Производные амидина, способ их получения и лекарственное средство на их основе, обладающее свойством ингибировать активность синтетазы оксида азота (у)

Производные амидина, способ их получения и лекарственное средство на их основе, обладающее свойством ингибировать активность синтетазы оксида азота (у)

Реферат

 

Предложены производные амидина общей формулы I , в которой D представляет фенил и 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 2-х гетероатомов, выбранных из O, S и N, одна группа которого необязательно замещена группой, выбранной из C₁-C₆-алкила, галогена, или C₁-C₆-перфторалкил; R¹ представляет водород, галоген; R² представляет группу - X(CH₂)_nZCONR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴; -X(CH₂)_pNR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCOR⁵ или -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶; R³ и R⁴ представляют водород, C₁-C₄-алкил, -(CH₂)_r-A, -(CH₂)_m-OA или CH(CH₃)/CH₂)_t-A; или NR³R⁴ вместе представляют пиперониламино, пиперидинил, морфолинил и др.; R⁵ представляет собой C₁-C₆ -алкил, C₁-C₆-перфторалкил, -(CH₂)_r-A или -O(CH₂)_w-A; A представляет фенил, пиридинил, пиримидинил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее I гетероатом, выбранный из O, S и N; R⁶ представляет фенил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из O, S и N; n и r = 0-4; p; w = 1-4; m = 2-4; q и t = 0-4; S = 1-3; X представляет O или связь; Z представляет O, NR⁷ или связь; R⁷ представляет водород или C₁-C₆ -алкил, или его фармацевтически приемлемые соли. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли взаимодействием соединения формулы II , где L является отцепляемой группой и D определен выше, с соединением формулы III , где R¹ и R² определены выше.

Лекарственное средство обладает свойством ингибировать активность синтетазы оксида азота (Y). 3 с. и 9 з.п. ф-лы.

Это изобретение относится к производным амидина, способам их получения, содержащим их композициям и к их применению в терапии.

В качестве нейрозащитных средств были описаны определенные азотсодержащие соединения. В международной заявке WO 91/12797 (Штат Оригон) в качестве нейрозащитных средств представлены три-тетразамещенные гуанидины. В патенте США N 5266594 (Dawson et al.) (опубликованном после самой ранней даты приоритета этой заявки) описано применение производных аргинина при лечении удара и других нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, в заявке на Европейский патент 547558 (Вашингтонский университет) описано применение аминогуанидина при лечении иммунологических и других расстройств.

Применение ингибиторов синтетазы оксида азота (V) при лечении заболеваний описано также, например, в международных заявках на патент WO 94/12163 (Абботт) и WO 94/12165 (Велкам) (обе опубликованы после самой ранней даты приоритета этой заявки) и в заявке на Европейский патент 4446699 (Мерелл Дау).

Производные амидина при использовании в качестве гербицидов описаны в заявке на патент Германии DE-OS-2321330 (Байер).

В патенте США N 3669974 (Фармацетикал Корп. USV) и заявке на патент Великобритании 2226562 (Бутс) описаны также производные N-фениламидина, используемые при лечении диабета. В заявке на международный патент WO 92/04054 (Университет Оригоны) описаны N',N''-дизамещенные амидины, используемые для лечения гипертензии, депрессивных синдромов и галюциногенных состояний. В патенте UK N 1180629 (Делаланд) описано использование определенных симметрических бис-амидинов в качестве аналгезирующих средств при лечении воспалений и гипертензии.

В ряде патентных документов описаны способы получения амидинов или применение амидинов в качестве промежуточных продуктов без раскрытия фармацевтического применения этих соединений. Простые производные амидина в качестве промежуточных продуктов при получении пригодных производных бензимидазола описаны в патенте UK 1088095 (Мерк). Способы получения других простых N-арил- и N-гетероарильных амидинов описаны в патенте США 3299081 (Мерк), а фторосодержащие производные амидина в качестве химических промежуточных продуктов описаны в заявке на патент Японии N 58057357 (Дейкин).

Мы обнаружили новую группу производных амидина, которые обладают пригодной фармацевтической активностью.

