Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Производные дигидробензопирана формулы I, где R¹, R², R³ - каждый независимо водород или С_1-6-алкил; R⁴ - водород, галоген или С_1-6-алкил; Q -радикал формулы (аа) - (nn), значения других радикалов см. в п. 1 формулы изобретения. Фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I обладает сосудосуживающим действием. 7 с. и 5 з.п. ф-лы, 18 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным дигидробензопирана, способом их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их и их применению в качестве лекарственного средства, в частности для профилактики или лечения нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, в частности, мигрени.

Мигрень - несмертельное заболевание, которым страдает десятый человек. Основным симптомом является боль; другие симптомы включают рвоту и светобоязнь. В течение многих лет наиболее широко используемое лечение мигрени включало назначение эрготалкалоидов, которые давали неприятные побочные явления. Недавно в качестве нового препарата против мигрени стали применять производное триптамина, т.е. суматриптан. Неожиданно выявлено, что настоящие новые производные дигидробензопирана проявляют 5-НТ₁-подобную агонистическую активность и могут применяться в лечении нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, особенно мигрени.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы: их фармацевтически приемлемых солей кислотного или основного присоединения и к их стереохимически изомерным формам, в которой R¹, R² и R³ каждый независимо - водород или C_1-6-алкил; R⁴ - водород, галоген, C_1-6-алкил, гидрокси, C_1-6-алкилокси, арилокси или арилметокси; R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a где R^5a и R^6a, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал, который связан в 7 и 8 позиции с фрагментом дигидробензопирана и имеет формулу: -CH=CH-CH-CH- (а1), -(CH₂)_n- (a2), -(CH₂)_m-X- (a3), -X-(CH₂)_m-- (a4), -CH=CH-X- (a5), -X-CH=CH- (a6), -O-(CH₂)_t-Y- (а7), -Y-(CH₂)_t-O- (а8) -(CH₂)_t-Z- (а9), -Z-(CH₂)_t- (a10), -CH=CH-Z- (a11), -Z-CH=CH- (а12), -NH-C(A)=N- (a13), O-C(A)=N- (a14), N=C(A)-O- (а15); в этих двухвалентных радикалах один или два атома водорода могут замещаться C_1-6-алкилом, С_1-6-алкилкарбонилом или C_1-6-алкилом- S(O)-; n - 3 или 4; каждый X независимо - -O-, -S-, -S(O)-, -S(О)₂-, -O(O)-, -NR⁷-; каждое m независимо 2 или 3; каждый Y независимо -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, NR⁷-; Z -O-C(О)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-; каждое t независимо - 1 или 2; R⁷ - водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбонил или C_1-6-алкил- S(O)-, Каждый А - независимо гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси; или R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6b, где R^5b - водород и R^6b-гидрокси C_1-6-алкил, карбоксилC_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксикарбонил C_1-6-алкил, тригалоидометил, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкилоксикарбонил C_1-6-алкил-S-, карбоксилC_1-6-алкил-S-, C_1-6-алкил-S-, C_1-6-алкил-S(O)-, арил-S-, арил-S(О)- или R^6b представляет собой радикал формулы: R⁸ и R⁹ каждый независимо - водород, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо - водород, галоген или C_1-6-алкил; R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ каждый независимо - водород или C_1-6-алкил; или R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c, и в таком случае R⁴ может только означать водород; и R^5c и R^6c каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_3-6-алкинил, гидрокси, C_1-6-алкилокси, циано, аминоC_1-6 -алкил, карбоксил, C_1-6-алкилоксикарбонил, нитро, амино, аминокарбонил, C_1-6-акилкарбониламино, или моно- или ди(C_1-6-алкил)амино; Alk¹ - C_1-5-алкандиил; Alk² - C_2-15-алкандиил; Q - радикал формулы; в которых R²⁶ - водород, циано, аминокарбонил или C_1-6;-алкил; R²⁷ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_3-6-алкинил, C_3-6-циклоалкил или арилC_1-6-алкил; R²⁸ - водород или C_1-6алкил; или R²⁷ и R²⁸, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, или пиперазин, который, при необходимости, может замещаться C_1-6-алкилом; R²⁹, R³⁰, R³¹, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁵³, R⁵⁴ и R⁵⁵ каждый независимо - водород, гидрокси, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, арилокси, арилC_1-6-алкил, C_1-6-алкилтио, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_3-6-циклоалкил)амино, аминокарбонил, C_1-6-алкилоксикарбониламино, C_1-6-алкиламинокарбониламано, пиперидинил, пирролидинил; R³², R³⁵ и R⁵² каждый независимо - водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбонил, или арилC_1-6-алкил; q - 1, 2 или 3; R³³ и R³⁴ каждый водород или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O); r - 1, 2 или 3; R⁴⁷ и R⁴⁸ - каждый водород или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать O(O); R⁴⁹ - водород, галоген или C_1-6-алкил; R⁵⁰- водород и R⁵¹ - гидрокси; или R⁵⁰ и R⁵¹, взятые вместе, могут образовать двухвалентный радикал формулы (CH₂)₃ или (CH₂)₄ который при необходимости может замещаться C_1-6-алкилом; арил представляет собой фенил, с возможностью замещения гидрокси, галогеном, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилокси; при условии, что, если R⁴ - водород и R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c, тогда Q должно быть радикалом формулы (qq), (hh), (ii), (jj), (kk), (ll), (mm), (nn); радикалом формулы (aa), где R²⁷ - C_3-6-циклоалкил или арилC_1-6-алкил; радикалом формулы (aa), где R²⁷ и R²⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин, который при необходимости может замещаться C_1-6-алкилом; радикалом формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; радикалом формулы (dd), где R³⁵ -водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O); радикалом формулы (ee), где R⁵⁵ - арилC_1-6-алкил.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в своих таутомерных формах. Такие формы также включаются в объем настоящего изобретения, хотя это конкретно не указывается в вышепредставленной формуле.

