Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусной протеазы, способ лечения ретровирусной инфекции, способ лечения вич-инфекции

Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусной протеазы, способ лечения ретровирусной инфекции, способ лечения вич-инфекции

Реферат

 

Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида формулы I где R¹-Н, C₁-C₁₀-алкил; R²-C₁-C₁₀-алкил, арил-C₁-C₁₀-алкил, возможно замещенный галогеном, или C₃-C₈-циклоалкил; R³-C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-галогеналкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₃-C₈-циклоалкил-C₁-C₁₀-алкил; R⁴-C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-галогеналкил, C₃-C₈-циклоалкил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, галогена, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-алкокси; C₁-C₁₀-галогеналкила или гидрокси группы; X¹ - кислород, азот; R³¹, R³²-H, C₁-C₁₀алкил; R³³, R³⁴ независимо H, фенил-C₁-C₁₀-алкил, при условии, что если X¹ представляет кислород, то R³⁴ отсутствует; t-0, 1.

Используют в качестве фармацевтической композиции с антивирусной активностью, которую применяют при лечении ретровирусной инфекции. 5 с. и 31 з.п.ф-лы, 10 табл.

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки США рег. N 07/935 490, поданной 25 авг. 1992 г.

Предшествующий уровень техники 1. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ингибиторам ретровирусной протеазы, а в частности к новым соединениям, композициям, и способам, предназначенным для ингибирования ретровирусных протеаз. Более конкретно, настоящее изобретение относится к сульфонамид-содержащим гидроксиэтиламиновым соединениям, используемым в качестве ингибиторов протеазы, а также к способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и к способу лечения ретровирусных инфекций, например, ВИЧ - инфекций. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения вышеуказанных соединений и их промежуточных соединений, используемых в этих способах.

2. Известный уровень техники В процессе репликативного цикла ретровирусов продукты генов gag и gag - poI транслируются в виде белков. Затем эти белки подвергаются процессингу под действием протеаз (или протеиназ), кодируемых вирусным геномом, в результате чего синтезируются вирусные ферменты и структурные белки сердцевины вируса. В основном, белки - предшественники гена gag процессируются с образованием белка сердцевины, а белки - предшественники гена poI процессируются с образованием вирусных ферментов, например, обратной транскриптазы и ретровирусной протеазы. Было установлено, что для сборки инфекционного вириона необходим правильный процессинг белков - прешественников под действием ретровирусных протеаз. Например, мутации со сдвигом рамки в протеазной области гена poI вируса ВИЧ могут воспрепятствовать процессингу белка-предшественника гена gag. Было также показано, что процессинг белка-предшественника гена gag может быть предупрежден посредством сайт-направленного мутагенеза остатка аспарагиновой кислоты в ВИЧ-протеазе. Таким образом, были предприняты попытки ингибировать репликацию вируса путем ингибирования действия ретровирусных протеаз.

Ингибирование ретровирусных протеаз может быть осуществлено посредством имитации переходного состояния путем воздействия на ретровирусную протеазу соединением - имитатором, которое, конкурируя с белками гена gag и gag-poI, связывается с ферментом, и тем самым способствует ингибированию репликации структурных белков, и, что более важно, самой ретровирусной протеазы. Таким образом может быть эффективно ингибирована репликация ретровирусных протеаз.

Для ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза ВИЧ, было предложено несколько классов соединений. Такими соединениями являются гидроксиэтиламиновые изостеры и изостеры восстановленных амидов. См., например, EP 0 346847, EP 0 342541; Roberts et al., "Rational Desing of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); и Erickson et al., "Design Activity, and 2,8 Crystal Structure of a C₂ Symmetric Inhibiton Complexed to HIV-1, Protease", Science, 249, 527 (1990).

