пропилтио, 2-пропилтио, метилсульфонил, этилсульфонил или т.п. Аналогично, термины "низший алкил- или диалкиламино" обозначают группы, содержащие определенный ранее низший алкил, а "низший алкенил" относится к алкенильной группе (разветвленной или неразветвленной), содержащей от двух до шести атомов углерода, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 3-пропенил, 2-бутил-1-ил и т.д.

Термин "циклоалкил" относится к циклическому углеводороду, содержащему 3-8 атомов углерода, включительно.

Необязательные заместители у фенильных групп можно независимо выбирать из галоида, низшего алкила, низшей алкокси, низшей алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или диалкиламино, циано, трифторметила или трифторметилтио.

У каждой из фенильных группа может быть один или большее число заместителей.

В определении Z¹ перечисленные в пункте (2) группы могут быть ориентированы в обоих направлениях, то есть, например, группа CH₂O может быть связана с "y"-группой либо через атом C-, либо через атом O.

Соли присоединения кислот настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы I, полученными при взаимодействии с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей могут служить соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой (embonic), янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, пропионовой, винно-каменной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, парааминобензойной, глутаминовой кислот, бензолсульфокислоты и теофиллинуксусной кислоты, а также соль 8-галоидтеофиллиновой кислоты, например, 8-бромтеофиллин. Примерами неорганических кислот могут служить соляная, бромистоводородная, серная, сульфамино, фосфорная и азотная кислоты.

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются потенциальными лигандами сигма-рецепторов, замещая меченый тритием ди-толилгуанидин (ДТГ) по сигма-сайтам ин витро с высокой эффективностью, например, для многих соединений с ИК₅₀ значениями ниже 1 нМ. Более того, было показано, что многие соединения настоящего изобретения являются очень селективными лигандами для сигма-рецепторов. Так, например, было обнаружено, что по отношению к ₁ адренорецепторам и рецепторам допамин Д-2, серотонин 5-HT_IA и 5-HT₂, отношения связывания ИК₅₀ значения (альфа/сигма, допамин/сигма, 5-HT_IA/сигма и 5-HT₂/сигма соответственно) составляют 100 -> 1000.

Соединения настоящего изобретения обладают тем дополнительным преимуществом, что их соли хорошо растворяются в воде.

Кроме того, за счет того факта, что они являются симметричными димерами, при получении этих соединений существуют определенные преимущества.

Димеры пиперидина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина и пиперазина настоящего изобретения пригодны для лечения анексии, психозов, судорог, эпилепсии, двигательных расстройств, нарушений моторики, амнезии, заболеваний сосудов головного мозга, старческого слабоумия, например, про типу Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Одна предпочтительная подгруппа соединений настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где Z¹ и Z² не связаны вместе, и Z² представляет (CH₂)p, где p = 0, то есть, соединения 4-фенил-пиперидина, -1,2,3,6-тетрагидропиридина и -пиперазина.

Другая предпочтительная группа включает соединения формулы 1, в которых Z¹ и Y связаны вместе, образуя спироциклическую систему. Предпочтительные значения символов формулы 1 следующие: n = 1, 2 или 3; X означает (CH₂)_m, где m = 0 или 1, X означает NR⁷, где R⁷ представляет алкил, циклоалкил или необязательно замещенный фенил, или X означает S, О или CR⁸R⁹, где R⁸ означает гидроксил или необязательно замещенный фенил, а R⁹ означает водород: R²-R⁴ независимо выбирают из водорода, галоида, низшего алкила и трифторметила; R⁵ и R⁶ означает водород; и если Z¹ и Y связаны друг с другом с образованием спироциклической системы, Z¹ означает (CH₂)_q, где q = 1, 2 или 3, CH₂O, (CH₂)₂O, CH=CH, O, S или CH₂S; и Z² означает (CH₂)_p, где p = 0 или 1, или О.