Здесь в определениях и далее галоген означает фтор, хлор, бром и йод; C_1-6-алкил определяет радикалы насыщенного углеводорода с прямой и разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и другие; C_3-6-алкенил определяет радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие 3-6 атомов углерода, такие, как, например, 2-пропенид, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и другие; и атом углерода указанного C_3-6-алкенила, связанного с атомом азота, предпочтительно является насыщенным, C_3-6-алкинил определяет радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинилин, 3-гексинил и другие; и атом углерода указанного C_3-6-алкинил радикала, связанного с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; C_3-6-циклоалкил является общим понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; C_1-5-алкандиил определяет двухвалентные радикалы насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, такие, как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил или 1,4-пентандиил и их изомеры с разветвленной цепью; C_2-15-алкандиил определяет двухвалентные радикалы насыщенного углеводорода с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 15 атомов углерода, такие, как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил, 1,13-тридекандиил, 1,14-тетрадекандиил, 1,15-пентадекандиил, и их разветвленные изомеры. Термины C_1-4-алкандиил, C_2-6алкандиил и C_2-14-алкандиил определены аналогичным образом. Термин "C(O)" относится к группе карбонила.

Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения, упомянутые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей кислотного присоединения, которые способны образовать соединения формулы (I). Последние можно легко получить обработкой формы основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, галоидоводородными кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной и другими; серной, азотной, фосфорной кислотой и другими; или органическими кислотами, например, уксусной, пропановой, гликолевой, 2-оксипропионовой, этандикислотой, пронандикислотой, бутандикислотой, (Z)-2-бутендикислотой, (Е)-2-бутендикислотой, 2-яблочной кислотой, 2,3-дияблочной кислотой, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 4-метилбензолсульфокислотой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и подобными им кислотами. И наоборот, солевую форму можно преобразовать обработкой щелочами в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно также преобразовать в их терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения металлов или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основной соли включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и прочие, соли с органическими основаниями, например, бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина, и соли c аминокислотами, такими, как аргинин, лизин и другие. И наоборот, солевую форму можно преобразовать обработкой кислотой в форму свободной кислоты.