Известно несколько классов соединений, используемых в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. См., например, патент США 4 599 198; патенты Великобритании 2184 730, 2 209 752 и 2 200 115, EP 0 264 795; и США SIR H 725. Из них в GB 2 200 115, GB 2 209 752, EP 0 264 795, США SIR H 725 и США 4 599 198 раскрываются мочевино-содержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. В пат. GB 2 200 115 также раскрываются некоторые сульфамоил-содержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. В EP 0 264 795, кроме того, раскрываются некоторые сульфонамид-содержащие соединения, ингибирующие ренин. Однако, известно, что хотя ренин и ВИЧ-протеаза, обе классифицируются как аспартил-протеазы, нельзя с уверенностью сказать, что соединения, являющиеся эффективными ингибиторами ренина, будут такими же эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к вирус-ингибирующим соединениям и композициям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям и к композициям, ингибирующим ретровирусную протеазу, к способу ингибирования ретровирусных протеаз; к способам получения вышеуказанных соединений, а также к промежуточным соединениям, используемым в этих способах. Соединениями настоящего изобретения являются сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамидными ингибирующими соединениями.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению, ингибирующему ретровирусные протеазы, и имеющему формулу: или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или предшественнику, где x = 0, 1 или 2; t = либо 0, либо 1; R¹ представляет собой водород, - CH₂SO₂NH₂, - CO₂CH₃, - CONHCH₃, - CON(CH₃)₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -CH₂(O)N(CH₃)₂, -CONH₂ -C(CH₃)₂(SH), -C(CH₃)₂ (SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O] CH₃); -C(CH₃)₂(S[O]₂CH₃), алкил, галогеноалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил; боковые цепи аминокислот, выбранных из аспарагина, S-метилцистеина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, а также боковые цепи глицина, лейцина, изолейцина, алло-изолейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, аланина, гистидина, норлейцина, глутамина, валина, треонина, серина, о-алкилсерина, аспарагиновой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина; R² представляет собой алкильный, арильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный и аралкильный радикалы, которые являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкила и галогена; и - NO₂, -CN, CF₃ - OR⁹, - SR⁹, где R⁹ является водородом или алкилом; R³ представляет собой водород, галогеноалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкил, где заместителей выбирают из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, либо, в случае дизамещенного амино алкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал; X' представляет собой N, O и C(R¹⁷), где R¹⁷ является водородом или алкилом; Y и Y' независимо представляют собой O, S и NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или радикалами, определенными выше для R³; R⁴ представляет собой радикалы, определенные для R³ за исключением водорода; R⁶ представляет собой водород и алкильные радикалы, такие как они были определены для R³; R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой радикалы, определенные выше для R¹; либо один из R¹ и R³⁰, взятый вместе с одним из R³¹ и R³² и с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильный радикал; и R³³ и R³⁴ независимо представляют собой водород, и радикалы, определенные выше для R³; либо R³³ и R³⁴ вместе с X' представляют собой циклоалкильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный радикалы, при условии, что если X' представляет собой O, то R³⁴ отсутствует.

Предпочтительным классом соединений - ингибиторов ретровирусов по настоящему изобретению являются соединения формулы: или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или лекарства, а предпочтительно соединения, где абсолютная стереохимия у гидроксигруппы определена как (R); где R¹ представляет собой водород, -CH₂SO₂NH₂, -CO₂CH₃, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -CH₂(O)N(CH₃)₂, -C(CH₃)₂ (SCH₃), -C(CH₃)₂(SO[O] CH₃), -C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, галогеноалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил, а также боковые цепи аминокислот, выбранных из аспарагина, S-метилцистеина, и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, и боковые цепи глицина, лейцина, изолейцина, алло-изолейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, аланина, гистидина, норлейцина, глутамина, валина, треонина, серина, аспарагиновой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина; R² представляет собой алкильный, арильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный и аралкильный радикалы, которые являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкила и галогена, NO₂, -C N, CF₃, OR⁹ и SR⁹, где R⁹ является водородом и алкильными радикалами; R³ представляет собой водород, галогеноалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенные аминоалкилы, где заместителей выбирают из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила, и гетероциклоалкилалкила, либо, в случае дизамещенного аминоалкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал; R⁴ представляет собой радикалы, определенные для R³, за исключением водорода; R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой радикалы, определенные выше для R¹; либо один из R¹ и R³⁰, взятые вместе с одним из R³¹ и R³² и с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильный радикал; и R³³ и R³⁴ независимо представляют собой водород и радикалы, определенные выше для R³; либо R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом азота, с которыми они связаны, представляют собой гетероциклоалкильный и гетероарильный радикалы; Y и Y' независимо представляют собой O, S и NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом и радикалами, определенными выше для R³. Предпочтительно, если Y и Y' представляют собой O.

