Алициклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, и способ лечения воспаления

Алициклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, и способ лечения воспаления

Реферат

 

Изобретение относится к новым алициклическим соединениям общей формулы (I), где связи между C₂ и C₃ и/или между C₄ и C₅ являются ненасыщенными; Х представляет собой COOH, H, F, Вr, I, СООR", R представляет собой алкильную, арилалкильную, арилалкенильную группу, защищенную или незамещенную арильную группу при условии, что каждая из этих групп должна иметь 6-30 атомов углерода, а R не является группой формулы (II); арил означает фенил, нафтил или антрил, и если R является замещенной группой, то ее заместителями могут быть C_1-12-алкилокси, C_2-12-алкенилокси, C_3-12-циклоалкил, C_1-12-гидроксиалкил или адамантил; R' представляет собой Н или C_1-16-алкил; R" представляет собой Н, C_1-6-алкил. Описывается способ получения соединений формулы (I ), фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), обладающая противовоспалительной активностью, и способ лечения воспаления. 4 c. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим способностью ингибировать фосфолипазу A₂ (PLA₂). PLA₂ представляет собой кальций-зависимый фермент, который расщепляет sn-2-ацильную связь фосфолипидов с образованием арахидоновой кислоты и лизофосфолипида (H. Van den Bosch и др. в "Bio chim. Biophys, Acta, 1980, 604, 191). Оба продукта этой реакции могут служить в качестве исходных материалов для биосинтеза медиаторов воспалительных заболеваний. После высвобождения арахидоновая кислота в ходе обмена веществ с участием ферментов, таких, как циклооксигеназа и липоксигеназы, быстро преобразуется в простагландины и лейкотриены, которые хорошо известны как медиаторы воспалительных заболеваний (P. Davies, D. E. MacIntyre в "Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates", 2nd Ed., J.I. Gallin, I. M. Goldstein, & R. Snyderman, Eds., Raven Press, Ltd.: New York, 1992; Chapter 7; B.K. Lam, K.F. Austen в "Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates", 2nd Ed., J.I. Gallin, I.M. Goldstein and R. Snyderman, Eds, Raven Press, Ltd.: New York, 1992: Chapter 8). Лизофосфолипиды могут быть использованы некоторыми типами клеток для продуцирования фактора активации тромбоцитов (PAF), т.е., другого сильного медиатора воспалительных состояний (G.A. Zimmerman, S.M. Prescott, T.M. McIntyre в "Inflammatin: Basic Principles and Clinical Correlates", 2nd Ed., J.I. Gallin, I.M. Goldstein & R. Snyderman, Eds., Raven Press, Ltd.: New York, 1992; Chapter 9). Роль RLA₂ в индуцировании воспалительных заболеваний описана в литературе (P. Vadas, W. Pruzanski в "Laboratory Investigation, 1986, 55, 391 - 404; W. Pruzanski, E. Bogoch, M. Wloch, P. Vadas в "Journal of Rheumatology, 1991, 18, 117 - 119; W. Pruzanski, K. Scott, G. Smith, I. Rajkovac, E. Stefanski, P. Vadas в "Inflammation, 1992, 16, 451 - 457; W. Pruzanski, D.W. Wilmore, A. Suffredini, G.D. Martich, A.G.D. Hoffman, J.L., E. Stefanski, B. Sternby, P. Vadas в "Inflammatoin, 1992, 16, 561 - 570; J. M. Cronroos, T.J. Nevalainen в "Digestion, 1992, 52, 232 - 236). Поскольку PLA₂ является очень важным ферментом, играющим решающую роль в пути метаболизма, и способствующим высвобождению простагландинов и лейкотриенов и PAF, то ингибирование этого фермента представляет собой эффективный способ предупреждения, лечения или снижения интенсивности воспалительных реакций.

Соединения, обладающие вышеуказанной активностью, описаны в патенте США 5 141 959, раскрытие которого вводится в настоящее описание посредством ссылки. В этом патенте раскрываются соединения структуры A: где R^a представляет собой CH=CY-C(CH₃₎=CHX, где X и Y являются различными и выбранными из групп: COOR^b и в которых R^b и R^c независимо представляют собой H или C_1-6-алкил.

Авторами настоящей заявки были получены новые соединения формулы I где связи между C₂ и C₃ и/или между C₄ и C₅ являются ненасыщенными; X представляет собой COOH, H, F, Cl, Br, I, COOR'', CONH₂, COR''', CHO, CH₂OH, CH₂OR''', OH, OR''', CF₃, C_1-6-алкил, C_1-6-алкенил, C_1-6-галогеноалкил, NO₂, P(O)(OH)₂, SO₂H, или SO₃H; R представляет собой замещенные или незамещенные алкильные, арильные, арилалкильные, алкенильные или арилалкенильные группы при условии, что каждая группа имеет 6 или более атомов углерода (предпочтительно 6 - 30 атомов углерода), а R не является R' представляет собой H или C_1-6-алкил; R'' представляет собой H, C_1-6-алкил, C(R³)₂OC(O)R⁴, CH₂CH₂NR⁵R⁶, CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁶, CH₂C(O)N(R⁶)₂ или другие группы, образующие физиологически гидролизуемые эфиры; R''' представляет собой C_1-6-алкил; R³ представляет собой H, CH₃, C₂H₅, CH₃CH₂CH₂ (причем R³ могут быть одинаковыми или различными); R⁴ представляет собой C_6-12-арил; линейный, разветвленный или циклический C_1-7-алкил; или линейную разветвленную или циклическую C_1-7-алкоксигруппу; R⁵=R⁶, либо если R⁵ связан с R⁶, то он представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-группу; R⁶ представляет собой C_1-3-алкил.