В соответствии с первым аспектом изобретения мы обеспечили соединение формулы I: в которой D представляет фенил, пиридинил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, три группы которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, галогена и C₁-C₆-перфторалкила; или C₁-C₆-перфторалкил; R¹ представляет водород, C₁-C₆-алкил или галоген; R² представляет -X(CH₂)_n ZCONR³R⁴, -X(CH₂)_n NHCO(CH₂)₃NR³R⁴, -X(CH₂)_pNR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCOR⁵ или -(CH₂)_q NHC(NH)R⁶; R³ и R⁴ независимо представляют водород, C₁-C₆-алкил, (CH₂)_rA, -(CH₂)_mOA или CH(CH₃)(CH₂)_tA; или NR³R⁴ вместе представляют 1-инданил, пиперониламино-, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 1,2,3,4-тетагидроизохинолинил; или пиперазинил, необязательно 4-замещенный C₁-C₆-алкилом; R⁶ представляет C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-перфторалкил, -(CH₂)_rA или -O(CH₂)_wA; A представляет фенил, пиридинил, пиримидинил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4-х гетероатомов, выбранных из O, S и N, четыре группы которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, галогена, нитро, циано и трифторметила; R⁶ представляет фенил, пиридинил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4-х гетероатомов, выбранных из O, S и N, три группы которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, галогена и C₁-C₆-перфторалкила; или C₁-C₆-перфторалкил, n и r независимо представляют целое число от 0 до 6 включительно; p и w независимо представляют целое число в диапазоне от 1 до 5 включительно; m представляет целое число в диапазоне от 2 до 5 включительно; g и t независимо представляют целое число в диапазоне от 0 до 5 включительно; S представляет целое число от 1 до 3 включительно; X представляет O или связь; Z представляет O, NR⁷ или связь; R⁷ представляет водород или C₁-C₆-алкил; при условии, что: (a) когда D содержит гетероатом, он не связан с остатком соединения формулы I через гетероатом; (b) когда R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴ и ни X, ни Z не представляют связь, тогда n представляет целое число в диапазоне от 2 до 6 включительно; (c) когда R² представляет -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sR³R⁴ или X(CH₂)_nNHCOR⁵, и X представляет O, тогда n представляет целое число в диапазоне от 2 до 6 включительно; (d) когда R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴ и X представляет O, тогда p представляет целое число в диапазоне от 2 до 5 включительно; (e) когда R² представляет -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶, R¹ представляет водород и D и R⁶ имеют одинаковое определение и представляют фенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкилом, или одной или несколькими группами C₁-C₃-алкокси или одним или несколькими атомами галогена; или пиридинил, тогда q не равно 0; или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно, чтобы D представлял фенил, пиридинил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4-х гетероатомов, выбранных из O, S и N, три группы которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранных из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆ -алкокси, галогена или C₁-C₆-перфторалкила.

Более предпочтительно, чтобы D представлял фенил, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, пять групп которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, галогена или C₁-C₆-перфторалкила.

Еще в большей степени предпочтительно, чтобы D представлял тиофен, пиррол, фуран или тиазол, четыре группы которого необязательно замещены C₁-C₆-алкилом или галогеном.

Главным образом предпочтительно, чтобы D представлял тиофен, фуран или пиррол, наиболее предпочтительно тиофен, D представлял 2-тиофен, R¹ представлял водород.

Когда R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴, -X(CH₂)_n NHCO(CH₂)_sNR³R⁴, или -X(CH₂)_pNR³R⁴, мы предпочитаем, чтобы -NR³R⁴ представлял пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил или 1-инданил, или, чтобы по крайней мере один из R³ и R⁴ представлял (CH₂)_rA или -(CH₂)_mOA. Мы в особенности предпочитаем, чтобы -NR³R⁴ представлял 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил или 1-инданил, или чтобы один из R³ и R⁴ представлял -(CH₂)_rA и другой представлял водород или метил. Мы, главным образом, предпочитаем, чтобы один из R³ и R⁴ представлял -(CH₂)_rA и другой представлял водород или метил.

Когда R² представляет -X(CH₂)_nNHCOR⁵, мы предпочитаем, чтобы R⁵ представлял -(CH₂)_rA.

Когда R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴, -X(CH₂)_pNR³R⁴ или -X(CH₂)_nNHCOR⁵, мы предпочитаем, чтобы X представлял связь.

