Ароматические производные карбоновой кислоты и фармацевтическая композиция

Ароматические производные карбоновой кислоты и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым ароматическим производным карбоновой кислоты формулы (I) где R¹ - радикал формулы (а), R² - C_2-8 - алканоил, C_2-8 - алкил, C_2-8 - алкенил, C_2-8 - алкинил или OCH₂R³, или R¹ - остаток формулы (в), R² - C_2-8-алканоил, C_2-8 - алкенил, C_2-8 - алкинил или OCH₂R³, R³ - C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил; R⁴-R⁹ независимо друг от друга - водород или C_1-5- алкил или R⁸ и R⁹ вместе обозначают (СR^aR^b)_n, R^a и R^b - водород или C_1-5-алкил, n = 1, 2 или 3, и R⁴ - R⁷ имеют указанные значения, или R⁸ и R⁹ вместе обозначают (СR^aR^b)_n, и R⁴ и R⁶ вместе - метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой, и R^a, R^b, R⁵, R⁷ и n имеют указанные значения; R¹⁰ - карбоксил или C_1-6-алкоксикарбонил, и пунктирная связь в формуле (а) является необязательной, и фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот формулы I. Описывается также фармацевтическая композиция для терапии и профилактики световых и возрастных повреждений кожи, а также для заживления ран на основе соединения формулы (I). 2 с. и 13 з.п. ф-лы. 1 табл.

Настоящее изобретение относится к ароматическим производным карбоновой кислоты формулы I где R¹ обозначает радикал формулы (a) и формулы (b) R² обозначает C_2-8-алканоил, C_2-8-алкил, C_2-8-алкенил, C_2-8-алкинил или OCH₂R³; R³ обозначает водород или C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил; R⁴-R⁹ независимо друг от друга обозначают водород или C_1-5-алкил; или R⁸ и R⁹ вместе обозначают (CR^aR^b)_n, R^а и R⁸ обозначают водород или C_1-5 алкил, n равно 1, 2 или 3, и R⁴-R⁷ имеют вышеуказанные значения; или R⁸ и R⁹ вместе обозначают (CR^aR^b)_n, и R⁴ и R⁶ вместе обозначают метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой, и R^a, R^b, R⁵, R⁷ и n имеют вышеуказанные значения; R¹⁰ представляет собой карбоксил, C_1-6-алкоксикарбонил и пунктирная связь в формуле (a) является необязательной; и фармацевтически приемлемыми солями карбоновой кислоты формулы I.

Далее, изобретение относится к фармацевтическим препаратам на основе соединений формулы I или их солей, а также к способу получения соединений I.

Использованное в настоящем описании выражение "C_1-6", "C_2-6", "C_1-5" и "C_2-8" обозначает группы с 1-6, 2-6, 1-5 и 2-8 атомами углерода. Примерами алкильных радикалов R² и R³ являются предпочтительно алкильные радикалы с прямой цепью, как этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октил. Примерами алкенильных радикалов R² и R³ являются предпочтительно алкенильные радикалы с прямой цепью, как винил, 1- и 2-пропенил, и 2-бутенил. Примерами алкильных радикалов R² и R³ являются этинил, 1- и 2-пропинил, 1- и 2-бутинил. Примерами C_2-8-алканоилрадикалов являются предпочтительно алканоилрадикалы с прямой цепью, как ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и октаноил.

В одном варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы I, в которых R⁴-R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или C_1-5-алкил и R⁸ и R⁹ вместе обозначают (CR^aR^b)_n. Из них предпочтительными являются те, в которых R⁴-R⁷ обозначают метил и R⁸ и R⁹ вместе обозначают метилен, этилен или пропилен.

В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы I, в которых R⁸ и R⁹ вместе обозначают (CR^aR^b)_n, R⁵ и R⁷ обозначают водород или C_1-5-алкил и R⁴ и R⁶ вместе обозначают метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой. Из этих соединений предпочтительны те, в которых R⁸ и R⁹ вместе обозначают -(CH₂)₃- и R⁴ и R⁶ вместе представляют собой метилен или гидроксиметилен.