Указанные соединения, их геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли обладают PLA₂-ингибирующей активностью со значительным противовоспалительным действием.

Новые соединения, их изомеры и производные в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и другими добавками могут быть использованы для изготовления композиций в целях их введения предпочтительно перорально или путем местного применения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и к использованию указанных соединений, их изомеров или других фармацевтических приемлемых производных в способах и композициях, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний.

В настоящем описании все процентные содержания приводятся в % по массе полной композиции, если это не оговорено особо.

Соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле I где связи между C₂ и C₃ и/или между C₄ и C₅ являются ненасыщенными; X представляет собой COOH, H, F, Cl, Br, I, COOR'', CONH₂; COR''', CHO, CH₂OH, CH₂OR''', OH, OR''', CF₃, C_1-6-алкил, C_1-6-алкенил, C_1-6-галогеноалкил, NO₂, P(O)(OH)₂, SO₂H, или SO₃H; R представляет собой замещенные или незамещенные алкильные, арильные, арилалкильные, алкенильные, или арилалкенильные группы, при условии, что каждая группа должна иметь 6 или более атомов углерода (предпочтительно 6 - 30 атомов углерода), а R не является R' представляет собой H или C_1-6-алкил; R'' представляет собой H, C_1-6-алкил, C(R³)₂OC(O)R⁴, CH₂CH₂NR⁵R⁶, CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁶, CH₂C(O)N(R⁶)₂ или другие группы, образующие физиологически гидролизуемые сложные эфиры; R''' представляет собой C_1-6-алкил; R³ представляет собой H, CH₃, C₂H₅, CH₃CH₂CH₂ (где R³ могут быть одинаковыми или различными); R⁴ представляет собой C_6-12-арил; линейный, разветвленный или циклический C_1-7-алкил; или линейную разветвленную или циклическую C_1-7-алкоксигруппу; R⁵=R⁶ либо если R⁵ связан с R⁶, то он представляет собой C₃-C₆-циклоалкил, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-группу; R⁶ представляет собой C_1-3-алкил.

Предпочтительно, если X представляет собой H, COOH, F, CF₃, COOR'' или CONH₂.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фенильное кольцо у C₄ имеет заместителя X в мета-положении. R может быть замещенной или незамещенной группой вышеуказанного типа. Если группа R является замещенной, то ее заместителями могут быть OH, C_1-12-алкокси, C_1-12- алкенилокси, C_1-12-циклоалкил, C_1-12- галогенофенилалкилокси, C_1-12-гидроксиалкил или адамантил. При этом, R может иметь от 1 до 6 заместителей, где термин "заместители" означает группы, не являющиеся водородом. Предпочтительные R-группы представлены в табл. 1 и 2.

Термин "6 или более атомов углерода" означает 6 - 30, а предпочтительно 14 - 30 атомов углерода.

R' может представлять собой H или C_1-6-алкил, а предпочтительно H или CH₃.

R'' предпочтительно является H.

Термин "галоген" означает бром, хлор, фтор или йод.

Если R³, R⁵ и R⁶ являются независимыми группами (т.е., не связанными друг с другом), то они могут быть одинаковыми или различными.

Соединения настоящего изобретения имеют предпочтительно формулы где заместители являются такими, как они были определены выше.

Если R'представляет собой H, то соединения, имеющие структуру типа 11 и 14, соответствуют формуле 1A, а соединения, имеющие структуру типа 18 и 20, соответствуют формуле 1B. Если R' представляет собой CH₃, то соединения структуры 11k соответствуют формуле IA.

Получение соединений.

В общих чертах соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с одной или несколькими стадиями (схемы 1 - 6 см. в конце описания).

Схема 1: Синтез аналогов типов IA Анализ на ингибирование PLA₂.

Использовали метод, аналогичный методу, описанному Franson и др. Jesse, R. L. , Ffanson R.C., Biochem. Biophys. Acta 575: 467 - 470 (1979); Franson, R. C. , Patriaca, P, Elsback, P., J. Lipid Res. 15:380 - 388 (1974). Фермент выделяли из тромбоцитов человека. В качестве субстрата использовали мембраны Escherichia coli, меченные ¹⁴C-олеатом. Клетки E. coli культивировали в присутствии ¹⁴C-олеиновой кислоты, после чего их автоклавировали для получения мембран.

Испытуемые соединения в различных концентрациях предварительно инкубировали с PLA₂ (3,6 мкг/мл в буфере, состоящем из 25 мМ HERES (pH 7)), 150 мМ NaCl; 5,0 мМ CaCl₂ и 10% ДМСО (объем/объем, растворитель испытуемого соединения) при 37^oC в течение 7 минут. Затем добавляли E. coli - мембранный субстрат (0,1 мМ фосфолипида, 0,005 мкКи ¹⁴C), и полученную реакцию завершали путем добавления 1,9 мл тетрагидрофурана (ТГФ), и весь раствор целиком вводили в колонку для твердофазной экстракции (аминопропиловая смола, Analytichem). Колонку промывали еще 1 миллилитром ТГФ. Продукт реакции в виде свободной жирной кислоты элюировали с колонки 1 миллилитром 2% уксусной кислоты в ТГФ, и собирали в сцинтилляционный сосуд. Количество продукта в виде свободной жирной кислоты определяли путем подсчета импульсов в жидкой фазе. Степень ингибирования, индуцированного испытуемым соединением, вычисляли путем сравнения числа импульсов, полученных в присутствии испытуемого соединения, и числа импульсов, полученных в отсутствие этого соединения (лишь в растворителе). Фоновые импульсы определяли посредством инкубирования в отсутствие фермента.