Когда R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴ и Z представляет NR⁷, мы предпочитаем, чтобы R⁷ представлял водород.

Когда R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴, мы предпочитаем, чтобы Z представлял связь.

Когда R² представляет -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶, мы предпочитаем, чтобы R⁶ представлял фенил или 5-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, две группы которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и галогена.

Когда R² представляет -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶, мы в особенности предпочитаем, чтобы R⁶ представлял фенил или тиофен, две группы которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила и галогена.

Когда R² представляет -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶, мы предпочитаем, чтобы q представлял 0, 1 или 2.

Мы в особенности предпочитаем, чтобы q представлял 0 или 2, главным образом 0.

Когда R² представляет -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶, g представляет O и R⁶ представляет фенил, необязательно замещенный галогеном, C₁-C₆-алкилом или C₁-C₆-алкокси, или R⁶ представляет пиридинил, тогда мы предпочитаем, чтобы D не имел такое же определение, как К⁶.

Когда R² представляет -(CH₂)_qNHC (NH)R⁶ и g представляет 0, тогда мы обычно предпочитаем, чтобы R⁶ не имел такое же определение, как D.

Когда R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴, мы предпочитаем, чтобы p представляло целое число в диапазоне от 1 до 4 включительно, в особенности 1, 2 или 3, главным образом 1 или 2.

Когда R² представляет -X(CH₂)_nZCOHR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴ или -X(CH₂)_nNHCOR⁵, мы предпочитаем, чтобы n представляло 1, 2 или 3, главным образом 2 или 3.

Когда R³, R⁴ или R⁵ представляют -(CH₂)_rA, мы предпочитаем, чтобы r представляло целое число в диапазоне от 0 до 4 включительно, в особенности 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2, главным образом 1.

Когда R³ или R⁴ представляют -(CH₂)_m OA, мы предпочитаем, чтобы m представляло 2, 3 или 4.

Когда R⁵ представляет -O(CH₂)_wA, мы предпочитаем, чтобы w представляло 2, 3 или 4.

Когда R³ или R⁴ представляет -CHMe(CH₂)_tA, мы предпочитаем, чтобы t представлял 0, 1 или 2, главным образом 0 или 1.

Мы предпочитаем, чтобы A представляло фенил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил или фуранил, пять групп которого необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила и галогена. Мы в особенности предпочитаем, чтобы A представляло фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C₁-C₆-алкила и галогена.

Когда D или R⁶ представляют C₁-C₆-перфторалкил, мы предпочитаем, чтобы они представляли пентафторэтил или трифторметил, главным образом трифторметил.

Мы предпочитаем, чтобы R² представлял -X(CH₂)_pNR³R⁴ или -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶.

Мы предпочитаем, чтобы R² был ориентирован в мета- или параположении по отношению к атому азота амидиновой составляющей.