В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы I, в которых R⁴-R⁹ представляют собой водород или C_1-5-алкил. Из них предпочтительны те, в которых R⁴ и R⁶ обозначают водород, R⁵ и R⁷ обозначают водород или C_1-5-алкил, в частности метил, и R⁸ и R⁹ обозначают C_1-5-алкил, частности метил. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R² обозначает C_2-8-алкил или -OCH₂R³ и R³ обозначает C_1-6-алкил. Из соединений формулы I, в которых R¹ представляет собой радикал (a), предпочтительными являются те соединения, в которых отсутствует пунктирная связь в радикале (a).

Особый интерес представляют соединения формулы I, в которых R² представляет n-C_2-8-алканоил или в которых R² представляет или содержит алкенильный или алкильный радикал.

Соединения формулы I или их соли могут быть получены согласно изобретению в результате того, что а) соединение общей формулы II преобразуют с соединением общей формулы (III) или формулы IV причем один из символов A и B является -CH₂P(O)(OAlK)₂ или -CH₂P⁺(Ph)₃Y^- и другой символ A или B являются формилом; Ph является фенилом или замещенным фенилом; Alk является C_1-6-алкилом; и Y^- является анионом и R¹¹ является C_1-6-алкоксикарбонилом; и остальные символы имеют вышеуказанные значения; или б) соединение общей формулы V преобразуют с соединением общей формулы VI причем Hal обозначает бром или йод и R¹¹ обозначает C_1-6-алкокси-карбонил; и остальные символы имеют вышеуказанные значения; или в) соединение общей формулы VII преобразуют с соединением общей формулы VIII где B является -CH₂P(O) (OAlk)₂ или -CH₂P⁺ (Ph)₃Y^- и R¹¹ является C_1-6-алкоксикарбонилом, или г) соединение общей формулы IX преобразуют с соединением общей формулы X причем Hal является бромом или йодом и остальные символы имеют вышеуказанные значения; или д) в соединении общей формулы XI где R¹² обозначает C_1-7-алкил, гидроксильную группу окисляют до оксогруппы, и при необходимости в полученном соединении формулы I алкоксикарбонильную группу преобразуют в карбоксильную группу или в фармацевтически применимую соль, или в моно- или ди-C_1-6(алкил)карбамоилгруппу.

Вышеуказанные преобразования могут осуществляться известными методами.

Преобразование соединений II и III по варианту способа а), а также VII и VIII по варианту способа в) может осуществляться по известным методам реакции Виттига или Горнера.

По реакции Виттига, то есть при использовании соединений формулы II и III при A или B = -CH₂Р⁺ (Ph)₃Y^- компоненты преобразуют в присутствии кислотосвязующего средства, например в присутствии сильного основания, как, например, бутиллитий, гидрид натрия или соль натрия диметилсульфоксида, или K-третбутилата, но предпочтительно в присутствии при определенных условиях замещенного низшим алкилом этиленоксида, как например, 1,2-бутиленоксид, при определенных условиях в растворителе, например, в простом эфире, таком как простой диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или в ароматическом углеводороде, как бензол, в диапазоне температур примерно от -20^oC и температуры кипения реакционной смеси.

Из неорганических анионов кислоты Y^- предпочтительным является ион хлора или брома или ион гидросульфата, из органических анионов кислоты предпочтительным является тозил-окси-ион. Радикал Ph является предпочтительно фенилом.

По реакции Горнера, то есть при применении соединений формулы II или III при A или B = -CH₂P(O) (OAlk)₂, компоненты конденсируются с помощью основания и, предпочтительно, в присутствии инертного органического растворителя, например с помощью гидрида натрия в бензоле, толуоле, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане или простых 1,2-диметокси-эфирах, или также с помощью алкоголята натрия в спирте, например, метилат натрия в метаноле, в диапазоне температур примерно от -20^oC и температуры кипения реакционной смеси.

Реакция сочетания б) и г) могут катализироваться, исходя непосредственно из ацетиленов VI, X, соответственно посредством фосфиновых комплексов палладия и никеля и солей Cu(I). Во всех случаях целесообразно присутствие основания, например, органического азотного основания, как триэтиламин, пиперидин или пиридин, или алкоголята щелочного металла, как метанолят натрия или фенолят натрия. При определенных условиях работают с растворителем, предпочтительно, с бензолом, диметилформамидом или тетрагидрофураном. Преобразование протекает, предпочтительно, при температуре от 20 до 150^oC.