Наиболее предпочтительными спиропиридинами формулы 1 являются те, в которых Z² означает (CH₂)_p, где p = 0, Z¹ означает (CH₂)_q, где q = 1, 2 или 3, CH₂O, (CH₂)₂O, CH = CH, O, S или CH₂S, особенно CH₂O, CH₂S или (CH₂)₂O.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: 1,4-бис[спиро[изобензофуран-1-(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]бутен; 1,4-бис[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]бутан; 1,4-бис[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутан; 1,6-бис[спиро[изобензофуран-1-(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]гексан; 1,4-бис[6-фтор-спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'- ил]-бутан; 1,5-бис[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]пентан; 1,4-бис[спиро[изобензотиофен-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]бутан; 1,4-бис[спиро[1-бензопиран-2,4'-пиперидин)-1'-ил]бутан; 1,4-бис[спиро[1-бензопиран-4,4'-пиперидин)-1'-ил]бутан; 1,3-бис[спиро/изобензофуран-1(3H),4'-пиреридин[-1'-ил]пропан; 1,3-бис[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]пропан; 1,2-бис[спиро/изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этан; 1,2-бис[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]этан; N,N-бис[2-спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]этил/ -N-циклопентиламин; 1,4-бис[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутан; N,N-бис[2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил]анилин; 1,5-бис[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил] -3- (4-фторфенил)пентен; Бис[2-спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-илэтил]сульфида дифумарат.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, по крайней мере, одного нового производного димера пиперидина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина для пиперазина, указанной выше формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или предшественника его лекарственной формы в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно употреблять любым подходящим способом, например, орально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.п., или парентерально в форме растворов для инъекций.

Для приготовления таких композиций можно использовать известные специалистам способы и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие известные специалистам добавки.

Обычно соединения настоящего изобретения вводят в единичных дозированных формах, содержащих указанное соединение в количестве от около 0,01 до 50 мг.

Полная дневная доза обычно составляет от около 0,05 до 100 мг, предпочтительно от около 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.

Таким образом, согласно изобретению используют производные димеров пиперидина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина и пиперазина вышеуказанной формулы 1, или их солей присоединения кислот или предшественников лекарств для приготовления фармацевтических препаратов для лечения тревожных состояний, психозов, эпилепсии, судорог, двигательных расстройств, нарушений моторики, амнезии, заболеваний сосудов головного мозга, старческого слабоумия по типу Алцгеймера или болезни Паркинсона.

Двигательные расстройства или нарушения моторики, которые можно лечить препаратами с применением соединений настоящего изобретения, включают дистонию и замедленную дискинезию и нарушения моторики, связанные с хореей Хантингтона или синдромом Тоуретта. Дистония может быть острой или длительной и может быть вызвана нейролептически или может иметь другие причины.

Заболевания сосудов головного мозга представлены заболеваниями, которые вызываются инфарктом мозга, мозговым кровотечением, церебральным атеросклерозом, субарахноидальным кровотечением, церебральным тромбом, церебральной эмболией или т.п., например, ишемией.

Соединения формулы I можно получить: а) восстановлением амидных карбонильных групп соединения формулы II где n равно от 0 до 4, X, Y, R¹-R⁶, Z¹, Z² и пунктирные линии имеют указанные ранее значения; б) восстановлением амидных карбонильных групп соединения формулы III: где n' означает n-1, а n, X, Y, R¹-R⁶, Z¹, Z² и пунктирные линии имеют указанные ранее значения; в) алкилированием соединения формулы IV: где Y, R¹-R⁶, Z¹, Z² и пунктирные линии имеют указанные ранее значения, эпихлоргидрином или алкилирующим агентом формулы Y: A - (CH₂)_n - X - (CH₂)_n - A, (V) где X и n имеют указанные ранее значения, а A означает подходящую отщепляемую группу, например галоид, мезилат или тозилат: г) восстановительным алкилированием амина формулы IV диальдегидом формулы VI или карбоновой кислотой формулы VII OHC - (CH₂)_n' - X (CH₂)_n' - CHO, (VI) HOOC - (CH₂)_n' - X -(CH₂)_n' - COOH, (VII) где n' = 0 до 4, а X имеет указанные ранее значения; или д) восстановлением двойных связей в соединении формулы 1 с получением соответствующего насыщенного соединения формулы 1. Такие двойные связи присутствуют, если пунктирная линия представляет связь и/или если Z¹ и Y связаны вместе с образованием спиропиперидина, а Z¹ означает двойную связь, после чего образующееся соединение формулы 1 выделяют в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Восстановление по способу а) можно, предпочтительно, вести в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, таким восстанавливающим агентом, как, например, литийалюминийгидрид, AIH₃ или диборан при соответствующей температуре (обычно от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником). Восстановление амидов по способу б) осуществляют аналогичным образом.