Процент ингибирования определяли согласно уравнению: Биологические активности соединений типов IA - ID представлены в табл. 1 - 6. Эти соединения являются эффективными ингибиторами PLA₂.

Композиции или лекарственные препараты могут содержать одно или несколько соединений как таковых. Указанные композиции могут также содержать изомеры и/или фармацевтически приемлемые производные или аналоги указанных соединений, такие, как гидраты, соли, например, сукцинаты, гидрохлориды; соли щелочных металлов; соли аммония; соли четвертичных алкиламмониевых соединений, и т.п. Примерами солей щелочных металлов являются соли калия и натрия. Примерами солей аммония или четвертичного алкиламмония являются соли, происходящие от триэтаноламина, N-метилглюсамина, трис(гидроксиметил)аминометана, и L-лизина.

В указанных композициях концентрация активных ингредиентов или соединения (соединений) настоящего изобретения составляет, в основном, от около 0,005 до около 10,0 мас.%, а предпочтительно от около 0,01 до около 5 мас.%.

В этих композициях могут быть использованы различные добавки, такие, как носители, красители, отдушки, наполнители, стабилизаторы, агенты, регулирующие текучесть, и другие фармацевтически приемлемые наполнители. Кроме того, указанные композиции могут содержать еще один или несколько других активных ингредиентов.

Содержание добавок, т.е., ингредиентов, не являющихся соединениями настоящего изобретения, может составлять, в основном, от около 90 до 99,995 мас. %.

Соединения настоящего изобретения, их изомеры и фармацевтически приемлемые производные или аналоги могут быть введены любому индивидууму, нуждающемуся в лечении воспалительного заболевания, например, такого, как псориаз, артрит, и т. п. Хотя соединения настоящего соединения предназначены предпочтительно для лечения человека, однако они могут быть использованы и для лечения других млекопитающих, например, мышей.

Композиции, описанные выше, могут быть изготовлены в виде препаратов для интраназального, внутривенного, внутримышечного, перорального, трансбуккального введения, а также для местного применения или для закапывания в глаза. При этом предпочтительным является чрезкожное, т.е. местное, и пероральное введение.

Подходящими лекарственными формами для указанных методов введения являются пилюли, таблетки, капсулы, жидкие композиции (вводимые путем инъекции, путем приема вовнутрь или путем нанесения на поверхность кожи или другой части тела), кремы, гели, лосьоны, мази, и т.п.

Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие получение различных соединений формулы I.

В этих примерах вес температуры приводятся в градусах Цельсия (^oC). Точки плавления (mp, т. пл.) определяли на термоэлектрографическом приборе, и полученные данные не корректировали. Спектры протонного и C-13-ядерного магнитного резонанса (¹H и ¹³C-ЯМР, ¹H NMR и ¹³C NMR) записаны на спектрометре Bruker AM-300 или Varian Gemini 300. Все спектры определяли в CDCl₃, DMSO-d₆ (DMCO-d₆), CD₃OD, или D₂O, если это не оговорено особо. Химические сдвиги выражены в единицах , которые измеряли по отношению к тетраметилсилану (TWS), а константы взаимодействия промежуточных протонов выражены в герцах (Гц, Hz)(МГц или MHz - мегагерц). Характер спектральных линий, соответствующих определенным квантовым переходам, обозначали следующим образом: "s" или "с" - синглет; "d" или "д" - дублет; "t" или "т" - триплет; "q" или "кв. " - квартет; "m" или "м" - мультиплет; "br" или "шир." - широкий пик; "dd" или "дд" - дублет дублетов; "quint" - квинтет; и "dt" или "дт" - дублет триплетов. Инфракрасные спектры (ИК, IR) были получены на спектрофотометре Perkin-Elmer 1800 FT-IR в диапазоне от 4000 до 400 см^-1 (cm ^-1) (т.е., в диапазоне, выраженном в волновых числах), и прокалиброваны по отношению к поглощению при 1601 см^-1 полистироловой пленки (film - пленка). Масс-спектры (МС, MS) были получены на приборе Kratos MS-50 или Finnegan 4500 посредством прямой химической ионизации (DCI, изобутен) или путем бомбардировки быстрыми атомами (FAB). Ультрафиолетовые спектры (УФ, UV) определяли в указанном растворителе на спектрофотометре с диодной матрицей Newlett Packard 8452 (нм или nm - нанометр).

Аналитическую тонкослойную хроматографию (TCX, TCL) осуществляли на пластинах, предварительно покрытых силикагелем (60 F - 254), и визуализировали с помощью УФ-излучения, паров йода и/или окрашивали путем нагревания с метаноловым раствором фосфомолибденовой кислоты. Колоночную хроматографию, называемую также флеш-хроматографией, осуществляли в стеклянной колонке с использованием тонко измельченного силикагеля при давлении, немного превышающем атмосферное давление, в соответствующих растворителях. Аналитическую обращенно-фазовую тонкослойную хроматографию осуществляли на специальных предварительно покрытых пластинах и визуализировали с помощью УФ-излучения или паров йода. Обращенно-фазовую колоночную хроматографию проводили на стеклянных колонках с использованием октадесила (C₁₈) (Baker), 40 микрон.

Во всех случаях выпаривание растворителя осуществляли при пониженном давлении. Целит является торговой маркой коммерческого продукта (Johns - Manville Products Corporation), представляющего собой диатомовую землю.

Пример 1. Основная процедура для синтеза соединения 2.