Термин соль присоединения также включает гидраты и формы присоединения из растворителя, которые способны образовать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные им.

Термин "стереохимически изомерные формы" здесь определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или не упомянуто иначе, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Даже более того, стереогенные центры могут иметь R- или S- конфигурацию; заместители на двухвалентных радикалах циклического насыщенного углеводорода могут иметь или цис- или транс-конфигурацию и радикалы C_3-6-алкенила могут иметь E- или Z -конфигурацию. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) также входят в объем этого изобретения.

R² - обычно метил или водород, лучше водород; R² - обычно метил или водород, лучше водород; R³ - обычно метил или водород, лучше водород; R⁴ - обычно водород, C_1-6-алкил или C_1-6-алкилокси, предпочтительно водород; если R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, R^5a и R^6a обычно образуют двухвалентный радикал формулы (а1), (а2), (а3), (а4), (a7), (a8), (all) или (а12); X - обычно O, S или S(O)₂, предпочтительно X - О или S(O)₂; Y - обычно O или S, предпочтительно Y - O; Z - обычно -O-C(O)- или -C(O)-O-; если R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, R^6b - обычно гидрокси C_1-6-алкил, тригалоидметил, или радикал формулы (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6) или (b13); R^6b - предпочтительно находится в 8-позиции дигидробензопирана; R⁸ - обычно водород или C_1-6-алкилоксикарбонил, лучше, если R⁶ - водород, R⁹ - обычно водород или C_1-6-алкилоксикарбонил, предпочтительно R⁷ - водород или метилоксикарбонил; R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо обычно водород или C_1-6-алкил, предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ - водород или метил; R¹² и R¹³ каждый независимо - водород или гидрокси; R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо - водород или C_1-6-алкил, предпочтительно водород; R¹⁶ и R¹⁷ - каждый независимо водород или C_1-6-алкил, предпочтительно они оба водород; R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ предпочтительно водород, если R^5c и R^6c обозначают R^5c и R^6c; тогда R^5c и R^6c - обычно водород, галоген или C_1-6-алкил, предпочтительно водород, хлор, фтор, метил или этил; Alk¹ - обычно C_1-3-алкандиил, предпочтительно метилен; Alk² - обычно C_2-6-алкандиил, предпочтительно - 1,3-пропандиил; если Q - радикал формулы (aa), R²⁶ - обычно водород, циано, аминокарбонил или метил, предпочтительно - водород или пиано; R²⁷ - обычно водород или C_1-6-алкил, предпочтительно - водород, или метил, или этил; R²⁸ - водород или C_1-6-алкил, предпочтительно водород или метил; радикал формулы (bb), R²⁹ и R³⁰ - каждый независимо водород, гидрокси, галоген, метил, предпочтительно оба радикала - водород или R²⁹ - водород и R³⁰ гидрокси; радикал формулы (ос), R³¹ - обычно водород, гидрокси, предпочтительно водород; R³² - обычно водород, или фенилметил, предпочтительно водород; радикал формулы (dd), q - предпочтительно 2, R³³ и R³⁴ - оба предпочтительно водород; R³⁵ - обычно водород или фенилметил, предпочтительно водород; радикал формулы (ее), R³⁶ - обычно водород, галоген или метил, предпочтительно водород или хлор; R⁵⁵ - обычно водород или фенилметил; радикал формулы (ff), R³⁷ и R³⁸ - каждый независимо водород, галоген или метил, предпочтительно R³⁷ и R³⁸ водород или хлор; радикал формулы (qq), R³⁹ и R⁴⁰ - обычно каждый независимо водород, гидрокси, хлор или метил, предпочтительно они оба - водород или R³⁹ - водород и R⁴⁰ - гидрокси; радикал формулы (hh), R⁴¹ и R⁴² - обычно каждый независимо водород, гидрокси, галоген или метил, предпочтительно они оба - водород или R⁴¹ - водород и R⁴² - хлор; радикал формула (ii), R⁴³ и R⁴⁴ - каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкилокси, C_1-6-алкилтио, амино, моно- или ди(C_1-16-алкил)амино, предпочтительно R⁴³ - водород, хлор, метилтио или амино и R⁴⁴ - водород; радикал формулы (jj), R⁴⁵ и R⁴⁶ - обычно каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкил, предпочтительно водород или хлор; радикал формулы (kk), r - предпочтительно 2; R⁴⁷ и R⁴⁸ - оба предпочтительно водород; радикал формулы (ll), R⁴⁹ - обычно водород или метил, предпочтительно водород; радикал формулы (mm), R⁵⁰ и R⁵¹ взятые вместе, обычно образуют двухвалентный радикал формулы (CH₂)₄; R⁵² - обычно водород; радикал формулы (nn), R⁵³ - обычно водород и R⁵⁴ - обычно гидрокси; и арил - предпочтительно фенил.