Алкилирование соединений формулы IV по способу в) удобно вести в таком инертном органическом растворителе, как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, предпочтительно, в присутствии основания (карбонат калия или триэтиламин) при температуре кипения с обратным холодильником. Эпихлоргидрин является наиболее предпочтительным реагентом для введения пропиленовой цепи, замещенной гидроксидом, то есть, для получения соединений формулы 1, где n=1; а X означает CHOH.

Восстановительное алкилирование по способу г) осуществляют стандартными литературными способами. Альдегиды VI и карбоновые кислоты VII либо коммерчески доступны, либо их получают стандартными способами.

Восстановление двойных связей по способу д) обычно осуществляют каталитическим гидрированием, используя в качестве катализаторов Pd и Pt в протонных растворителях, таких, как этанол или метанол в кислотных условиях.

Алкилирующие реагенты Y либо коммерчески доступны, либо их можно получить хорошо известными способами, либо окисляя соответствующие спирты, либо восстанавливая карбоновые кислоты, либо их соответствующие производные.

Диамины формулы II удобно получать, обрабатывая 1-незамещенные производные IV таким подходящим производным активированной дикарбоновой кислоты, как соответствующие хлориды или ангидриды карбоновых кислот известными способами.

Производные карбоновых кислот либо коммерчески доступны, либо могут быть получены стандартными способами.

Промежуточные моно-амиды III аналогично получают в результате взаимодействия -галоидзамещенной карбоновой кислоты через ее активированную форму, например, хлорангидрид или ангидрид кислоты. Последнюю реакцию можно вести в две последовательные стадии: вначале осуществляя взаимодействие части активированной кислоты с одним молем соединений IV, а затем за счет взаимодействия - галоидной части стереогруппы с другим молем IV. Эти реакции ведут в стандартных условиях ацилирования/алкилирования.

4-фенилпиперидины формулы IV (Y = C, а пунктирная линия означает отсутствие связи) либо коммерчески доступны, либо получены по способу патента США 2891066; McElvain et al. J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3134; Bally et al. Chem. Ber., 1987, 20. Соответствующие 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридины формулы IV (Y = C, а пунктирная линия означает дополнительную связь) получают из N-защищенных 4-пиперидинов, за счет добавления соответствующим образом замещенного фениллитий- или фенилмагний-галоидов с последующим удалением воды, катализируемым кислотой. N-защитные группы (карбамат, бензил, сульфонил, ацетил) в конце удаляют обычным способом.

Производные 3-фенил-8-азабицикло[3,2,1] окт-2-ена получают соответствующим образом из N-защищенных 8-азабицикло[3,2,1]октан-3-онов. 4-фенилпиперидины также удобно получать каталитическим гидрированием соответствующих 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов с использованием Pt катализатора.

4-фенилпиперазины формулы IV (Y = N, а пунктир означает отсутствие связи) либо коммерчески доступны, либо получены по способу Martin et al. J. Med. Chem. , 1989, 32, 1052-1056. Эти способы включают осуществление взаимодействия соответствующим образом замещенных анилинов с бис-(2-хлорэтил)амином (иногда N-защищенным) при кипячении с обратным холодильником в высококипящем растворителе, например, хлор-бензоле, обычно в течение нескольких дней (2-3), иногда с последующим удалением защиты (если имели место N-защищенные группы) обычными способами.

Производные спиропиперидина формулы IV, где Z¹ и Y связаны вместе, а Y означает атом углерода, получают следующим образом: Спиро[изобензофуран-1-/3H/, 4'-пиперидин] по способу, описанному Marxer et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 1427.

Соответствующим образом получают спиро[изобензофуран-1-(3H), 3'-8'-азабицикло-[3', 2',1']октан из N-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-онов; 2,3-дигидро-спиро[1H-инден-1,4'-пиперидин и 3,4-дигидро-спиронафталин-1-(2H), 4'-пиперидин] получают модифицируя способ J. Med. Chem., 1992, 35/11/, 2033-2039 и французского патента N 1335831; 1'-метил-спиро[бензо[c] тиофен-1(3H), 4'-пиперидин] получают по способу Parham et al., J. Org. Chem/., 1975, 41, 2628. Соответствующее деметилированное производное получают, обрабатывая этилхлорформатом с последующим щелочным гидролизом промежуточного этилкарбамата.