Способ, используемый для получения фосфонатов 2, основан на процедурах, описанных Berry, J. P. ; Isbell, A.F.; Hunt, G.E. (J. Org. Chem. 1972, 37, 4396). Конечный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (отношение силикагель/неочищенное соединение составило 10:1, в качестве элюента использовали смесь 40% этилацетата/гексана), или путем дистилляции при давлении 0,1 мм рт.ст. (mm Hg).

Для этил-2-(3-бромфенил)диэтилфосфоноацетата: масштаб = 68,0 мМ; очистка с помощью хроматографии; выход - 79%; масштаб - 120 мМ, очистка путем дистилляции (т.кип. 135-140^oC, 0,1 мм рт.ст), выход - 75%; ¹H NMR (300 NHz, CDCl₃) 7.67 (d, J = 2Hz, 1H, ArH), 7.44 - 7.48 (m, 2H, ArH), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H, ArH), 4.00 - 4.31 (m, 7H, CO₂CH₂, 2 POCH₂, и CH), 1.21 - 1.36 (m,. 9 H, CO₂CH₂CH₃ и 2 POCH₂CH₃); ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) 166.50 (166.50 (d, J²_c,p = 4 Hz, C = O), 133.23, 132.55 (d, J³_c,p = 7 Hz, ArC), 131.10 (d, J³_c,p = 3 Hz, ArC), 129.96, 128.33 (d, J³_c,p = 6 Hz, ArC), 122.36, 63.56 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 63.29 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 62.06 (CO₂CH₂), 51.76 (d, j¹_c,p = 135 Hz, CHP (O)), 16.27 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), и 14.04 (CO₂CH₂CH₃); IR (film) 2985, 2935, 2910, 1735 (C=O), 1595, 1570, 1475, 1370, 1320, 1300, 1260, 1210, 1150, 1095, 1095, 1050, 1025 и 690 cm^-1; MS (DCl) m/e 379 (MH⁺).

Для этил 2-(3-трифторометилфенил)диэтилфосфоноацетата: масштаб = 34,3 мМ, очистка с помощью хроматографии, выход - 55%; масштаб - 98,0 мМ, очистка путем дистилляции (т.кип. 135 - 140^oC, 0.1 мм рт.ст.), выход - 69% ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.71-7.75 (m, 2H, ArH), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H, ArH), 3.97-4.42 (m, 7H, CO₂CH₂, 2 POCH₂, и CH), 1.03 - 1.33 (m, 9H, CO₂CH₂CH₃ и 2 POCH₂CH₃); ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) 167.07 (d, J²_c,p = 4 Hz, C = O), 133.08 (d, J³_c,p = 6 Hz, ArC), 132.17 (d, J²_c,p = 8 Hz), 128.94, 126.52 (перекрывающиеся и J³_c,p = 6 Hz, 2 ArC), 124.76 (d, J³_c,p = 3 Hz, ArC), 123.91 (d, J¹_c,p = 272 Hz, CF₃), 63.54 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 63.27 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 62.10 (CO₂CH₂), 51.98 (d, J¹_c,p = 135 Hz, CHP(O)), 16.23 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), 16.16 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), и 13.99 (CO₂CH₂CH₃); IR (film) 2985, 2935, 2910, 1740 (C= O), 1450, 1395, 1370, 1330, 1260, 1210, 1165, 1125, 1100, 1080, 1030, 970, 925, 805, и 700 cm^-1; MS (DCl) m/e 369 (MH⁺).

Для этил 2-(3-фторофенил)диэтилфосфоноацетата: масштаб = 31,4 мМ, очистка с помощью хроматографии, выход = 69% ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.21 - 7.32 (m, 3H, 6.95-7.01 (m, 1H, ArH), 3.93 - 4.29 (m, 7H, CO₂CH₂, 2 POCH₂, и CH), 0.98 - 1.33 (m, 9H, CO₂CH₂CH₃ and 2 POCH₂CH₃); ¹³C NMR (75 NHz, CDCl₃) 167.50 (d, J²_c,p = 4 Hz, C=O), 162.58 (d, J¹_c,p = 245 Hz, ArC), 133.20 (dd, J³_c,p = 8 Hz, J³_c,f = 8 Hz, ArC), 129.83 (d, J³_c,f = 8 Hz), 125.42 (d, J³_c,p = 4 Hz, ArC), 116.69 (dd, J²_c,f = 23 Hz, J²_c,p = 6 Hz, ArC), 114.94 (d, J²_c,f = 21 Hz, ArC), 63.50 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 63.20 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 61.99 (CO₂CH₂), 51.91 (d, J¹_c,p = 135 Hz, CHP(O)). 16.30 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), 16.23 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), и 14.02 (CO₂CH₂CH₃); IR (film) 2985, 2935, 2910, 1735 (C= O), 1615, 1590, 1490, 1450, 1370, 1320, 1255, 1155, 1100, 1050, 1050, 1030, 970, 690, и 620 cm^-1; MS (DCl) m/e 319 (MH⁺).