Другим предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы: или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, или сложные эфиры; а предпочтительно соединения, где стереохимия у гидроксигруппы обозначена как R; a, Y, Y', R¹, R², R³, R⁴, R³⁰, R³¹ и R³² являются такими, как они были определены выше для формулы (II). При этом предпочтительно, если Y и Y' представляют собой O.

Используемый в настоящем описании термин "алкил" как отдельно, так и в комбинации, означает прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10, а предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода. Примерами таких радикалов могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Термин "алкенил", используемый как отдельно, так и в комбинации, означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или несколько двойных связей, и содержащий от 2 до около 18 атомов углерода, а предпочтительно от 2 до около 8 атомов углерода. Примерами подходящих алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, 1,4-бутадиенил и т.п. Термин "алкинил", используемый как отдельно, так и в комбинации, означает прямой углеводородный радикал, имеющий одну или несколько тройных связей и содержащий от 2 до около 10 атомов углерода. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, пропинил, пропаргил и т.п. Термин "алкокси", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает алкилэфирный радикал, где термин "алкил" определен выше. Примерами подходящих алкилэфирных радикалов являются метокси, этокси, - н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, где каждая циклическая часть содержит от около 3 до около 8 атомов углерода. Термин "циклоалкилалкил" означает алкильный радикал, определенный выше и замещенный циклоалкильным радикалом, содержащим от около 3 до около 8, а предпочтительно от около 3 до около 6 атомов углерода. Примерами таких циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает фенильный или нафтильный радикал, который необязательно имеет один или несколько заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, галогеноалкила и т.п., и примерами которого могут служить фенил, п-толуол, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорофенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. п. Термин "аралкил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает алкильный радикал, определенный выше, в котором один атом водорода замещен арильным радикалом, определенным выше, и примерами которого могут служить бензил, 2-фенилэтил и т.п. Термин "аралкоксикарбонил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает радикал формулы -(O)-O-аралкил, где термин "аралкил" имеет вышеуказанные значения. Примером аралкоксикарбонильного радикала является бензилоксикарбонил. Термин "арилокси" означает радикал формулы арил-O-, где термин "арил" имеет вышеуказанные значения. Термин "алканоил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает ацильный радикал, который происходит от алканкарбоновой кислоты и примерами которого могут служить ацетил, пропионил, бутурил, валерил, 4-метилвалерил и т.п. Термин "циклоалкилкарбонил" означает ацильную группу, которая происходит от моноциклической или мостиковой циклоалканкарбоновой кислоты, такой как циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил, адамантанкарбонил и т.п., либо от бензконденсированной моноциклической циклоалканкарбоновой кислоты, необязательно замещенной, например, алканоиламино, такой как 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил-1,2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтоил. Термин "аралканоил" означает ацильный радикал, происходящий от арил-замещенной алканкарбоновой кислоты, такой как фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутурил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлорогидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п. Термин "ароил" означает ацильный радикал, происходящий от ароматической карбоновой кислоты. Примерами таких радикалов являются ароматические карбоновые кислоты, необязательно замещенные бензойные или нафтойные кислоты, такие как бензоил, 4-хлоробензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т.п. Гетероциклильной или гетероциклоалкильной частью гетероциклилкарбонильной, гетероциклилоксикарбонильной, гетероциклоалкоксикарбонильной или гетероциклиалкильной группы или т.п. является насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода галогеном, алкилом, алкокси, оксо и т.п., и/или на втором атоме азота (т.е., - NH) алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третьем атоме азота (т.е. =N-) оксидо-группой; и который присоединен посредством атома углерода. Гетероарильная часть гетероароильной, гетероарилоксикарбонильной, или гетероаралкоксикарбонильной группы, или т.п. представляет собой ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит гетероатомы и является необязательно замещенным заместителями, определенными выше для гетероциклила. Примерами указанных гетероциклильных и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол 4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т.п.), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фурил, тиенил, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и т.п.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и т. п. ), изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3- изохинолинил и т.п.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4 - тетрагидро-2-хинолил и т. п.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолинил и т. п.), хиноксалинил, - краболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4 - или 5-бензимидазолил и т.п. Термин "циклоалкилалкоксикарбонил" означает ацильную группу, происходящую от циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-O-COOH, где циклоалкилалкил имеет значения, определенные выше. Термин "арилоксиалканоил" означает ацильный радикал формулы арил-O-алканоил, где арил и алканоил имеют значения, определенные выше. Термин "гетероциклилоксикарбонил" означает ацильную группу, происходящую от гетероциклил-O-COOH, где термин "гетероциклил" определен выше, Термин "гетероциклиалканоил" означает ацильный радикал, происходящий от гетероциклил-замещенной алканкарбоновой кислоты, где гетероциклил имеет значения, определенные выше. Термин "гетероциклиалкоксикабонил" означает ацильный радикал, происходящий от гетероциклил-замещенной алкан-O-COOH, где гетероциклил имеет значения, определенные выше. Термин "гетероарилоксикарбонил" означает ацильный радикал, происходящий от карбоновой кислоты формулы гетероарил-O-COOH, где гетероарил имеет значения, определенные выше. Термин "аминокарбонил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает амино-замещенную карбонильную (карбамоильную) группу, происходящую от амино-замещенной карбоновой кислоты, где аминогруппой может быть первичная, вторичная или третичная аминогруппа, имеющая заместителей, выбранных из водорода, алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Термин "аминоалканоил" означает ацильную группу, происходящую от аминозамещенной алканкарбоновой кислоты, где аминогруппой может быть первичная, вторичная или третичная аминогруппа, имеющая заместителей, выбранных из водорода, алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Термин "уходящая группа" относится, в основном, к группам, которые могут быть легко заменены нуклеофилом, таким как амин, тиол или спиртовой нуклеофил. Такие уходящие группы хорошо известны специалистам. Примерами уходящих групп являются N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галиды, трифторацетаты, тозиалаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы указаны в настоящем описании, там, где это необходимо.