Группу предпочтительных соединений представляют собой соединения формулы (I), в которой R¹, R², R³ и R⁴ те же, что определены под формулой (I), из которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, в которых в формулах (a7) и (a8) t - 2; Q - радикал формулы (aa), (bb), (cc), (dd), где q - 1 или 2, (ee), где R⁵⁵ - водород, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2, (ll).

Другая группа предпочтительных соединений - те соединения формулы (I), в которых R¹, R², R³ - те же, что определены под формулой (I), R⁴ - водород, галоген, C_1-6-алкил; R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, R^5b представляет собой водород и R^6b - гидроксиC_1-6алкил, карбоксиC_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксикарбонилC_1-6-aлкил, тригалоидметил, радикал формулы (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12); Q - радикал формулы (aa), (bb), (cc), (dd), где q 1 или 2, (ee), где R⁵⁵ - водород, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2, или (ll).

Еще одну группу особых соединений представляют собой те соединения формулы (I), в которых R¹, R², R³ имеют те же значения, что определены под формулой (I), R⁴ - водород и R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^c, и Q - радикал формулы (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2; (ll); радикал формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; или радикал формулы (bb), где R³⁵ - водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и q - 1 или 2.

Интересными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых R² - водород.

Также интересны соединения, в которых R³ - водород.

Особыми соединениями являются соединения формулы (I), в который R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a и Q - радикал формулы (bb), где R²⁹ и R³⁰ - водород; или Q - радикал формулы (dd), где q - 1 или 2 и R³¹ и R³² - оба водород.

Также интересны соединения формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, R^5b- водород и R^6b - C_1-6-алкилoксикарбонил-C_1-6-алкил, тригалоидметил, C_1-6-алкилоксикарбонил-C_1-6-алкил-S-, арил-S-, арил-S(O)-, или R^6b в - радикал формулы (b1), где R⁸ - водород; (b2), где R⁹ - C_1-6-алкилоксикарбонил; (b3) где R¹⁰ и R¹¹ - оба водород; (b4), где R¹² и R¹³ оба водород; (b5), где R¹⁴ и R¹⁵ - оба водород; (b6), где R¹⁶ - водород или галоген и R¹⁷ - водород; или (b13), где R²⁵ - водород; Q - радикал формулы (bb), где R²⁹ и R³⁰ - водород; или Q - радикал формулы (dd), где q - 1 или 2 и R³¹ и R³² - оба водород.