Для этил 2-(4-фторфенил)диэтилфосфоноацетата: масштаб - 32,0 мМ, очистка с помощью хроматографии, выход - 85%.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.45 - 7.50 (m, 2H, ArH), 7.01 (apparent t, J_h,f = 8,5 Hz, J_h,h = 8.5 Hz, 2H, ArH), 3.88-4.25 (m, 7H, CO₂CH₂, 2 POCH₂, и CH), 0.99 - 1.45 (m, 9H, CO₂CH₂CH₃ и 2 POCH₂CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 167.50 (d, J²_c,p = 4 Hz, C=O), 162.55 (d, J¹_c,p = 245 Hz, ArC), 131.31 (dd, J³_c,p = 8 Hz, J³_c,p = 8 Hz, ArC), 126,74 (d, J² _c,p = 6 Hz), 115,43 (d, J²_c,p = 20 Hz, ArC), 63.40 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 63.12 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 61.91 CO₂CH₂), 51.36 (d. J¹_c,p = 135 Hz, CHP (O)), 16.30 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), 16,23 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), и 14.02 (CO₂CH₂CH₃); IR (film) 2985, 2935, 2910, 1735 (C=O), 1605, 1510, 1475, 1445, 1390, 1370, 1325, 1300, 1260, 1225, 1150, 1100, 1050, 1030, 970, 900, 850, 815, 795, и 740 cm^-1; MS (DCl) m/e 319 (MH⁺).

Для этил 2-(фенил)диэтилфосфоноацетата: масштаб = 46,5 мМ, очистка при помощи хроматографии, выход - 85%.

¹H NMR (300 MHz H, CO₂CH₂ 2 POCH₂, и CH), 1.14 - 1.26 (m, 9H, CO₂CH₂CH₃) и 2 POCH₂CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 167.63 (d, J²_c,p = 4 Hz, C=O), 130,95 (d, J²_c,p = 8 Hz, ArC), 129.61 (d, J³ _c,p = 6 Hz), 128.48, 127.91 (d, J⁴_c,p = 3 Hz, ArC), 63.38 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 63.05 (d, J²_c,p = 7 Hz, POC), 61.79 (CO₂CH₂), 52.26 (d, J¹_c,p = 135 Hz, CHP(O)), 16.29 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), 16.23 (d, J³_c,p = 5 Hz, POCH₂CH₃), и 14.03 (CO₂CH₂CH₃); IR (film) 2985, 2935, 2910, 1735, (C=O), 1500, 1455, 1390, 1370, 1300, 1260, 1210, 1150, 1095, 1025, 970, 805, 730, и 700 cm^-1; MS (DCl) m/e 301 (MH⁺).

Пример 2. Получение альдегидов 3.

Процедура A. Получение арилальдегидов путем перметаллирования арилгалидов.

Раствор арилгалида (1 эквивалент) в безводном ТГФ (0,15 - 0,20 молярный раствор) охлаждали до -78^oC в атмосфере аргона и обрабатывали раствором т-бутиллития (ок. 1,6 М в пентане, 2,01-2,1 эквивалентов). Реакционную смесь размешивали в течение 0,5 - 1 часа при -78^oC, а затем обрабатывали безводным N,N-диметилформамидом (2,0 - 3,0 экв). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего ее выливали в делительную воронку, содержащую диэтиловый эфир и насыщенный раствор хлорида аммония. Слои размешивали и разделяли, после чего органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, и концентрировали. Сырой продукт использовали без очистки или очищали с помощью колоночной хроматографии (отношение силикагель/неочищенный продукт составляло 20:1, в качестве элюента использовали 1 - 10% этилацетата в гексане).

Для 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтальдегида (3а): масштаб = 10,2 мМ, выход - 95%. Предшественник, арилгалид (5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-йодонафталин) был получен из 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (Maybridge Chemicals) методом, описанным W.W.Sy и др. (Synth. Commun, 1990, 20, 877).

Для 3a: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.92 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 7.60 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, ArH), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 1.69 (br s, 4H, CH₂CH₂), 1.30 (s, 6H, 2 CH₃), и 1.29 (s, 6H, 2 CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 192.38 (C=O), 152.43, 145.92, 134.16, 128,61, 127.41, 126,60, 34.93, 34,73, 34,68, 34.41. 31.75 (CH₃), и 31.59 (CH₃); IR (film) 2960, 2930, 2860, 1695 (C= O), 1600, 1560, 1460, 1390, 1365, 1220, 1210, 1185, 1170, 1065, и 830 cm^-1; MS (DCl) m/e 217 (MH⁺).

Анализ для C₁₅H₂₀O: Вычислено: C 83,29; H 9,32.

Найдено: C 83,21; H 9,35.

Для 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,6-тетраметил-2-антраценальдегида (3b): масштаб = 6,60 мМ, выход = 77%. Предшественник, арилгалид (5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-бромоантрацен) был получен методом, описанным M. Dawson и др., (J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1990, 28, 89) Для 3b: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 10.09 (s, 1H, CHO), 8.23 (s, 1H, ArH), 7,93 (s, 1H, ArH), 7.78 - 7.84 (m, 3H, ArH), 1,77 (br s, 4H, CH₂CH₂), и 1.39 (s, 12H, 4 CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 192.38 (C=O), 148.33, 145.83, 134.75, 134.57, 133.56, 130.97, 128.29, 126.83, 125.26, 121.67, 34.95, 34.85, 34.68, 32.47 (CH₃), и 32.40 (CH₃); IR (film) 2955, 2920, 2860, 1680 (C=O), 1630, 1470, 1460, 1385, 1365, 1310, 1165, 1125, 1110, 910, 895, и 810 cm^-1; MS (DCl) m/e 267 (MH⁺).

Анализ для C₁₉H₂₂O: Вычислено: C 84,96; H 8,27.

Найдено: C 84,82; H 8,37.