Ниже описаны методики получения соединений формулы I. При этом следует отметить, что описанные общие методики относятся к получению соединений, имеющих определенную стереохимию, например соединений, где абсолютная стереохимия у гидроксильной группы обозначается (R). Однако, вообще говоря, эти методики могут быть применены к соединениям с противоположной конфигурацией, например к соединениям, где стереохимия у гидроксильной группы является (S). Кроме того, соединения, имеющие стереохимию (R), могут быть использованы для получения соединений, имеющих стереохимию (S). Например, соединение, имеющее стереохимию (R), может быть превращено в соединение, имеющее стереохимию (S), хорошо известными методами.

Получение соединений формулы I Соединения настоящего изобретения формулы I могут быть получены с помощью нижеследующей общей процедуры. Защищенное хлорокетоновое производное аминокислоты формулы: где P представляет собой аминозащитную группу, а R² определен выше, восстанавливают от соответствующего спирта с использованием подходящего восстановителя. Подходящие аминозащитные группы хорошо известны специалистам, и примерами таких групп могут служить карбобензокси, бутирил, т-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензокси. Предпочтительным N-защищенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонил L-фенилаланинхлорметилкетон. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия. Реакцию восстановления осуществляют при температуре от -10^oC до около 25^oC, а предпочтительно при около 0^oC, в соответствующей системе растворителей, например в тетрагидрофуране, и т.п. N-защищенные хлорокетоны являются коммерчески доступными соединениями (например, Bachem Inc., Torrance California). Альтернативно, хлорокетоны могут быть получены с помощью методики, описанной S.J.Fittkau (J. Prakt. Chem. , 315, 1037 (1973), после чего осуществляют N-защиту с использованием методик, хорошо известных специалистам.