Другими интересными соединениями являются соединения формулы (I), в которых R⁴ - водород; R⁵ и R⁶ обозначают R^5c, R^6c, R^5c - водород и R^6c - водород, галоген, C_1-6-алкил или C_1-6-алкилокси; Q радикал формулы (aa), где R²⁶ - водород, циано или аминокарбонил, R²⁷ - арилC_1-6алкил и R²⁸ - водород или C_1-6-алкил, или R²⁷ и R²⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, которое N-замещено C_1-16-алкилом; радикал формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; радикал формулы (dd), где R³⁵ водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O); радикал формулы (ee), где R³⁶ - гидрокси и R⁵⁵ - арил-C_1-6-алкил; радикал формулы (gg), где R³⁹ и R⁴⁰ - каждый независимо - водород, C_1-6алкил или аминокарбонил; радикал формулы (hh), где R⁴¹ и R⁴² каждый независимо - водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкил или аминокарбонил; радикал формулы (ii), где R⁴⁴ - водород и R⁴³ - водород, C_1-6-алкилоски, C_1-6-алкилтио, амино, моно- или ди(C_1-6-алкил))амино, пиперидинил; радикал формулы (jj), где R⁴⁵ и R⁴⁶ - оба водород; радикал формулы (kk), где R⁴⁷ и R⁴⁸ - оба водород; радикал формулы (ll), где R⁴⁹ - водород; радикал формулы (mm), где R⁵⁰ - водород, R⁵¹ - гидрокси или R⁵⁰ и R⁵¹, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (CH₂)₄ и R⁵² - водород; или радикал формулы (nn), где R⁵³ - водород и R⁵⁴ -гидрокси.

Предпочтительными соединениями являются: N -[(2,3,4,7,8,9-гексангидробензо[2,1-b: 3,4-b']дапиран-2-ил)- метил]-N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин; N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента[h] -1-бензопирай-2-ил)- метил]-N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин; ()-N-[(2,3,4,8,9,10-гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b'] дипиран-2-ил)метил] -N'-2-пиримидинил-1,3- пропандиамин; N-[(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2-ил)-метил] - N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин; N-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-N'-[(2,3,4,7,8,9- гексагидроциклапенто[h]-1-бензопиран-2-ил)метил]-1,3-пропандиамин; N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b'] дипиран-2-ил) метил] -N'(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин; N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента[h] -1-бензопиран-2-ил) метил]-N'-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин; N-[(2,3,7,8-тетрагидро-9Н-пирано[2,3-f] -1,4-бензодиоксин-9-ил) метал]-N'-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин; N-[(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2-ил)-метил] -N'-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин; метил 3-[6-фтор-3,4-дигидро-2[[[3-(2-пиримидиниламино)-пропил] амино] метил] -2Н-1-бензопиран-8-ил]-2-пропеноат; N-[[6-фтор-8-(2-фуранил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил] -метил]-N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин; N-[[6-фтор-3,4-дигидро-8-(2-тиенил)-2Н-1-бензопиран-2-ил] - метил]-N'-(1,4,5,6-тетpaидро-2-пипиридил)-1,3-пpoпaндиамин; N-[(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил] -N'-(3,4,5,6- тетрагидро-2-пиридинил)-1,3-пропандиамин; N⁴-[3-[[(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил] амино] - пропил] -N²-метил-2,4-пиримидиндиамии, их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и их стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы (I) можно обычно получать реакцией диамина формулы (II) с реагентом формулы (III), в котором W¹ - реактивная уходящая группа, такая, как, например, галоген, а именно хлор, бром; алкилокси, например, метокси, этокси и другие; арилокси, например, фенокси и другие; алкилтио, например, метилтио, этилтио и прочие; арилтио, например, бензолтио и т.п.

В формулах (II), (III) и всех последующих формулах значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Alk¹, Alk² и Q - те же, что определены под формулой (I), если не указано иначе.

Указанную реакцию можно проводить перемешиванием диамина формулы (II) с реагентом формулы (III) в соответствующем растворителе, таком, как, например, спирт, например, этанол и др.; галогенированный углеводород - трихлорметан и др. или эфир - тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие; ароматический углеводород, например, метилбензол и другие, или их смесях. Для поглощения кислоты, которая может образоваться в ходе реакции, можно добавить основание, такое, как карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, бикарбонат щелочного металла: бикарбонат натрия или калия; подходящее органическое основание, например, N,N-диэтилэтанамин, пиридин и другие основания. Реакцию можно ускорить повышенными температурами. Желательно ее проводить при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы (I) можно также получить восстановительным N-алкилированием аминопроизводного формулы (VI) соответствующим альдегидом формулы (V), в которой Alk³ - прямая связь или C_1-4-алкандиил.