Окисление д) может осуществляться с окислителями, как MnO₂, в инертном органическом растворителе, например, хлорированном углеводороде, как метиленхлорид, предпочтительно при комнатной температуре.

По варианту способа а) могут быть получены соединения формулы I, в которых R¹ обозначает радикал формулы (a), в которых отсутствует пунктирная связь, или представляет радикал формулы (б); R² обозначает один из вышеуказанных радикалов за исключением алканоилрадикала.

По вариантам способов б), в) и г) могут быть получены соединения формулы I, в которых R¹ представляет радикал (a), в котором отсутствует пунктирная связь.

По варианту способа д) получаются соединения, в которых R² представляет собой C_2-8-алканоилрадикал.

В полученном соединении формулы I группа сложного эфира карбоновой кислоты может омыляться в карбоксильную группу и карбоксильная группа затем преобразуется дальше в соль или амид.

Сложный эфир карбоновой кислоты формулы I может амидироваться непосредственно, как описано ниже, или известным способом, например путем обработки щелочами, в частности путем обработки водным спиртовым раствором едкого натра или едкого кали, в диапазоне температур между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси может гидролизоваться в карбоновую кислоту, которая снова может амидироваться галогенидом кислоты.

Карбоновая кислота формулы I может быть переведена известным способом, например путем обработки тионилхлоридом, или трихлоридом фосфора в толуоле или оксалилхлоридом в ДМФ/бензоле, в хлорид кислоты, который может быть преобразован в соответствующий амид преобразованием с помощью спиртов в сложный эфир с помощью аминов.

Сложный эфир карбоновой кислоты формулы I может быть непосредственно преобразован в соответствующий амид, например, путем обработки амидом лития. Амид лития вступает в реакцию с соответствующим сложным эфиром, предпочтительно, при комнатной температуре.

Все эти преобразования могут осуществляться известными методами.

Примерами солей, которые могут быть переведены в карбоновые кислоты формулы I, являются соли щелочных металлов, как соли Na и K, соли щелочноземельных металлов, как соли Ca и Mg, и соли аммониевого основания, например, соли с алкиламинами и гидроксиалкиламинами или с другими органическими основаниями, как диметиламин, диэтаноламин и пиперидин.

Соединения формулы I могут получаться в виде E/Z-изомерных смесей, которые могут разделяться известными методами. Предпочтительными являются E-(all-E)-изомеры.

Соединения формул II-X, так как они неизвестны или их получение описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными или описанными ниже способами.

Предложенные в изобретении соединения действуют в качестве селективных лигандов ретиновая кислота -- рецептора (RAR - ). Они могут применяться для терапии и профилактики повреждений кожи, обусловленных светом или возрастом, а также для ускорения заживления ран, как, например, резаных ран, как послеоперационных ран, ожоговых ран и других ран, происходящих из cutanen Traumata. Пригодность предложенных в изобретении соединений для этой цели может быть показана на моделях, описанных в литературе: Science 237: 1333-1336 (1987) и J. Pathol. 129: 601-613 (1987). Кроме того, предложенные в изобретении соединения могут применяться для терапии и профилактики дерматологических заболеваний, связанных с поражением эпителия, например, угревая сыпь и псориаз, а также злокачественных и предзлокачественных поражений эпителия, опухолей и предраковых изменений слизистой оболочки ротовой полости, языка, гортани, пищевода, мочевого пузыря, шеи и толстой кишки.

В соответствии с этим соединения формулы I и их соли могут применяться в виде фармацевтических препаратов.

Препараты, используемые для системного применения, могут быть получены тем, что соединение формулы I или его соль добавляют в качестве активного компонента к нетоксичным, инертным, обычным в таких препаратах твердым или жидким наполнителям.

Средства могут применяться энтерально, парентерально или местно. Для энтерального применения пригодны, например, средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов и суппозиториев. Для парентерального применения пригодны средства в виде инфузионных или инъекционных растворов.

Для энтерального и парентерального применения могут использоваться соединения формулы I в количестве примерно 1-100 мг, предпочтительно, 5-30 мг/день для взрослых.