В соответствии с изобретением мы, кроме того, обеспечиваем способ получения соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, который включает: (a) получение соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего соединения формулы II: в которой D является таким, как он определен выше, и L является отщепляемой группой, с соединением формулы (III), в которой R¹ и R² являются такими, как они определены выше; (b) получение соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего соединения формулы IV в которой D является таким, как он определен выше, с соединением формулы V в которой R¹ и R² являются такими, как они определены выше, и HA является кислотой; (c) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴ или -X(CH₂)_pNR³R⁴ и по крайней мере один из R³ и R⁴ представляет C₁-C₆-алкил, -(CH₂)_rA, -(CH₂)_mOA или -CH(CH₃)(CH₂)_tA, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, в которой один или оба из R³ и R⁴ представляют водород, с соединением формулы VI R⁸ - L, в которой R⁸ представляет C₁-C₆-алкил, -(CH₂)_rA, -(CH₂)_mOA или -CH(CH₃)-(CH₂)_tA, и L является отщепляемой группой; (d) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы VII в которой D, R¹ и O являются такими, как они определены выше, с соединением формулы VIII в которой R⁶ является таким, как он определен выше, и L является отщепляемой группой; (e) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -(CH₂)_gNHC(NH)R⁶, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы IX в которой D, R¹, q и HA являются такими, как они определены выше, с соединением формулы X в которой R⁶ является таким, как он определен выше; (f) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы XI в которой D, R¹, X, n, Z и L являются такими, как они были определены выше, с соединением формулы XII, R³R⁴NH, в которой R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше; (q) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴, путем взаимодействия соединения формулы XIII в которой D, R¹, X и n являются такими, как они определены выше, с соединением формулы XIV R³R⁴N(CH₂)_sCOL, в которой R³, R⁴ и S являются такими, как они определены выше, и L является отщепляемой группой; (h) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nNHCOR⁵, путем взаимодействия соединения формулы XIII с соединением формулы XV R⁵COL, в которой R⁵ является таким, как он определен выше, и L является отщепляемой группой; (i) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴ и Z представляет NR⁷, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴ и Z представляет -NH, с соединением формулы XVI R⁷ - L, в которой R⁷ является таким, как он определен выше, и L является отщепляемой группой; (j) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴ и p не менее чем 2, путем восстановления соединения формулы XVII в которой D, X, R¹, R³, R⁴ и p являются такими, как они определен выше; (k) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴ и оба R³ и R⁴ представляют водород, путем восстановления соединения формулы XVIII в которой R¹, D, p и X представляются такими, как они определены выше; (l) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_sZCONR³R⁴, Z представляет O или NR⁷ и R³ представляет водород, путем взаимодействия соединения формулы XIX в которой R¹, D, X и n являются такими, как они определены выше, и Z представляет O или NR⁷ с соединением формулы XX R⁴ - N = C = O, в которой R⁴ является таким, как он определен выше; (m) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nNHCOR⁵ и R⁵ представляет -O(CH₂)_wA, путем взаимодействия соединения формулы XXI в которой R¹, D, X и n являются такими, как они определены выше, с соединением формулы XXII A(CH₂)_wOH, в которой A и w являются такими, как они определены выше; (n) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴ и Z представляет O или NR⁷, путем взаимодействия соединения формулы XIX с соединением формулы XXIII в которой R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше; (o) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴, R³ представляет водород и p представляет целое число от 2 до 5, путем восстановления соединения формулы XXIV в которой R¹, R⁴, D, X и p являются такими, как они определены выше; (p) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴, один из R³ и R⁴ представляет водород и другой представляет -(CH₂)_rA, где r представляет целое число от 2 до 6, путем восстановления соединения формулы XXV в которой R¹, A, D, r и p являются такими, как они определены выше; (q) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴, один из R³ и R⁴ представляет водород, а другой представляет -(CH₂)_mOA, путем восстановления соединения формулы XXVI в которой R¹, A, D, p и m являются такими, как они определены выше, (r) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴, один из R³ и R⁴ представляет водород, и другой представляет -(CH₂)_rA, где r представляет целое число от 2 до 6, путем восстановления соединения формулы XXVII в которой R¹, A, D, p и r являются такими, как они определены выше; (s) получение соединения формулы I, в которой R² представляет -X(CH₂)_pNR³R⁴, один из R³ и R⁴ представляет водород, и другой представляет -(CH₂)_mOA, путем восстановления соединения формулы XXVIII в которой R¹, A, D, p и m являются такими, как они определены выше, и когда желательно или необходимо превращение полученного соединения формулы I или его соли в его фармацевтически приемлемую соль или наоборот.

В способе (a) реакция проходит при перемешивании смеси реагента в соответствующем растворителе, например низшем спирте, например этаноле, изопропаноле или третичном бутаноле, при температуре между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя. Время реакции будет зависеть, между прочим, и от природы отщепляемой группы и может составить до 48 часов, однако, оно обычно составляет от 1 часа до 5 часов. Подходящие отщепляемые группы, которые может представлять 1, включают группы тиоалкила, сульфоновой кислоты, трифторуглеродсульфокислоты, галогенида, алкильных и арильных спиртов и тозильные группы; другие перечислены в "Advanced Organic Chemistry", J. Merch (1985) 3^rd Edition, McGrow-Hill на стр. 315, и являются хорошо известными в данной области.