Эту реакцию проводят перемешиванием реагентов в подходящем растворителе, таком, как спирт: этанол и др.; эфир: ТГФ и др.; ароматический растворитель: метилбензол и др. ; или их смесях. Для отделения воды, образующейся в ходе реакции, используют сепаратор воды. Затем полученный имин можно восстановить реактивными гидридными агентами, такими, как боргидрид натрия или каталитическим гидрированием на соответствующем катализаторе, например, палладированном угле, платинированном угле, скелетном никелевом катализаторе и других в приемлемом растворителе, таком, как, спирт: метанол, этанол и др.; эфир: ТГФ и др.; эфир карбоновой кислоты: этилацетат, бутилацетат и др.; или карбоновая кислота: уксусная, пропионовая и другие кислоты. Возможно проведение реакции при повышенных температурах и/или давлении.

Промежуточный альдегид формулы (V) можно восстановлением производного ацила формулы (IV), в которой Alk³ - тот же, что определен выше. Ацилгалогенид можно получить реакцией соответствующей кислоты с галогенирующим агентом, таким, как тионил хлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксалилхлорид и другие. Последнюю реакцию можно проводить в избытке галогенирующего реагента или в соответствующих растворителях, таких, как галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан и другие; ароматические углеводороды - метилбензол; эфиры: тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и др. , или биполярные апротонные растворители, например, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и прочие. Перемешивание и повышенные температуры способствуют ускорению реакции.

Восстановление ацилгалогенида формулы (IV) можно провести каталитическим гидрированием c катализатором, таким, как палладированный уголь, палладий на сульфате бария, платинированный уголь и другие в соответствующих растворителях, таких, как эфиры: ТГФ и др.; лучше в смеси с биполярным апротонным растворителем, таким, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и другие. Возможно добавление каталитического яда, такого, как тиофен, хинолин-сера и других.

Стадии реакции, начиная с промежуточного соединения формулы (IV) и кончая выходом соединений формулы (I), можно провести в одном реакторе.

Промежуточные соединения формулы (V), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, определены как промежуточные соединения формулы (V-a); промежуточные формулы (V), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, определены как промежуточные формулы (V-b). Промежуточные формулы (V-a) и (V-b) считаются новыми.

Соединения формулы (I) можно также получить восстановительным N-алкилированием амина формулы (IX) альдегидом формулы (X), в которой Alk⁴ - C_2-14-алкандиил. Реакционные условия аналогичны описанным для реакции промежуточных соединений формулы (V) с соединениями формулы (VI).

Промежуточные формулы (IX), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, указаны как промежуточные формулы (IX-a); промежуточные формулы (IX), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, указаны как промежуточные соединения формулы (IX-b). Промежуточные формулы (IX-a) и (IX-b) считаются новыми.

Соединения формулы (I) можно также получить N-алкилированием амина, формулы (VI) промежуточным соединением формулы (VII), в которой W^b - реактивная уходящая группа, такая, как галоген, например, хлор, бром или йод; сульфонилокси, например, метансульфонилокси, метилбензолсульфонилокси и другие, в подходящих растворителях, таких, как кетоны, например, 2-бутанон и другие; эфиры: ТГФ и др.; ароматические углеводороды: метилбензол и др.; биполярные апротонные растворители, например, N,N-ДМФ, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и другие.

Перемешивание и подогрев могут ускорить реакцию. Для поглощения кислоты, образующейся в ходе реакции, можно добавить подходящее основание, например, карбонат щелочного металла: карбонат натрия или калия, бикарбонат щелочного металла: бикарбонат натрия или калия и другие; подходящее органическое основание, например, N,N-диэтилэтанамин, пиридин и прочие.