Для местного применения используются активные вещества, предпочтительно, в виде мазей, настоек, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, суспензий и тому подобное. Предпочтительными являются мази и кремы, а также растворы. Эти препараты, предназначенные для местного применения, могут быть получены тем, что продукты способа в качестве активного компонента добавляют к нетоксичным, инертным, пригодным для местной обработки, обычным в таких препаратах твердым или жидким наполнителям.

Для местного применения пригодны, предпочтительно, примерно 0,1-5%-ные, предпочтительно, 0,3-2%-растворы, а также примерно 0,1-5%-ные, предпочтительно, 0,3-2%-ные мази или кремы.

А препараты при определенных условиях может быть добавлен соответственно антиокислитель, например токоферол, N-метил --токоферамин, а также бутилированный гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол.

Активность предложенных в изобретении соединений при обработке кожи, поврежденной светом, наблюдается на опытах, описанных ниже.

Устранение повреждений кожи, вызванных УФ-облучением у бесшерстных мышей.

Бесшерстные мыши (штамм HRS/J, Jackson Labs, возрастом 5-7 недель к началу эксперимента) облучались три раза в неделю 8 лампами для облучения фирмы Westinghouse (Г40), расположенных примерно на 20 см выше животных. Доза облучения контролировалась стандартным фототерапевтическим контрольным прибором. Доза УФ-облучения выбиралась таким образом, чтобы дозировка редко превышала 0,06 Дж/см², которая вызывала минимальную эритему без ожогов и рубцов. После получения общей дозы примерно 3,5 Дж/см² обнаружился значительный эластоз, вытекающий из гистологического результата, который был подтвержден измерениями эластина посредством радиоиммуноанализа десмозина на всей коже. Содержание десмозина повышалось в 2-3 раза после УФ-облучения 3,5 Дж/см². Для устранения повреждений кожи было прекращено УФ-облучение и группы животных отдельно три раза в неделю обрабатывались различными дозами соединений формулы I, растворенных в ацетоне. Каждую неделю готовились свежие растворы таким образом, чтобы применяемая доза содержалась в 100 мкл ацетона, и наносилась локально на область примерно 10 см² на спины животных. Одна контрольная группа обрабатывалась только ацетоном.

Через 10 недель обработки животных умерщвляли, готовили основные препараты и посредством окрашивания эластина в лунный цвет количественно измеряли размеры восстановления кожи. По этой опытной модели восстановление кожи было определено как соответствующей нормальной коже, начиная от эпидермиса до слоя сжатого эластина. Размер восстановления был указан по ширине этой зоны. Область зоны была измерена по стандартной длине гистологического среза и результаты выражены в виде общей площади в мм² на 20 микроскопических областей. Результаты приведены в таблице.

Соединение A: p-[(E)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)винил]бензойная кислота.

Соединение B: 4-[(E)-2-(3-бутил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафт-2-ил)винил]бензойная кислота.

Соединение C: (all E)-7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-ил)-3-метил-гепта-2,4,6-жирная кислота с тремя ненасыщенными связями.

Соединение D: p-[(E)-2-(3-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)винил]бензойная кислота.

Соединение E: p-[(E)-2-(3-октил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)винил]бензойная кислота.

Пример 1. 83 мл Гексилбензола при охлаждении льдом смешивают с 1,8 г хлорида алюминия. После недолгого перемешивания по каплям добавляют раствор из 40 г 2,5-дихлор-2,5-диметил-гексана в 300 мл сероуглерода и перемешивают еще 2 часа при температуре 0^oC. Реакционную смесь выливают в 6H соляную кислоту со льдом, экстрагируют уксусным эфиром, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт дистиллируют в высоком вакууме. Получают 25,5 г 1,1,4,4-тетраметил-6-гексил-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде бесцветного масла, температура кипения 141-152^oC/0,8 мм.

10 г 1,1,4,4-Тетраметил-6-гексил-1,2,3,4-тетрагидронафталина растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода и после подачи железного порошка на кончике шпателя смешивают по каплям с 6,4 г брома при температуре 0^oC. После 3-часового перемешивания при температуре 0^oC реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют простым эфиром и выпаривают после высушивания над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают фильтрацией через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 9:1) и получают 13 г 1,1,4,4-тетраметил-6-гексил-7-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде светло-желтого масла.