Галогеноспирт может быть использован непосредственно, как описано ниже, либо предпочтительно его подвергают реакции предпочтительно при комнатной температуре с соответствующим основанием в подходящей системе растворителей, в результате чего получают L-защищенный аминоэпоксид формулы: где P и R² определены выше. Подходящей системой растворителей, используемой для получения аминоэпоксида, является этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а также их смеси. Подходящими основаниями для получения эпоксида из восстановленного хлорокетона являются гидроксид калия, гидроксид натрия, н-бутоксид калия, DBU и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.

Альтернативно, защищенный аминоэпоксид может быть получен исходя из L-аминокислоты, которую подвергают реакции с соответствующей амино-защитной группой в соответствующем растворителе, в результате чего получают сложный эфир аминозащищенной L-аминокислоты формулы: где P¹ и P² независимо представляет собой водород, бензил и аминозащитные группы, определенные выше для P, при условии, что R¹ и R² оба не являются водородом, P³ является карбоксизащитной группой, такой как метил, этил, трет-бутил, бензил и т.п. а R² является таким, как он был определен выше.

Затем сложный эфир амино-защищенной L-аминокислоты подвергают реакции восстановления с получением соответствующего спирта. Например, сложный эфир амино-защищенной L-амикнокислоты может быть восстановлен с использованием гидрида диизобутилалюминия при - 78^oC в подходящем растворителе, таком как толуол. После этого полученный спирт превращают, например, путем окисления Сверна в соответствующий альдегид формулы: где P¹, P² и R² определены выше. Так, например, дихлорметановый раствор спирта добавляют к охлажденному (-75^o) - (-68^oC) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане, а затем размешивают в течение 35 минут.

Альдегид, полученный в результате окисления Сверна, подвергают реакции с галогенометиллитиевым реагентом, который продуцируют in situ путем реакции алкиллития или ариллития с дихлорметаном формулы X¹ CH₂ X², где X¹ и X² независимо представляют собой I, Br или Cl. Например, раствор альдегида и хлороидометана в ТГФ охлаждают до - 78^oC, после чего добавляют раствор н-бутиллития в гексане. Полученный продукт представляет собой смесь диастереомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов формул: Эти диастереомеры могут быть разделены, например, путем хроматографии; либо альтернативно, они могут быть разделены после реакций этих продуктов в последующих стадиях. Для соединений, имеющих стереохимия (S), вместо D-аминокислоты может быть использована L-аминокислота.

Затем аминоэпоксид подвергают реакции в соответствующей системе растворителей с равным количеством или предпочтительно с избыточным количеством нужного амина формулы: R³ NH₂, где R³ является водородом или имеет значения, определенные выше. Эта реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, например при температурах от около 10^oC до около 100^oC, а предпочтительно, хотя и необязательно, чтобы эта реакция протекала при температуре кипения растворителя. Подходящими растворителями являются протонные, непротонные и диполярные апротонные растворители, например спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, и т.п., эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, и т. п.; а также толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Примерами аминов, имеющих формулу R³NH₂, являются амин, изобутиламин, н-бутиламин, изопентиламин, изоамиламин, циклогексанметиламин, нафтиленметиламин и т.п. Полученный продукт, который представляет собой производное 3-(N-зищещенный амино)-3-(R²)-1-(NHR³)-пропан-2-ола (обозначаемое далее аминоспиртом), может быть представлен формулами: где P, P¹, P², R² и R³ определены выше. Альтернативно, вместо аминоэпоксида может быть использован галогеноспирт.

Затем аминоспирт, определенный выше, подвергают реакции в соответствующем растворителе с сульфонилхлоридом (R⁴SO₂Cl) или сульфонилангидридом в присутствии акцептора кислоты. Растворителями, подходящими для этой реакции, являются метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п. Подходящим акцепторами кислоты являются триэтиламин, пиридин и т.п. Предпочтительными сульфонилхлоридами являются метансульфонилхлорид и бензолсульфонилхлорид. В зависимости от используемого эпоксида, полученное сульфонамидное производное может быть представлено формулами: где P, P¹, P², R², R³ и R⁴ определены выше.