Промежуточные соединения формулы (VII), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, указаны здесь как промежуточные формулы (VII-a); промежуточные соединения формулы (VII), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, указаны здесь как промежуточные формулы (VII-b). Промежуточные соединения формулы (VII-a) и (VII-b) считаются новыми.

Соединения формулы (I), в которых R² - водород, представленные формулой (I'), можно получить дебензилированием промежуточного формулы (VIII).

Дебензилирование можно провести известными процедурами, такими, как каталитическое гидрирование с использованием подходящих катализаторов, например, платинированного угля, палладированного угля в подходящих растворителях, таких, как спирты: метанол, этанол, 2-пропанол и другие; эфиры: 1,1'-оксибисэтан, ТГФ, 2,2'-оксибиспропан и другие. Возможно применение повышенных температур и давления.

Соединения формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, указаны как соединения формулы (I-b). Соединения формулы (I-b) можно получить ароматическим замещением галоидзамещенного, предпочтительно йодзамещенного, дигидробензопиран-замещенного производного формулы (XI). Это ароматическое замещение можно провести реагентом формулы (XII) в подходящем растворителе и в присутствии подходящего катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин) палладий.

Соединения формулы (I) можно также преобразовать друг в друга превращением функциональных групп. Например, соединения формулы (I), в которых Q представляет фрагмент пиримидинила или пиридинила, можно преобразовать в тетрагидроаналоги хорошо известными процедурами каталитического гидрирования. Кроме того, соединения формулы (I), несущие C_3-6-алкинилгруппу или C_3-6-алкенилгруппу, можно преобразовать в соответствующие соединения, несущие C_1-6-алкилгруппу по известной технологии гидрирования. Соединения формулы (I), несущие цианогруппу, можно преобразовать в соответствующие соединения, несущие аминометиловый заместитель, следуя известной технологии гидрирования. Соединения, несущие алкоксизаместитель, можно преобразовать в соединения, несущие гидроксигруппу обработкой алкоксисоединения соответствующим кислотным реагентом, таким, как галоидводородная кислота, например, бромистоводородная кислота или трехбромистый бор и другими. Соединения, несущие аминозаместитель, можно N-ацилировать или N-алкилировать, следуя известным процедурам N-ацилирования или N-алкилирования.

Промежуточные соединения, упомянутые выше, являются новыми, и их можно получить известными процедурами, которые показаны в экспериментальной части.

Стереохимически чистые изомерные формы настоящего изобретения можно получить применением известных процедур. Диастереоизомеры можно отделить физическими способами отделения, такими, как селективная кристаллизация и хроматография, например, жидкостная хроматография. Энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей оптически активными кислотами. Чистые стереохимически изомерные формы получают также из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Если нужен конкретный стереоизомер, соединение синтезируется стереоспецифическими способами получения. Эти способы используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и их стереохимически изомерные формы обладают интересными фармакологическими свойствами: они проявляют 5HT_I -подобную агонистическую активность. Соединения хорошо сужают сосуды. Они полезны в профилактике или лечении состояний, которые связаны с расширением сосудов. Например, они полезны в лечении состояний, характеризующихся или связанных с головной болью, связанной с сосудистыми нарушениями, особенно мигренью. Эти соединения также полезны в лечении венозной недостаточности и лечении состояний, связанных с пониженным давлением. Сосудосуживающее действие соединений формулы (I) можно определить использованием ин витро теста, как описано в "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins" в American J. of Physiology 234(4), H330-H337, 1978; или в тесте, описанном в фармакологическом примере, в котором серотонинподобная ответная реакция соединений настоящего изобретения тестировалась на базилярных артериях свинок.