10 г Этого бромида растворяют в 100 мл абс.тетрагидрофурана и при температуре -78^oC по каплям смешивают с 40 мл требутиллития, 1,4 молярного в пентане. После 1-часового перемешивания при температуре -78^oC по каплям добавляют 60 мл абс.диметилформамида. Перемешивают еще 1 час при комнатной температуре, затем выливают на лед, подкисляют 2H соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Органические фазы высушивают, выпаривают и сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 19: 1). Получают 6,8 г 2-формил-3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в виде желтоватого масла.

3,2 г Гидрида натрия, 50% в минеральном масле, промывают дважды пентаном и суспендируют в 50 мл абс.диметилсульфоксида. После добавления по каплям раствора из 20 г диэтил(4-карбэтоксибензил)фосфоната в 50 мл диметилсульфоксида при температуре примерно 15^oC реакционную смесь перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют раствор из 9 г 2-формил-3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в 50 мл абс.диметилсульфоксида и нагревают в течение 3 часов до 40^oC. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 2H соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. После высушивания органической фазы выпаривают и сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 19: 1). Получают 5,0 г этил p-[(E)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) винил]бензоата в виде желтоватого масла.

8 г Этого сложного эфира растворяют в 50 мл этанола и смешивают с раствором из 10 г гидроксида калия в 10 мл воды и 20 мл этанола. После подачи 50 мл тетрагидрофурана раствор нагревают в течение 4 часов до 40^oC. Чистый, желтый реакционный раствор выливают в смесь из льда и 6H соляной кислоты, экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. После перекристаллизации кристаллического остатка из гексан/уксусного эфира получают 6,2 г p-[(E)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) винил] бензойной кислоты в белых кристаллах. Температура плавления: 134-136^oC.

Пример 2. Аналогично примеру 1, исходя из пентилбензола получают (E)-4-[2-(3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил) винил] бензойную кислоту. Белые кристаллы, температура плавления 173-174^oC (из уксусного эфира).

Пример 3. Аналогично примеру 1, исходя из бутилбензола получают (E)-4-[2-(3-бутил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил) винил] бензойную кислоту. Белые кристаллы, температура плавления 192-194^oC (из уксусного эфира/гексана).

Пример 4. 4,1 г Гидрида натрия, 50% в минеральном масле, промывают пентаном и суспендируют в 70 мл абс.диметилсульфоксида. После добавления по каплям раствора из 24,5 г сложного этилового эфира (all E)-6-(диэтоксифосфинил)-3-метил-2,4-гексадиен-карбоновой кислоты в 70 мл абс. диметилсульфоксида при температуре 15^oC реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при комнатной температуре. Затем при температуре 20^oC по каплям добавляют раствор из 11,3 г 2-формил-3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в 70 мл диметилсульфоксида и 35 мл тетрагидрофурана и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Затем красно-коричневую реакционную смесь наливают в ледяную воду, подкисляют 80 мл 1H соляной кислоты и экстрагируют уксусным эфиром. Оранжевый сырой продукт очищают с помощью высокоскоростной хроматографии (силикагель, растворитель гексан/простой 2% метил-третбутиловый эфир). Получают 8,5 г сложного этилового эфира (all-E)-7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)- 3-метил-гепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями в виде светло-желтого масла. В качестве побочного продукта (неполярное соединение) выделяют 4,1 г сложного метилового эфира (2Z,4E,6E)- 7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)- 3-метил-гепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями в виде светло-желтого масла.

8,5 г all-транс-Сложного эфира растворяют в 160 мл этанола и 30 мл тетрагидрофурана и смешивают с раствором из 12,8 г гидроксида калия в 60 мл воды. После 3-часового перемешивания при 45^oC отгоняют основное количество этанола, остаток выливают на лед и подкисляют соляной кислотой 1H. После экстракции с помощью уксусного эфира, высушивания и выпаривания сырой продукт перекристаллизовывают из уксусного эфира/гексана. Получают 5,6 г (all-E)-7-(3-гексил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)- 3-метил-гепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями в виде светло-желтых кристаллов, температура плавления 173-174^oC.

Пример 5. Аналогично примеру 4, исходя из 2-формил-3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина получают (2E, 4E,6E)- 7-(3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3- метилгепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями. Бледно-желтые кристаллы. Температура плавления 164-166^oC (из уксусного эфира/гексана).