В способе (b) реакцию предпочтительно осуществляют путем нагревания с обратным холодильником смеси двух соединений в течение нескольких часов в присутствии соответствующего растворителя, вследствие чего температура реакции является достаточно высокой для того, чтобы быстро происходила конденсация, но недостаточно высокой для разложения образованного амидина. Температура реакции может изменяться от комнатной температуры до около 250^oC, хотя предпочтительно осуществлять реакцию при температурах от около 100^oC до 200^oC. Мы обнаружили, что о-дихлорбензол является в особенности подходящим растворителем и что полезно добавить 4-диметиламинопиридин в качестве катализатора. При охлаждении образуются 2 слоя, растворитель может быть декантирован, и реакция может быть завершена путем добавления водного основания. Альтернативно, когда реагенты растворимы в растворителе, растворитель может быть выпарен под вакуумом, и реакционной смеси придают законченный вид путем добавления воды.

Кислота HA может быть органической или неорганической кислотой, например соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, молочной, янтарной, фумаровой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной или метансульфокислотой.

В способе (c) реакция происходит при стандартных условиях, например при взаимодействии двух материалов в инертном растворителе в основной среде при комнатной температуре в течение времени до 12 часов. Мы многократно обнаруживали, что перед взаимодействием с соединением формулы II амин желательно обработать NaH. Мы предпочитаем, чтобы L представлял галоген, в особенности бромид.

Способ (d) можно осуществлять в условиях, аналогичных тем, которые описаны выше для способа (a).

Способ (e) можно осуществлять в условиях, аналогичных тем, которые описаны выше для способа (b).

Способы (f), (q) и (h) можно осуществлять при стандартных условиях, хорошо известных в данной области для конденсации амина и карбоновой кислоты или активированной карбоновой кислоты для образования амида. Реакция соединения для образования амида может быть осуществлена, например, при перемешивании реагентов в течение 12-24 часов при температуре между 0^oC и 25^oC в воде или в смеси воды и менее полярного растворителя, например диоксана, тетрагидрофурана или этанола. Мы предпочитаем осуществлять реакцию в основной среде, например, в присутствии водного раствора карбоната натрия или бикарбоната натрия.

Способ (i) можно осуществить при стандартных условиях, аналогичных тем, которые указаны выше для способа (c).

В способе (j) восстановление можно осуществлять путем обработки дибораном в инертном растворителе, например THF.

Альтернативные, хотя менее предпочтительные реагенты, которые могут быть подходящими, включают алюмогидрид лития и реагенты для каталитической гидрогенизации, например H₂ на Pd/C. Дополнительные сведения, касающиеся реакционных условий для этих реакций, могут быть получены при обращении к ссылке J. March "Advanced Organic Chemistry", стр. 1099, включая ссылки, цитированные в этом источнике.

В способе (k) реакцию восстановления можно осуществлять при различных условиях, например при тех, которые описаны в J. March "Advanced Organic Chemistry", на стр. 1103 - 1104. Эти условия включают каталитическую гидрогенизацию, применение Zn, Sn или Fe, AlH₃-AlCl₃, сульфидов и других веществ. Мы предпочитаем осуществлять реакцию путем гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 3-6 часов в присутствии палладиевого и углеродного катализатора.

В способе (l) и (m) реакцию можно осуществлять путем перемешивания реагентов в присутствии инертного растворителя при температуре между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя в течение времени до 24-х часов.

Способ (n) можно осуществлять при условиях, аналогичных тем, которые описаны выше для способов (f), (q) и (h).

В способах (o), (p) и (q) восстановление можно осуществлять путем обработки соединения боргидридом натрия при стандартных условиях.

В способах (r) и (s) реакцию можно осуществлять при условиях, аналогичных тем, которые описаны выше для способа (j).

Соли соединений формулы I могут быть образованы путем взаимодействия свободной кислоты, основания или соли, энантиомера, таутомера или их защищенной производной с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания или кислоты. Реакцию можно осуществлять в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, например в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или сушкой вымораживанием. Реакция может представлять обменный процесс или ее можно осуществлять на ионообменной смоле.