Для 4-(1-адамантил)-3-метоксибензальдегида (3c): масштаб - 3,51 мМ, выход - 43%. Арилгалид - предшественник, 2-адамантил-5-иодоанизол, получали из 3-иодофенола (в две стадии) с использованием следующей процедуры. 3-Индофенил обрабатывали 1-адамантанолом и серной кислотой в метиленхлориде в соответствии с общей процедурой, описанной Shreet и др. в патенте США 4717720, 1/1988. В результате этого после перекристаллизации, получали чистый 2-адамантил-5-иодофенол: масштаб - 114 мМ, выход - 91%, т.пл. 142-44^oC.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 7.04 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, ArH), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 3.36 (s, 1H, OH), 1.99 (s, 9H, адамантил), и 1.68 (s, 6H, адамантил); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 157.26, 135,66, 128,32, 127,54, 124.50, 91.23, 39.61, 36.56, 36.12, и 28.32; IR (KBr) 3480 (OH), 2900, 2845, 1490, 1395, 1210, и 875 cm^-1; MS (DCl) m/e 355 (MH⁺), 354 (M⁺), 353 (M-H)⁺, 135 (C₁₀H₁₅⁺).

Анализ для C₁₆H₁₉O: Вычислено: C 54,25; H 5,41.

Найдено: C 54,32, H 5,37.

Раствор 2-адамантил-5-иодофенол (7,70 г, 21,7 мМ) в ацетоне (100 мл) обрабатывали диметилсульфатом (4,11 г, 32,6 мМ) и карбонатом калия (4,50 г, 32,6 мМ). Реакционную смесь размешивали с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,5 г (81%) 2-адамантил-5-иодоанизола ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.22 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, ArH), 7.10 (d, H = 2 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 3.79 (s, 3H, OCH₃), 2.02 (s, 9H, адамантил), и 1.73 (s, 6H, адамантил); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 159.35, 138.43, 129.63, 128.25, 120.75, 91.20, 55.22 (OCH₃), 40.35, 37.02, 36.92 и 28.97; MS (DCI) m/e 369 (MH⁺), 368 (M⁺), 367 (M-H)⁺, 135 (C₁₀H₁₅⁺).

Анализ для C₁₇H₂₁O1: Вычислено: C 55,45; H 5,75.

Найдено: C 55,51; H 5,81.

В результате реакции 2-адамантил-5-иодоанизола, проведенной в соответствии с основной процедурой A, получали 3c: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.92 (s, 1H, CHO), 7.35-7.41 (m, 3H, ArH), 3.88 (s, 3H, OCH₃), 2.08 (s, 9H, адамантил), и 1.76 (s, 6H, адамантил); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 192.04 (C=O), 159.38, 146.00, 135.36, 127.06, 124.45, 109.54, 55.09 (OCH₃), 40.15, 37.79, 36.95, и 28.90; IR (KBr) 2965, 2900, 2850, 1690 (C= O), 1250, 1160, 1135, 1035, и 1025 cm^-1. MS (DCI) m/e 271 (MH⁺), 135 (C₁₀H¹⁵⁺).

Анализ для C₁₈H₂₂O₂0,02H₂O: Вычислено: C 79,86; H 8,21.

Найдено: C 79,48; H 8,34.

Процедура B. Получение алкоксиарилальдегидов посредством алкилирования гидроксибензальдегидов с использованием алкилгалидов.

Процедура B-1. Гидрид натрия (1,1-2,1 экв., 80%-ная дисперсия в масле) промывали пентаном (3х), и суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (0,3-0,4-молярный раствор) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем через канюлю добавляли раствор гидроксибензальдегида (1 экв.) в ДМСО (0,2-0,25 М - конечный объем) и полученный раствор размешивали 1 час при комнатной температуре. После этого добавляли алкилгалид (1,2-2,0 экв.) и полученную смесь размешивали еще 12-20 часов. Затем смесь выливали в делительную воронку, содержащую этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония. Слои размешивали и отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1-20:1, элюировали гексаном - 5%-10% этилацетатом в гексане).

Процедура B-2. Раствор гидроксибензальдегида (1 экв.) в ацетоне (0,5 М) обрабатывали алкилгалидом (2-4 экв.) и карбонатом калия (2-4 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 14-20 часов, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Водный слой экстрагировали дважды диэтиловым эфиром, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1-20:1, элюировали гексаном - 5%-10% этилацетатом в гексане).

4-Децилоксибензальдегид (3d): коммерчески доступный продукт, поставляемый Lancaster Chemicals.

Для 3-децилоксибензальдегида (3e): - из 3-гидроксибензальдегида (Aldrich Chemicals) с помощью процедуры B-1, масштаб 7,50 мМ, выход 72%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.95 (s, 1H, CHO), 7.35-7.44 (m, 3H, ArH), 7.11-7.18 (m, 1H, ArH), 3.99 (t, J = 7 Hz, 2H, ArOCH₂), 1.78 (quintet, J = 7 Hz, 2H, ArOCH₂CH₂), 1.20-1.50 (m, 14H, 7 CH₂), и 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 192.23 (C=O), 159.71, 137.57, 129.97, 123.28, 121.97, 112.75, 68.31 (ArOCH₂), 31.89, 29.55, 29.35, 29.31, 29.12, 25.99, 22.67, и 14.11; IR (film) 2925, 2855, 2725, 1700 (C=O), 1600, 1585, 1485, 1450, 1385, 1285, и 1260 cm^-1; MS (DCI) m/e 263 (MH⁺).