1'-фенилметил-спиро[1H-2-бензопиран-4(3H), 4'-пиперидин] получают по способу Jamamoto et al. J. Med. Chem., 1981, 24, 194. Соответствующее дебензилированное производное получают за счет гидрирования в присутствии палладиевого катализатора; 3,4-дигидро-1'-фенилметил-спиро[2H-2-бензопиран-1,4'-пиперидин] и 3,4-дигидро-1'-фенилметил-спиро[1H-1-бензопиран-2,4'-пиперидин] получают по способу Jamamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 23, 3494. Соответствующее дебензилированное производное получают за счет обработки этилхлорформатом с последующим щелочным гидролизом промежуточного этилкарбамата; 1'-фенилметил-спиро[2H-1-бензопиран-2,4'-пиперидин] получают по способу Jamamoto et al. Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3494. Соответствующее дебензилированное производное получают за счет гидрирования в присутствии палладиевого катализатора; 1'-фенилметил-спиро[3H-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]-1(4H)-он получают по способу Jamamoto et al. J. Med. Chem., 1981, 24, 194.

Восстановление литийалюминийгидридом с последующей обработкой фосфорной кислотой по способу Marxer et al. J. Org. Chem., 1975, 41, 1427 приводит к получению 1,4-дигидро-1'-фенилметил-спиро-[3H-2- бензопиран-3,4'-пиперидина, который дебензилируют за счет гидрирования в присутствии палладиевого катализатора; 1'-бензил-спиро[4H-1-бензопиран-4,4'-пиперидин] получают способом, аналогичным описанному в EP-A1-0414289 для синтеза 1'-бензил-1,4'-дигидроспиро[нафталин-1,4'-пиперидина].

В результате гидрирования в присутствии Pd катализатора получают 2,3-дигидроспиро[4H-1-бензопиран-4,4'-пиперидин]; Спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин] получают в результате кипячения с обратным холодильником 1-этоксикарбонил-4-пиперидинона и катехола в толуольном растворе в присутствии пара толуолсульфоновой кислоты при непрерывном удалении воды с последующим удалением бензильной группы за счет гидрирования в присутствии палладиевого катализатора.

Заместители R¹-R⁶ вводят, обрабатывая соответствующим образом замещенные исходные соединения указанными ранее способами.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется некоторыми примерами, которые, однако, не следует рассматривать как лимитирующие.

Т. плавления определяют на приборе Buchi SMP-20, поправки не вносят. Спектры ¹H ЯМР получены на спектрометре Bruker AC 250 (250 МгГц). В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ (99,8% D), D₂O (99,9% D) или диметилсульфоксид (99,9%D).

В качестве внутреннего стандарта используют ТМС. Химические сдвиги выражены в млн. долях. Использованы следующие сокращения: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв. = квартет, п = пентет, дд = двойной дублет, дт = двойной триплет, тт = тройной триплет, м = мультиплет.

Пример 1 (способ а) 1,4-бис[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]бутан 1a К раствору спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидина] (3 г) в 25 мл дихлорметана добавляют 3 мл триэтиламина. Полученную смесь охлаждают до 5^oC, и добавляют раствор 1 г дихлорида янтарной кислоты в 10 мл дихлорметана по каплям в течение 1/2 часа. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение часа, а затем полученную смесь элюируют через силикагель дихлорметаном. Диамид удерживается силикагелем, и затем его экстрагируют смесью этилацетата и ТГФ (1: 1). Растворители выпаривают в вакууме, а оставшийся твердый продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Выход: 2,8 г. Т. пл. 212^oC. К суспензии LiAlH₄ (3 г) в 150 мл сухого ТГФ добавляют небольшими порциями весь диамид (2,8 г), полученный ранее. Температуру медленно повышают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 2 часов. После охлаждения до температуры ниже 10^oC избыток LiAlH₄ разлагают, осторожно добавляя концентрированный водный раствор NaOH (3 мл) и 15 мл воды. Неорганическую соль отфильтровывают, а растворитель выпаривают в вакууме. Оставшийся твердый продукт перемешивают с диэтиловым эфиром, и указанное в заглавии соединение 1a в виде кристаллов отфильтровывают и сушат. Выход 1,4 г. Т.пл. 128^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) :: 1,55-1, 65 (м, 4H), 1,80 (д, 4H), 2,0 (дт, 4H), 2,45 (т, 4H), 2,45-2,55 (м, 4H), 2,95 (шир.д., 4H), 5,05 (с, 4H), 7,10-7,30 (м, 8H).