Учитывая их полезные фармакологические свойства, соединения можно перевести в различные фармацевтические формы с целью назначения. Для приготовления фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме соли кислотного или основного присоединения в качестве активного ингредиента, тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который имеет множество форм, в зависимости от формы приготовления, нужной для назначения. Эти фармацевтические композиции удобнее готовить в унифицированных единицах дозировки для орального, ректального, чрескожного или парентерального назначения. Например, для приготовления композиций в оральной дозирующей форме может использоваться любая из обычных фармацевтических сред, такая, как вода, гликоли, масла, спирты и пр., в случае оральных жидких препаратов, таких, как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие, связующие агенты, способствующие распаду и другие в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости приема таблетки и капсулы являются наиболее удобной формой дозирующей единицы орального назначения. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большую часть, хотя могут и включаться другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. В инъекционных растворах носитель может содержать физраствор, раствор глюкозы или их смесь. В приготовлении инъекционных суспензий можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и другие составляющие. В композициях, приемлемых для чрескожного применения, носитель может включать агент, усиливающий проникновение, и/или смачивающий агент, скомбинированный с добавками любого характера в небольших количествах, которые не вредят коже. Такие добавки могут облегчить назначение через кожу и/или быть полезными в приготовлении нужных соединений. Эти композиции можно назначать разными способами, например, с помощью трансдермальной накладки, точечным способом или как мазь. Для легкости назначения лучше переводить композиции в унифицированные единицы дозировки, которые здесь означают физически дискретные единицы как унифицированные дозы с содержанием в каждой определенного количества активного ингредиента, рассчитанного на произведение нужного терапевтического действия, вместе с нужным фармацевтическим носителем. Примеры таких единиц дозировок - таблетки (с покрытием и без него), капсулы, пилюли, порошки, пастилки, инъекционные растворы или суспензии, объемы в чайную, столовую ложку и другие, которых очень много. Поэтому соединения настоящего изобретения можно использовать как лекарственные средства в состояниях, характеризующихся расширением сосудов, в частности, при пониженном давлении, венозной недостаточности, головной боли, особенно мигрени. Здесь также предлагается способ лечения теплокровных животных, страдающих состояниями, связанными с расширением сосудов, такими, как, пониженное давление, венозная недостаточность и особенно головная боль и мигрень, назначением эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения или его стереоизомерных форм. Специалисты смогут легко определить эффективное количество из результатов теста, представленных ниже. В общем, эффективным количеством можно считать I г/кг - I мг/кг веса тела, и в частности, от 2 г/кг до 200 г/кг веса тела. Нужную дозу лучше назначать в два, три, четыре или больше приемов с интервалами в течение дня и в нужных единицах дозировки, содержащих, например, 0,005 - 20 мг, лучше 0,1 - 10 мг активного ингредиента на единицу дозировки.

Экспериментальная часть A. Получение соединений формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a и их промежуточных соединений Пример 1-a а) Смесь 2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (0,37 M) и уксусного ангидрида (0,37 M) в серной кислоте (300 мл) перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь выливалась в смесь воды и 1,1'-оксибисэтана. Органический слой отделялся, высушивался (MgSO₄), фильтровался и раствор выпаривался, с выходом 75 г ( > 100% сырого остатка), 2,3-дигидро-1H-инден-4-ол ацетата (эфир) (промеж. 1-a).

b) Промежуточное соединение 1-a (0,37 M) нагревалось до 100^oC. Добавлялся хлорид алюминия (200 г) и реакционная смесь перемешивалась 1 час при 120^oC. Реакционная смесь охлаждалась и добавлялся лед с последующим добавлением смеси воды и концентрированной хлористоводородной кислоты. Эта смесь экстрагировалась 1,1'-оксибисэтаном. Органический слой отделялся, обрабатывался активированным углем, высушивался (MgSO₄), фильтровался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался дистилляцией (масляный насос; 110^oC), с выходом 29 г 1-(2,3-дигидро-4- гидрокси-1H-инден-5-ил)этанона (промеж. 2-a).

c) Метилат натрия (24 г) перемешивался в метилбензоле (300 мл). По каплям добавлялась смесь диэтилоксалата (0,16 M) и промежуточное соединение (2-a) (0,16 M) в метилбензоле (10