Пример 6. Путем омыления соответствующего сложного эфира из примера 4 получают (2Z, 4E, 6E)-7-(3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-3-метил-гепта-2,4,6-жирной карбоновой кислоты с тремя ненасыщенными связями. Бледно-желтые кристаллы, температура плавления 170-174^oC (из уксусного эфира/гексана).

Пример 7. 1,4 г Гидрида натрия, 50% в минеральном масле, суспендируют в 50 мл абс. диметилсульфоксида и при охлаждении льдом по каплям смешивают с 8,5 г 2-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, растворенного в 60 мл абс.диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при температуре 40^oC и затем при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор из 4,4 пропилбромида в 20 мл диметилформамида. После 20-часового перемешивания при комнатной температуре выливают в ледяную воду, экстрагируют уксусным эфиром и полученный после высушивания и выпаривания растворителя сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/уксусный эфир = 9:1). Получают 9,5 г 2-бром-3-пропокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в виде коричневого масла.

Это масло растворяют в 100 мл абс.тетрагидрофурана и при температуре -78^oC по каплям смешивают с 40 мл третбутиллития, 1,4 молярного в пентане. После 1/2-часового перемешивания при температуре -78^oC по каплям добавляют 75 мл абс. диметилформамида и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Светло-бежевую суспензию выливают в ледяную воду и экстрагируют уксусным эфиром. После высушивания и выпаривания органической фазы сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/5% простой эфир). Получают 6,6 г 2-формил-3-пропокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при охлаждении, температура плавления 51-52^oC.

1,3 г Гидрида натрия, 50% в минеральном масле, суспендируют в 20 мл абс. диметилсульфоксида (ДМСО) и при температуре 15^oC по каплям смешивают с раствором из 8,6 г диэтил(4-карбэтоксибензил)фосфоната в 25 мл абс.ДМСО. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем по каплям добавляют раствор из 3,3 г вышеуказанного альдегида в 25 мл абс.ДМСО и 10 мл тетрагидрофурана. После 2-часового перемешивания при температуре 40^oC выливают в ледяную воду, подкисляют соляной кислотой 2H и экстрагируют с помощью уксусного эфира. После высушивания органической фазы с помощью сульфата натрия, выпаривания растворителя сырой продукт фильтруют через силикагелевую колонку (элюент гексан/5% простой метил-третбутиловый эфир). Получают после кристаллизации из гексана/уксусного эфира 4,4 г сложного этилового эфира (E)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин- 2-ил)винил] бензойной кислоты в виде белых кристаллов, температура плавления 97-100^oC.

Омыление этого сложного эфира раствором из 6,8 г гидроксида калия в 34 мл воды, 85 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана при температуре 45^oC в течение 4 часов дает после подкисления соляной кислотой 2H, экстракции сложным уксусным эфиром и перекристаллизации из уксусного эфира 3,5 г (E)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин- 2-ил)винил] бензойной кислоты в виде белых кристаллов, температура плавления 192^oC.

Пример 8. Аналогично примеру 7, исходя из 2-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина и пентилбромида получают (E)-4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин- 2-ил)винил] бнзойной кислоты. Белые кристаллы, температура плавления 148-149^oC (из уксусного эфира).

Пример 9. Аналогично примеру 4 из 8,4 г сложного этилового эфира (all-E)-6-диметоксифосфинил-3-метил-2,4-гексадиенкарбоновой кислоты и 3,3 г 2-формил-3-пропокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафталина выделяют 2,7 г сложного этилового эфира (2E,4E,6E)-3-метил-7-(5,5,8,8- тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-гепта- 2,4,6-триенкарбоновой кислоты, температура плавления 92-93^oC (из гексана) и 1,5 г соответствующего 2Z-изомера в виде желтого масла.

Омыление 2E-изомера выдает после перекристаллизации из уксусного эфира (2E, 4E, 6E)-3-метил-7-(5,5,8,8- тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-гепта- 2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов, температура плавления 186^oC.

Омыление 2Z-изомера выдает после перекристаллизации из уксусного эфира (2Z, 4E, 6E)-3-метил-7-(5,5,8,8- тетраметил-3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-гепта- 2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов, температура плавления 210-211^oC.