Аналогичным образом получают следующие соединения: 1,4-бис[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]бутан 1b, т.пл. 124^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,55-1,60 (м, 4H), 1,70-1,85 (м, 6H), 2,05 (дт, 4H), 2,40 (шир.т., 4H), 2,45 (т.т., 2H), 6,95 (т, 4H), 7,20 (дд, 4H).

1,4-бис[1,4-дигидро-спиро(2-бензопиран-3,4'-пиперидин)-1'-ил]- бутан 1c, т.пл. 147-148^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,50-1,60 (м, 4H), 1,65 (дт, 4H), 1,80 (шир.д., 4H), 2,35-2,45 (м, 8H), 2,55-2,65 (м, 4H), 2,65 (с, 4H), 4,75 (с, 4H), 6,95-7,20 (м, 8H); 1,5-бис[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил] пентан, 2,5 фумарат 1d, Т.пл. 176^oC. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,35 (шир.п, 2H), 1,65 (шир.п, 4H), 1,80-1,90 (м, 8H), 2,50-2,70 (м, 6H), 2,75 (т, 4H), 3,30 (д, 4H), 6,55 (c, 5H), 7,10 (т, 4H), 7,25 (дд, 4H); 1,4-бис[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутан 1e, Т.пл. 156-158^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,60 (шир.п, 4H), 2,45 (шир.т., 4H), 2,60 (т, 8H), 3,15 (т, 8H), 6,85-7,00 (м, 8H); 1,6-бис[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил] гексан, 1f Т.пл. 99-102^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) 1,35 (шир.п, 4H), 1,60 (шир.п, 4H), 1,80 (д, 4H), 2,00 (дт, 4 H), 2,35-2,55 (м, 9H), 2,85 (шир.д., 4H), 5,05 (с, 4H), 7,15-7,30 (м, 8H); 1,4-бис[6-фтор-спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил] - бутан 1g, Т.пл. 134-135^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,55-1,65 (м, 4H), 1,75 (д, 4H), 2,00 (дт, 4H), 2,40 (дт, 4H), 2,40-2,50 (м, 4H), 2,90 (шир.д, 4H), 5,05 (с, 4H), 6,80 (дд, 2H), 6,95 (дт, 2H), 7,15 (дд, 2H) 1,5-бис[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил] пентантетрафумарат 1h. Т.пл. 156-157^oC.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆), :: 1,35 (шир.п., 2H), 1,60-1,80 (м, 8H), 2,25 (дт, 4H) 2,80-2,95 (м, 8H), 3,25 (шир.д., 4H), 5,05 (с, 4H), 7,20-7,35 (м, 8H); 1,4-бис[спиро(1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин)-1'-ил] бутан 1i Т. пл. 164-167^oC ¹H ЯМР (CDCl₃) 1,60 (шир.п., 4H), 2,15 (т, 8H), 2,50 (т, 4H), 2,70 (т, 8H), 6,85 (с, 8H).

1,4-бис[6-(трифторметил)-спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил] бутан, дигидрохлорид 1j, Т.пл. 305-310^oC.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) :: 1,70-1,95 (ми, 8H), 2,30-2,5 (м, 4H), 3,05-3,60 (м, 12H), 5,05 (с, 4H), 7,45 (шир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,75 (д, 2H) 1,4-бис[1,3-дигидро-спиро[2-бензопиран-4,4'-пиперидин]-1'-ил]- бутан 1k. Т.пл. 173-176^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,55 (п, 4H), 1,75 (д, 4 H), 2,05-2,20 (м, 8H), 2,45 (т, 4H), 2,90 (д, 4H), 3,90 (с, 4H), 4,80 (с, 4H), 6,95 (д, 2H), 7,15 (т, 2H), 7,25 (m,2H), 7,50 (д, 2H).

1,4-бис[5-метил-спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил]- бутан 1l. Т.пл. 149-151^oC ¹H ЯМР (CDCl₃) :: 1,55 (п, 4H), 1,75 (д, 4H), 1,95 (дт, 4H), 2,90 (с, 6H), 2,35-2,50 (м, 8H), 2,85 (д, 4H), 5,05 (с, 4H), 6,95-7,10 (м, 6H).