Для специалистов в данной области очевидно, что может быть желательным защитить гидроксильную группу, аминогруппу или другую реакционноспособную группу с использованием защитной группы, которая описана в руководстве "Protecting groups in Organic Synthesis", 2-nd Edition (1991) Greene and Wuts. Защитные группы для аминогруппы, которые могут быть упомянуты, включают C₂-C₇-алкилоксикарбонил, например трет-бутилоксикарбонил, C₈-C₁₃-фенилалкилоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, или предпочтительно трифторацетат. Защитную группу обычно удаляют при обработке водным раствором основания.

Соединения формулы II являются или известными или могут быть получены известными методами. Например, соединения формулы II, в которых L представляет тиоалкил, могут быть получены путем обработки соответствующего тиамида формулы XXIX в которой D является таким, как он определен выше, с алкилиодидом.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы XXX в которой R¹ и R² являются такими, как они определены выше.

Реакцию восстановления можно осуществлять при условиях, аналогичных тем, которые описаны выше для способа (k).

Определенные соединения формулы XXX являются или известными или могут быть получены обычными способами, по существу известными. Другие соединения формулы XXX могут быть получены из известных соединений с более простыми боковыми цепями методами, аналогичными тем, которые описаны для способов (c) - (s).

Соединения формулы V могут быть получены способами, аналогичными тем, которые описаны для получения соединений формулы III. Соединения формулы V могут быть превращены в соответствующие соединения формулы III путем обработки основанием. Соединения формулы III могут быть превращены в соответствующие соединения формулы V обработкой протонной кислотой HA, например одной из вышеперечисленных.

Соединения формулы VII, IX, XI, XIII; XVII, XXVIII, XIX, XXI, XXIV, XXV, XXVI, XXVII и XXVIII могут быть получены способами, аналогичными тем, которые описаны для получения соединений формулы I.

Соединения формулы VIII являются или известными или могут быть получены способом, аналогичным тому, который описан выше для получения соединений формулы II.

Соединения формулы IV, VI, X, XII, XVI, XX, XXII, XXIII и XXIX являются известными или могут быть получены обычными способами, по существу известными.

Соединения формулы XIV или XV являются или известными или могут быть легко получены из соответствующей карбоновой кислоты, которая или является известной или может быть получена обычными способами, по существу, известными.

Когда необходимо, гидроксильная группа, аминогруппа или другие реакционноспособные группы в промежуточных соединениях могут быть защищены с использованием защитной группы, которая описана в руководстве "Protecting groups in Organic Synthesis", 2-nd Edittion (1991 ) Greene and Wuts.

Соединения изобретения и промежуточные химические соединения могут быть выделены из их реакционных смесей стандартными методиками.

Термин "C₁-C₆-алкил" включает прямую цепь, разветвленные, насыщенные, ненасыщенные, алифатические и циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов.

Соединения формулы I могут существовать в таутомерных, энантиомерных или диастереомерных формах, все из которых включены в область изобретения. Путем разделения рацемической смеси соединений при использовании общепринятых методик, например фракционированной кристаллизации или HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), могут быть выделены различные оптические изомеры. Альтернативно отдельные энантиомеры могут быть получены путем взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов при реакционных условиях, которые не вызывают рацемизацию.

Промежуточные химические соединения могут также существовать в энантиомерных формах и могут быть использованы в виде очищенных энантиомеров, диастереомеров, рацематов или смесей.

Соединения общей формулы I обладают пригодной фармакологической активностью по отношению к животным. В частности, они обладают пригодной ингибирующей активностью против синтетазы оксида азота (V) и ожидается, что они будут пригодны при лечении или профилактике заболеваний человека или состояний, в которых значительную часть составляет синтез или избыточный синтез оксида азота (V), например, гипоксии, например, в случаях остановки сердца и ударов, нейродегенеративных расстройств, включая дегенерацию и/или отмирание нервных клеток при таких расстройствах, как гипоксия, гипогликемия, эпилепсия, и наружных ран (например, спинного мозга и травм головы), судорог, связанных с гипербаризмом и токсичностью, слабоумия, например преждевременного слабоумия, болезни Альцгеймера и синдромов приобретенного иммунного дефицита (СПИДа), родственного со слабоумием, хореи Сиденгама, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, полиневротического психоза, психической неполноценности, связанной с церебральными сосудистыми расстройствами, сонных болезней, шизофрении, депрессии, эмоциональных расстройств, связанных с переменой погоды, депрессии или других симптомов, связанных с предменструальным синдромом (PMS), тревоги и септического шока. Можно ожидать, что соединения формулы I проявляют активность также при предотвращении и аннулировании устойчивости к наркотикам и диазепинам, при лечении привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, ослаблении боли и лечении мигрени и других сосудистых заболеваний головного мозга. Соединения настоящего изобретения могут также проявлять пригодную иммунодепрессивную активность, быть пригодными при лечении или профилактике воспалений, при лечении желудочно-кишечных расстройств и при стимуляции родов.