Для 2- децилоксибензальдегида (3f): из 2-гидроксибензальдегида (Aldrich Chemicals) посредством процедуры В-1, масштаб - 7,50 мМ, выход - 60%; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 10.49 (s, 1 H, CHO), 7.80 (dd, J =2,8 Hz, 1H, ArH) 7,50 (dt, J=2,8 Hz, 1 H, ArH), 6.94-7.01 (m, 2H, ArH), 4.05 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArOCH₂), 1.81 (guintet, J = 7 Hz, 2 H, ArOCH₂CH₂), 1.20-1.51 (m, 14 H, 7 CH₂) и 0.85 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 189.96 (C= 0), 161.59, 135.90, 128.19, 124.89, 120.43, 112.47, 68.53 (ArOCH₂), 31.87, 29.54, 29.32, 29.30, 29.08, 26.05, 22.67, и 14.11; IR (film) 2925, 2855, 1690 (C= O), 1600, 1585, 1485, 1460, 1390, 1300, 1285, 1240, 1190, 1160, и 755 cm^-1; MS (DCl) m/e 263 (MH⁺).

Для 4-[(2E), (6E)-3,7-диметил-2,6-октадиенокси}бензальдегида (3 g): - из 4-гидроксибензальдегида (Aldrich Chemicals) посредством процедуры B-1, масштаб - 11,3 мМ, выход - 84%.

¹H-NMR (300 MH, CDCl₃) 9.85 (s, 1 H, CHO), 7.80 (dt, J =2,8 Hz, 2 H, ArH) 6,98 (dt, J=2,8 Hz, 2 H, ArH), 5.43-5.48 (m, 1H, C=CHCH₂O), 5.04-5.09 (m, 1H, CH= C(CH₃)₂), 4.58 (d, J = 7 Hz,2 H, ArOCH₂), 2.00-2.15 (m, 4H C= CHCH₂CH₂), 1.73 (s, 3H,CH₃), 1.65 (s, 3 H, CH₃), и 1.58 (s, 3H,CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 190.79 (C=0), 164.00, 142.13, 131.94, 129.80, 123.62, 118.59, 114.98, 65.24 (ArOCH₂), 39.50, 39.03, 37.26, 32.45, 26.52, 26.23, 25.67, 17.69, и 16.72; IR (film) 2970, 2925, 2855, 2735, 1695 (C=O), 1600, 1575, 1510, 1450, 1430, 1380, 1310, 1250, 1160, 1110, 990 и 830 cm^-1; MS (DCl) m/e 259 (MH⁺).

Для 3,4-бисдецилоксибензальдегида (3h): - из 3,4-дигидроксибензальдегида (Aldrich Chemicals) посредством процедуры B-2, масштаб - 72,4 мМ, выход - 53%, т. пл. 59,5 - 60^oC; (EtOH) 310 nm ( = 9200), 276 nm ( = 1000), 232 nm ( = 15400) ¹H NMR (300 MH, CDCl₃) 9,81 (s, 1H, CHO), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7,37 (s, 1H, ArH), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H, ArOCH₂), 4,03 (t, J = 7Hz, 2H, ArOCH₂), 1.77-1.88 (m, 4H, 2 ArOCH₂CH₂), 1.20-1.50 (m, 28H, 14 CH₂), и 0.86 (t, J =7 Hz, 6H, 2 CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 190.98 (C=0), 154.68, 149.44, 129.87, 126.57, 111.76, 110.97, 69.13, (2 ArOCH₂), 31.90, 29.57, 29.34, 29.07, 28.98, 25.97, 25.94, и 14.10; IR (film) 2955, 2920, 2850, 1690 (C=O), 1675, 1595, 1585, 1510, 1470, 1440, 1395, 1275, 1235, 1135, и 810 cm^-1; MS (DCl) m/e 419 (MH⁺).

Анализ для C₂₇H₄₆O₃: Вычислено: C 77,46; H 11,07 Найдено: C 77,19; H 10,99.

Для 3,4 - биспентилоксибензальдегида (3i): - из 3,4-дигидроксибензальдегида (Aldrich Chemicals) посредством процедуры В-2, масштаб= 109 мМ, выход-количественный, т.пл. 31 - 32,5^oC; УФ_макс (EtOH) 310 нм ( = 9,000 ), 276 nm ( = 10,900), 232 nm ( = 15,500).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.79 (s, 1H, CHO), 7.38 (dd, J =2,8 Hz, 1H, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 6.91 (d, J= 8Hz, 1H, ArH), 4.04 (t,J =7 Hz, 2H, ArOCH₂), 4.02 (t, J= 7 Hz, 2H, ArOCH₂), 1.77-1.88 (m, 4H, 2 ArOCH₂CH₂), 1.20-1.50 (m, 8H, 4 CH₂), и 0.90 (t, J =7 Hz, 6H, 2 CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 190.99 (C=0), 154.65, 149.40, 129.84, 126.61, 111.68, 110.84, 69.08, (2 ArOCH₂), 28.74, 28.65, 28.16, 28.12, 22.42, и 14.02; IR (film) 2955, 2935, 2860, 1690 (C= O), 1675, 1595, 1585, 1510, 1465, 1440, 1395, 1275, 1240, 1165, 1135, 1050, 1025, 1000, 990 и 810 cm^-1; MS (DCl) m/e 279 (MH⁺).

Анализ для C₁₇H₂₆O₃: Вычислено: C 73,35; H 9,41 Найдено: C 73,61;H 9,40 Процедура C. Получение 3-арилпропиональдегидов путем обработки иодоарилов аллиловым спиртом и ацетатом палладия.

3- Арилпропиональдегиды получали в соответствии с общей процедурой, описанной T. Jeffery (J. Chem. Soc., Chem, Commun. 1984, 1287). После того, как весь иодоарил был израсходован, (как показал ¹H-ЯМР-анализ небольшой аликвоты), реакционную смесь распределяли между водой и смесью гексана этилацетата (2: 1). Органическую фазу промывали водой (5х), осушали безводным сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный продукт.