1,4-бис[7-фтор-спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил] - бутан 1m. Т.пл. 175-179^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,55-1,65 (м, 4H), 1,80 (д, 4H), 2,00 (дт, 4H), 2,30-2,50 (м, 16H), 2,90 (шир.д, 4H), 5,05 (с, 4H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,20-7,25 (м, 2H); 1,4-бис[спиро[изобензофуран-1(3H), 3'-8'-азабицикло[3', 2',1']- октан] 8'-ил]бутан 1n, Т.пл. 175-179^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,65 (п, 4H), 1,90 (д, 4H), 1,95-1,05 (м, 4H), 2,15 (дд, 4H), 2,15-2,30 (м, 4H), 2,50 (шир.с., 4H), 3,30 (шир.с., 4H), 5,05 (с, 4H), 7,10-7,30 (м, 8H); 1,4-бис[3-(4-фторфенил)-8-азабицикло[3,2,1] окт-2-ен-8-ил] бутан 1o, Т. пл. 163-165^oC ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,55-1,56 (м, 6H), 1,90 (дт, 2H), 1,95-2,25 (м, 6H), 2,55 (шир.т., 4H), 2,80 (дд, 2H), 3,50 (шир.т, 4H), 6,20 (д, 2H), 7,00 (т, 4H), 7,30 (дд, 4H); 1,4-бис[спиро(1-бензопиран-2,4'-пиперидин)-1'-ил]бутан, дифумарат 1p, Т. пл. 192-198^oC.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,55-1,65 (м, 4H), 1,80-2,05 (м, 8H), 2,60-2,80 (м, 8H), 2,80-2,95 (м, 4H), 5,75 (д, 2H), 6,50 (д, 2H), 6,55 (с, 4H), 6,80-6,90 (м, 4H), 7,10-7,20 (м, 4H); 1,4-бис[3,4-дигидро-спиро[нафталин-1(2H), 4'-фенил]-1'-ил]- бутан 1g, Т. пл. 167-175^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,55-1,70 (м, 8H), 1,70-1,90 (м, 8H), 2,20 (дт, 4H), 2,20-2,35 (м, 4H), 2,45 (шир.т, 4H), 2,75-2,90 (м, 8H), 7,00-7,20 (м, 6H), 7,55 (д, 2H): 1,4-бис[3,4-дигидро-спиро(1-бензопиран-2,4'-пиперидин)-1'-ил] бутан, дифумарат 1r, Т.пл. 202-204^oC.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,50-1,60 (м, 4H), 1,70-1,90 (м, 12H), 2,60- 2,80 (м,12H), 2,80-2,95 (м,4H), 6,55 (с,4H), 6,70-6,90 (м,4H), 7,05-7,20 (м,4H); 1,4-бис[спиро[изобензотиофен-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил] бутан 1S Т.пл. 155-160^oC; ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,55-1,65 (м,4H), 1,90-2,00 (м,4H), 2,15-2,30 (м,8H), 2,45 (шир. т,4H), 3,00-3,10-2,55 (м,4H), 4,15 (с,4H), 7,25 (с,8H); 1,4-бис[спиро(1-бензопиран-2,4'-пиперидин)-1'-ил]бутан, 1,25 фумарат 1t, Т.пл. 226-230^oC; ¹H ЯМР (Д₂О) : 1,90 (шир.с,4Н), 2,15-2,45 (м,8H), 2,90 (т,4H), 3,20-3,65 (м,12H), 3,95 (т,4H), 6,65 (с,2,5H), 7,15-7,40 (м,8H); 1,4-бис[спиро[1-бензопиран-4,4'-пиперидин] -1'-ил] бутан 1 и Т.пл. 163-165^oC; ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,50-1,65 (м,8H), 1,95 (т,4H), 2,10-2,25 (м,8H), 2,40 (т, 4H), 2,75-2,90 (м,4H), 4,10 (т,4H), 6,80 (дд, 2H), 6,90 (дт, 2H), 7,05 (дт, 2H), 7,40 (дд,2H).