Сульфонилгалиды формулы R⁴SO₂X могут быть получены с помощью реакции подходящего реагента Гриньяра или алкиллитиевого реагента с сульфонилхлоридом или с диоксидом серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Кроме того, тиолы могут быть окислены до сульфонилхлоридов с помощью хлора в присутствии воды и при тщательно контролируемых условиях. Помимо этого, сульфоновые кислоты могут быть превращены в сульфонилгалиды с использованием таких реагентов, как PCl₅, а также в ангидриды с использованием подходящих дегитратирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут быть, в свою очередь, получены с использованием хорошо известных методик. Сульфоновые кислоты также являются коммерчески доступными продуктами.

Для получения соединений, где -SO₂- часть заменяется частью -SO- или -S-, вместо сульфонилгалидов могут быть использованы сульфинилгалиды (R⁴SOX) или сульфонилгалиды (R⁴SX) соответственно.

После получения сульфонамидного производного аминозащитные группы P или P¹ и P² удаляют в условиях, не оказывающих неблагоприятного воздействия на оставшуюся часть молекулы. Эти методы хорошо известны специалистам, например, в этих целях может быть использован кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т. п. Предпочтительным способом удаления защитной группы, например карбобензокси- группы, является гидрогенолиз в присутствии палладированного угля и в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и т.п. или их смеси. Если защитной группой является T- бутоксикарбонильная группа, то она сможет быть удалена с использованием неорганической или органической кислоты, например HCl или трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например в диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой производное аминовой соли. Если защитной группой является бензильный радикал, то он может быть удален путем гидрогенолиза. Затем, после нейтрализации соли, амин подвергают реакции с янтарной кислотой, как описано ниже.

Для получения янтарнокислотной части соединений формулы 1 в качестве исходного материала используют лактат формулы: где P'' представляет собой алкильный и аралкильный радикалы, такие как этил, метил, бензил и т.п. Гидроксильную группу лактата защищают путем образования кеталя с помощью реакции в подходящем растворителе с метилизопропениловым эфиром (1,2-метоксипропен) в присутствии подходящей кислоты. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п., а также их смеси. Подходящей кислотой является POCl₃ и т.п., при этом следует отметить, что для образования кеталя вместо метилизопропенилового эфира могут быть использованы и другие хорошо известные группы. Затем указанный кеталь подвергают реакции восстановления с использованием гидрида диизобутилалюминия (DIBL) при -78^oC, в результате чего получают соответствующий альдегид, который затем обрабатывают этилидентрифенилфосфораном (реакция Виттига), и получают соединение формулы: Затем кетальную защитную группу удаляют с помощью известных методик, таких как мягкий гидролиз в присутствии слабой кислоты. Полученное соединение подвергают реакции этерификации с изобутилхлоридом, в результате чего получают соединение формулы: Затем это соединения обрабатывают диизопропиламидом лития при - 78^oC и после нагревания реакционной смеси до комнатной температуры осуществляют перегруппировку Кляйзена ([3, 3]), в результате чего получают соответствующую кислоту формулы: При этом каждому специалисту понятно, что описанная схема допускает различные варианты, которые предусматривают использование различных защитных групп или реагентов для осуществления аналогичных преобразований. Например, для получения соответствующих аналогов, вместо изобутилхлорида могут быть также использованы другие хлорангидриды.

В результате обработки кислоты бензилбромидом в присутствии третичного аминового основания, например DBU, получают соответствующий сложный эфир, который затем подвергают окислительному расщеплению с получением тризамещенной янтарной кислоты: Затем тризамещенную янтарную кислоту подвергают взаимодействию с сульфонамидным изостером с помощью известных методик. Для получения соответствующей свободной кислоты бензильный сложный эфир удаляют путем гидрогенолиза. Затем полученную кислоту превращают в первичный амид стандартными способами, хорошо известными специалистам. Полученный продукт представляет собой соединение формулы I.