Для 3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталин-ил)-пропиональдегида (3j):масштаб - 27,6 мМ, очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель:неочищенный продукт - 40:1), выход = 82%. Иодоариловый предшественник (5,6,7,8- тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-иодонафталин) был получен из 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилфанталина (Maybridge Chemicals) методом, описанным W.W.Sy et al. Synth. Commun. 1990, 20, 877.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.59 (d, J =2Hz, 1H, ArH), 7.42 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d, J =8Hz, H, ArH), 1.65 (s, 4H, CH₂CH₂), 1.25 (s, 6H, 2 CH₃), 1.24 (s, 6H, 2 CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 147.68, 144.59, 135.58, 134.57, 128.74, 91.18, 34.83, 34.78, 34.33, 34.13, 31.75, 31.71; IR (KBr) 2955, 2920, 2860, 1580, 1480, 1455, 1385, 1360, 1065, 815 cm^-1; MS (DCl) m/e 315 (MH⁺, 314 (M⁺), 299 (M-CH₃)⁺.

Anal. Calcd for C₁₄H₁₉I: C, 53.51; H, 6.09; I, 40.39.

Found: C, 53.82; H, 6.08; I, 40.33.

For 3j: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H, CHO), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.13 (d, J = 2Hz, 1H, ArH), 6.97 (dd, J - 2,8 Hz, 1H, ArH), 2.89-2.95 (m, 2H, CH₂), 2.75-2.81 (m, 2H, CH₂), 1.69 (s, 4H, CH₂CH₂), и 1.29 (s, 12H, 4 CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 201.83 (C=0), 144.94, 142.73, 137.02, 126.63, 126.19, 125.40, 45.18, 35.02, 34.96, 34.10, 33.87, 31.77, and 27.77; IR (KBr) 2960, 2920, 2855, 1725 (C=O), 1455, 1385, 1360 и 820 см^-1; MC (DCl) m/e 245 (MH⁺), 227 (M-OH)⁺.

Анализ для C₁₇H₂₄O: Вычислено: 85,55; H 9,90; Найдено C 83,85; H 9,93.

Для 3-(3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)пропиональдегида (3к): масштаб - 28,2 мМ, выход - 98%. Иодоариловый предшественник (2-адамантил-4-иодофенол) был получен из 4-иодофенола и 1-адамантанола в соответствии с общей процедурой, описанной Shreet и др., в патенте США 4717720, 1/1988. Масштаб - 80 мМ, Выход - 58%.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7.44 (d, J = 2 Hz, 1 H, ArH), 7.32 (dd, J = 2,8 Hz, 1 H, ArH), 6.40 (d, J = 8 Hz, 1 H, ArH), 4.77 (s, 1 H, OH), 2.06 (s, 9H, адамантил) и 1.75 (s, 6H, адамантил); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 154.18, 139.13, 136.05, 135.32, 118.87, 83.53, 40.16, 36.73, 36.80, и 28.80; IR (KBr) 3530 (OH), 2910, 2885, 2850, 1480, 1390, 1245, 1120, 820 и 805 cm^-1; MS (DCl) m/e 355 (MH⁺), 354 (MH⁺), 135 (C₁₀⁺ ).

Анализ для C₁₆H₁₉O1: Вычислено: C 54,25; H 5,41, Найдено: C 54,46; H 5,44.

В результате реакции 2-адамантил-4-иодофенола, проведенной в соответствии с процедурой C, получали 3k: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.80 (t, J = 1 Hz, 1 H, CHO), 7.00 (d, J = 2 Hz, 1 H, ArH), 6.86 (dd, J = 2,8 Hz, 1 H, ArH), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1 H, ArH), 4.71 (s, 1 H, OH), 2.86 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH₂), 2.73 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH₂), 2.08 (br s, 9H, адамантил), и 1.75 (s, 6H, адамантил); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) 202.19 (C=O), 152.83, 136.51, 132.17, 127.04, 126.23, 116.82, 45.65, 40.50, 37.02, 36.64, 29.00 и 27.69; IR (KBr) 3340 (OH), 2910, 2890, 2850, 1710, 1510, 1425, 1370 и 1245 cm^-1; MS (DCl) m/e 285 (MH⁺), 284 (M⁺), 135 (C₁₀⁺ ).

Анализ для C₁₉H₂₄O₂ 0,13 H₂O: Вычислено: C 79,59; H 8,53, Найдено: C 79,23; H 8,40.

Для 3-(4-(1-адамантил)-3-гидроксифенил)пропиональдегида (3l): масштаб - 42,3 мМ, очистка с помощью колоночной хроматографии (40 : 1 - силикагель/неочищенный продукт; элюировали метиленхлоридом, а затем смесью 5% метанола/метиленхлорида), выход - 44%. Иодоариловый предшественник (2-адамантил-5-иодофенол) был получен из 3-иодофенола, как описано в эксперименте для 3c.

Для 3l: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9.67 (c, 1H, CHO), 9.11 (c, 1H, OH), 6,92 (д, J = 8 Гц, 1H, ArH), 6,53 - 6,55 (м, 2H, ArH), 2,68 (с, 4H, 2 СH₂), 2,01 (с, 9H, адамантил), и 1,68 (с, 6H, адамантил); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 202.88 (C= O), 155.91, 138.85, 133.25, 126.05, 118.57, 116.18, 44.23, 39.96, 36.66, 35.84, 28.41 и 26.87; IR (KBr) 3445 (OH), 2910, 2890, 2845, 1720, (C=O), 1430, и 1225 cm^-1; MS (DCl) m/e 285 (MH⁺), 284 (M⁺), 135 (C₁₀⁺ ).

Анализ для C₁₉H₂₄O₂ 0,15 H₂O: Вычислен