Пример 2 (способ б) 1,3-бис[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]пропандифумарат 2a К раствору спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидина](1,9 г) в дихлорметане (40 мл) добавляют 2,3 мл триэтиламина. После охлаждения до 10^oC прикапывают раствор хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (1,7 г) в 15 мл дихлорметана в течение 10 минут. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1 час. 1'-(3-хлорпропаноил)-спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин] а очищают, обрабатывая реакционную смесь на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: смесь этилацетата и гептана 60:40). Получают 1,8 г в виде масла. После удаления хлористого водорода выделяют 1'-(2-пропеноил)-спиро(изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин) в качестве побочного продукта. Получают 0,7 г в виде масла. Амид 3-хлор-пропановой кислоты и амидпропеновой кислоты растворяют в метилизобутилкетоне (МИБК) (40 мл). К этому раствору добавляют K₂CO₃(1,5г) и спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин] (1,8 г).

Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Неорганическую соль отфильтровывают, а МИБК выпаривают в вакууме. Полученный амид 1,3-бис[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин)-1'-ил] пропановой кислоты очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: этилацетат, содержащий 4% триэтиламина). Выход 2,2 г вязкого масла. К суспензии LiAlH₄ (0,8 г) в сухом тетрагидрофуране добавляют весь выделенный моно-амид (2,2 г) в растворе в ТГФ (25 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток LiAlH₄ разрушают, осторожно добавляя концентрированный водный NaOH (1 мл) при 10^oC, с последующим добавлением воды (5 мл). Неорганические соли отфильтровывают, а ТГФ выпаривают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в 15 мл этанола, и добавляют 1,1 г фумаровой кислоты. После нагревания до 60^oC соль фумаровой кислоты указанного в заглавии соединения 2a кристаллизуют. Выход 2,2 г. Т.пл. 232 - 233^oC.

¹H ЯМР (DMCO-d₆) : 1,70 (д, 4H), 1,95 (шир.п, 2H), 2,10 (дт, 4H), 2,65 (т, 4H), 2,70-2,80 (м, 4H), 3,15 (шир.д, 4H), 5,00 (с,4H), 6,55 (с. 4H), 7,20-7,35 (м,8H).

Аналогичным способом получают следующие соединения: 1,3-бис[4-[4-фторфенил]пиперидин-1-ил]пропан 2b, Т.пл. 59-61^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,75-1,90 (м, 10H), 2,05 (дт, 4H), 2,45 (т, 4H), 2,45-2,55 (м, 2H), 3,05 (шир. д, 4H), 6,95 (т, 4H), 7,20 (дд, 4H); 1,2-бис[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] -1'-ил] этан 2c, Т.пл. 152-153^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,80 (д, 4H), 2,00 (дт, 4H), 2,50 (дт. 4H), 2,65 (с, 4Н), 2,90 (шир.д., 4H), 5,05 (с, 4H), 7,10-7,30 (м, 8H); 1,2-бис[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]этан 2d, Т.пл. 151-154^oC ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,70-1,85 (м, 8H), 2,10 (дт, 4H), 2,45-2,55 (м, 2H), 2,60 (с, 4H), 3,05 (шир.д, 4H), 6,95 (т, 4H), 7,15 (дд, 4H).

Пример 3 (способа а) N,N-бис[2-спиро[изобензофуран-1(3(H),4'-пиперидин]-1'-илэтил] -N-циклопентиламина теригидрохлорида 3а.

К раствору спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] (14 г) в 160 мл дихлорметана добавляют 11 мл триэтиламина. После охлаждения до 10^oC прикапывают раствор 8 мл хлорацетилхлорида в 10 мл дихлорметана в течение 20 мнут. Наконец, реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют через силикагель (элюент: этилацетат/н-гептан 60: 40), в результате чего получают 12 г -хлорацетамидного производного. Смесь полученного при этом -хлорацетамидного производного (1,4 г) и циклопентиламина в МИБК (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, и циклопентиламино производное экстрагируют из щелочного (pH выше 9) водного раствора этилацетатом. Органическую фазу обрабатывают, как указано ранее, получая 2,0 г - (циклопентиламино)-ацетамидного производного в виде вязкого масла. К раствору - (циклопентиламино)ацетамидного производного (2 г) в МИБК добавляют 1'-хлорацетилспиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидина] (1,4 г) и карбонат калия (1 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через силикагель (элюент: 4% триэтиламина в этилацетате). После выпаривания растворителей получают 2,4 г диамида, который восстанавливают LiAlH₄ по способу примера 1. Указанное в заглавии 3а соединение кристаллизуют из смеси этанола в ацетоне (1:4). Выход 1,3 г. Т.пл. 258-260^oC.

¹H ЯМР (DMCO-d₆) 1,50-2,45 (м,16