Пример 10. Аналогично примеру 9, исходя из 2-формил-3-пентокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина получают (2E, 4E, 6E)-3-метил-7-(5,5,8,8-тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафталина-2-ил)-гепта-2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с температурой плавления 162-163^oC (из уксусного эфира) и, в качестве побочного продукта, получают (2Z, 4E,6E)-3-метил-7-(5,5,8,8- тетраметил-3-пентокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-гепта- 2,4,6-триенкарбоновую кислоту в виде желтых кристаллов с температурой плавления 168-169^oC (из уксусного эфира).

Пример 11. К 3,67 г 7,7-диметил-2-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5H- бензоциклогептен в 30 мл метиленхлорида в атмосфере аргона на кончике шпателя добавляют порошок Fe и затем при температуре 0^oC 680 мкл брома, растворенного в 20 мл метиленхлорида. Через 5 часов реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают раствором сульфита натрия, высушивают и выпаривают. Сырой продукт (4,43 г) содержит 91% 2-бром-3-октил-7,7-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен наряду с 7% регио-изомеров и в сыром виде перерабатывается дальше, как описано ниже.

Сырой продукт растворяют в атмосфере аргона в 25 мл абс.тетрагидрофурана и при температуре -78^oC медленно смешивают с 7,51 мл 1,55 М n-бутиллития. Через 15 минут при этой температуре добавляют 2,37 мл абс.диметилформамида и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Затем выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают. Высокоскоростная хроматография на SiO₂ (гексан/этилацетат 97:3) дает в результате 2,38 г альдегида в виде бесцветного масла, которое используется в реакции Виттига, как описано ниже.

К 383 мг гидрида натрия (примерно 50% в масле) в 18 мл абс.диметилформамида добавляют в атмосферу аргона при температуре 0^oC 3,56 г диэтил(4-карбэтоксибензил)фосфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 часов при комнатной температуре, пока не закончится выделение водорода. Затем охлаждают до -10^oC и полученный выше альдегид, растворенный в 4 мл абс. диметилформамида, добавляют медленно по каплям. Затем удаляют охлаждающую ванну и оставляют на 3 часа при комнатной температуре для продолжения реакции. Реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают. С помощью высокоскоростной хроматографии на SiO₂ (гексан/этилацетат 98: 2) получают 2,01 г сложного этилового эфира (E)-4-[2-(7,7-диметил-3-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен- 2-ил)винил]бензойной кислоты в виде бесцветного масла, которое гидролизуется следующим образом.

Сложный эфир растворяют в 20 мл этанола/тетрагидрофурана (1:1) и смешивают с 5,8 мл 3H NaOH. Затем перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, выливают на лед, подкисляют соляной кислотой 2H, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и выпаривают. В результате перекристаллизации из этилацетата получают 1,56 г (E)-4-[2-(7,7-диметил-3-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен- 2-ил)винил]бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 179,5-180,5^oC.

Пример 12. Аналогично примеру 11 из 7,7,9-триметил-2-октил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептена получают рац-(E)-4-[2-(5,7,7-триметил-3-октил- 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-ил)винил]бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 182-183^oC.

Исходный материал получают из 7,7-диметил-3-октил- 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-она путем добавления йодида метилмагния в простом диэтиловом эфире и последующей дезоксигенацией с помощью триметилсилилхлорида/йодида натрия/ацетонитрила/гексана.

Пример 13. Аналогично примеру 11 из 2-бутил-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептена получают (E)-4-[2-(3-бутил-5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен- 2-ил)винил] бензойной кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавления 184-186^oC.

Исходный материал получают следующим образом: Из 304 мг стружек Mg и 2,50 г 2-бром-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептена в 25 мл абс.тетрагидрофурана в атмосфере аргона получают соответствующее соединение Гриньяра. После охлаждения до -15^oC поочередно добавляют 206 мг CuI и 1,78 мл 1-йодбутана. Смесь оставляют реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре и затем выливают в раствор из льда/хлорида аммония. Раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают. После фильтрации через SiO₂ с гексаном в качестве элюента получают 2,27 г 2-бутил-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен (примеси 4% регио-изомеры и 6% 5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен).