Альтернативный метод получения тризамещенных янтарных кислот заключается в том, что сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы: где R представляет собой подходящую защитную группу, такую как метил, этил, бензил или т-бутил, подвергают реакции с гидридом натрия и гидрокарбилгалидом (R³¹ X или R³² X) в подходящем растворителе, например ТГФ, в результате чего получают соответствующее дизамещенное производное формулы: Это дизамещенное производное ацетоуксусной кислоты обрабатывают диизопропиламидом лития при температуре около -10^oC и в присутствии PhN (трифторацетата)₂, в результате чего получают винилтрифтолат формулы: Затем винилтрифлат подвергают реакции карбонилирования с использованием палладиевого катализатора, например Pd (OAc)₂ и Ph₃P, в присутствии спирта (R''OH) или воды (R''=H) и основания, например триэтиламина, и в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в результате чего получают олефиновый сложный эфир или кислоту формулы: Затем олефин подвергают асимметрической гидрогенизации, как описано выше, и получают тризамещенное производное янтарной кислоты формулы: В случае, если R'' не является H, то R'' может быть удален путем гидролиза, ацидолиза либо гидрогенолиза, с получением соответствующей кислоты, которую затем подвергают реакции взаимодействия с сульфонамидным изостером, как описано выше, после чего R - группа может быть удалена (но необязательно) с получением соответствующей кислоты, которая может быть превращена (но необязательно) в амид.

Альтернативно, сульфонамидный изостер может быть подвергнут реакции либо с соответствующим образом замещенной янтарной кислотой, либо с глутаровой кислотой формулы: с последующим удалением защитной группы и превращением полученной кислоты в амид. Может быть также осуществлена реакция ангидрида формулы: с сульфонамидным изостером с последующим разделением изомеров или превращением полученной кислоты в амид и выделением любого из изомеров.

Очевидно, что соединение Формул, имеющих R⁶, могут быть получены в соответствии с методикой, описанной выше и осуществляемой перед стадией реакции взаимодействия сульфонамидного производного с янтарнокислотной частью молекулы посредством восстановительного аминирования. Так, например, цианоборогидрид натрия и соответствующий альдегид или кетон могут быть подвергнуты реакции с сульфонамидным производным или соответствующим аналогом при комнатной температуре для осуществления восстановительного аминирования любого из соединений формул I-III. Очевидно также, что если R³ аминоспиртового промежуточного соединения является водородом, то ингибирующие соединения могут быть получены посредством восстановительного аминирования конечного продукта реакции между аминоспиртом и амином, либо на любой другой стадии синтеза ингибирующих соединений.

Рассмотренные эквиваленты общих формул, представленных выше для антивирусных соединений, их производных, и промежуточных соединений, во всех остальных отношениях соответствуют указанным соединениям и производным и имеют те же самые общие свойства, а одна или несколько различных групп R в указанных эквивалентах являются лишь вариантами заместителей, определенных выше, например, R является более высшей алкильной группой, чем алкильные группы, указанные выше. Кроме того, в том, случае, если в качестве заместителя указан водород, или этот заместитель может быть водородом, то конкретная химическая природа заместителя, не являющегося водородом в этом положении (например, являющегося гидрокарбильным радикалом, галогеном, гидрокси, амино или другой функциональной группой), не имеет решающего значения, если только она не оказывает неблагоприятного воздействия на общую активность и/или методику синтеза.

Вышеописанные химические реакции раскрываются исходя из наиболее широкого их применения в целях получения соединений настоящего изобретения. Однако может случиться, что данные реакции не могут быть непосредственно использованы для получения конкретного соединения, входящего в объем настоящего изобретения. Эти соединения могут быть легко определены любым специалистом. Во всех таких случаях, могут быть осуществлены либо те же самые реакции, подвергнутые лишь стандартным модификациям, известным специалистам (например, таким как соответствующая защита промежуточных групп, замена на альтернативные стандартные реагенты, обычная модификация реакционных условий и т.п. ), либо другие реакции, описанные в настоящей заявке или в других работах и подходящие для получения соответствующих соединений настоящего изобретения. В