Аналогично получают следующие соединения: (E)-4-[2-(3-гексил-7,7-диметил-индан-2-ил)винил]бензойная кислота в виде белых кристаллов с температурой плавления 149-150^oC, (E)-4-[2-(3-гексил-5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H- бензоциклогептен-2-ил)винил]бензойная кислота, в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 81-83^oC.

Пример 14. В 12 мл абс. ДМФ в атмосфере аргона добавляют 248 мл NaH (примерно 50% в масле). Добавляют 2,45 г диэтил (4-карбэтоксибензил)фосфоната при температуре 0^oC и затем перемешивают примерно 2 часа при комнатной температуре, пока не закончится выделение H₂. Охлаждают до -10^oC и по каплям медленно добавляют 2,20 г (5RS,9SR,10RS)-10-третбутилдиметилсилилокси-3-гептилокси- 5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5H-бензоциклогептена, растворенного в 10 мл абс.ДМФ. Затем удаляют охлаждающую ванну и оставляют реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре. Выливают в раствор-лед (NH₄Cl), экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают раствором NaCl, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. С помощью высокоскоростной хроматографии на SiO₂ (гексан/этилацетат 98/2) получают 2,32 г сложного этилового эфира (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-10-третбутилдиметилсилилокси-2-формил-3- гептилокси-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5H- бензоциклогептен-2-ил]винил]бензойной кислоты в виде желтого масла.

Продукт растворяют в 12 мл асб.ТГФ и смешивают с 3,72 г фторида тетрабутиламмония. Перемешивают в течение ночи при температуре 35^oC и затем выливают на лед. Экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и вращают. С помощью высокоскоростной хроматографии на SiO₂ (гексан/этилацетат 85/15), вытекающей из кристаллизации из небольшого количества гексана, получают 1,44 г сложного этилового эфира (E)-4-[2-[(5RS, 9SR, 10RS)-3-гептилокси-10-окси- 5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5H- бензоциклогептен-2-ил]винил]бензойной кислоты в виде желтоватых кристаллов с температурой плавления 78-81^oC.

1,255 г Сложного этилового эфира (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-гептилокси-10-окси- 5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5H-метано-5Н-бензоциклогептен-2-ил] винил] бензойной кислоты растворяют в 30 мл этанола/ТГФ = 1/1 и смешивают с 2,56 мл 3H NaOH. Перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, затем наливают на лед/HCl конц., экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Перекристаллизация из гексана/этилацетата дает 873 мг (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-гептилокси-10-окси- 5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5H- бензоциклогептен-2-ил] винил] бензойной кислоты в виде желтых кристаллов с температурой плавления 89-90^oC.

Исходный материал получают следующим образом: 4-бромгептилоксибензол и 2,6-диметилциклогексанон преобразуют с помощью NaNH₂ в (5RS,9SR,10RS)-2-гептилокси-10-окси-5,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро- 5,9-метано-5H-бензоциклогептен, который бромируют при помощи Br₂ и железа в качестве катализатора.

4,49 г Полученного таким образом (5RS,9SR,10RS)-2-бром-3-гептилокси-10-окси-5,9-диметил-6,7,8,9- тетрагидро-5,9-метано-5H-бензоциклогептена в атмосфере аргона добавляют в 12 мл CH₂Cl₂ и смешивают с 2,58 мл 2,6-лутидина, полученного из 3,08 мл третбутилдиметилсилил-трифлата. Перемешивают в течение ночи при температуре 35^oC и затем выливают на лед. Экстрагируют простым диэтиловым эфиром, промывают соляной кислотой 1H и водой, высушивают над Na₂SO₄ и вращают. С помощью фильтровальной колонки (SiO₂/гексан) получают 5,39 г (5RS,9SR,10RS)-2-бром-10-третбутилдиметилсилилокси-3-гептилокси-5,9- диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5,9-метано-5H-бензоциклогептен в виде бесцветного масла.

4,85 г Этого продукта в атмосфере аргона добавляют 25 мл абс.ТГФ и смешивают с 7,0 мл 1,5 М nBuLi (гексан) при температуре -78^oC. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1/4 часа, затем по каплям добавляют 2,20 мл абс.ДМФ неразбавленным и затем удаляют охл