Ожидается, что соединения формулы I в особенности пригодны при лечении нейродегенеративных расстройств при мигрени или для предотвращения и аннулирования устойчивости к наркотикам и диазепинам или для лечения привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств и, главным образом, при лечении нейродегенеративных расстройств.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения мы обеспечили соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве фармацевтического препарата.

В соответствии с еще одной особенностью изобретения мы обеспечили применение соединения формулы I, без условия (e), или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного препарата для лечения вышеназванных заболеваний или состояний.

Для вышеупомянутых терапевтических показаний вводимая доза будет, конечно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения лекарственного средства и от желательного лечения. Однако, когда соединения вводят человеку при суточной дозе между 1 мг и 2000 мг (в пересчете на твердую форму) в день, получают удовлетворительные результаты.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе или в форме соответствующих медицинских препаратов для тонкокишечного или парентерального введения.

В соответствии с изобретением обеспечена технология приготовления лекарственного средства, предпочтительно включающая менее чем 80% и, более предпочтительно менее чем 50% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Обеспечен также способ лечения из вышеупомянутых заболеваний или состояний, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, без условия (e), или его фармацевтически приемлемой соли, человеку, страдающему от такого заболевания или состояния.

Примерами таких разбавителей и носителей являются для таблеток и драже: лактоза, крахмал, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза; для инъецируемых растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: природные или отвержденные масла или воски.

Композиции в форме, подходящие для орального введения, т.е. введения в пищевод, включают: таблетки, капсулы и драже; композиции для длительного облегчения боли включают такие, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которую необязательно покрывают диффузионным барьером для изменения выделяющих свойств смолы.

Фермент синтеза оксида азота (V) имеет ряд изоформ и соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть проверены на ингибирующую активность в отношении синтетазы оксида азота (V) методиками, основанными на тех, которые представлены в Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. (1990), 87, 682-685 и Forstermann et al. (1992 ) Fur J. Pharm., 225, 161-165, как следует далее. Синтетаза оксида азота (V) превращает ³H-L-аргинин в ³H-L-цитрулин, который может быть отделен катионообменной хроматографией и определен количественно посредством сцинтиляционного счетчика жидкости.

Проверка A.

(A) Проверка на ингибирующую активность против нейронной синтетазы оксида азота (V).

Из гиппокампа или мозжечка крысы выделили фермент. Мозжечок или гиппокамп крысы мужского пола Sprague-Dawley (250-275 г) удалили, осуществив анестезию животного CO₂ и декапитацию. Посредством гомогенизации в 50 мМ трис-HCl и декапитацию. Посредством гомогенизации в 50 мМ трис-HCl с 1 мМ буфера EDTA этилендиаминтетрауксусной кислоты (pH 7,2 при 25^oC) и центрифугирования в течение 15 минут при 20000 q приготовили надосадочную жидкость мозжечка или гиппокампа.

Посредством последовательной хроматографии через колонки Dowex AG-50W-X8 в натриевой форме и водородной форме и центрифугирования при 10000 q в течение 30 с удалили остаточный L-аргинин из надосадочной жидкости.

Для анализа 25 мкл полученной надосадочной жидкости добавили в каждую из 12 пробирок, содержащих 25 мкл раствора L-аргинина (концентрации 18 мкл ¹H-аргинина, 96 нм ³H-L-аргинина), или 25 мкл анализируемого буфера (50 мМ HEPES, 1 мМ EDTA, 1,5 мМ CaCl₂, pH 7,4) или 25 мкл испытуемого соединения в буфере при 22^oC. В каждую пробирку добавили 75 мкл конечного анализируемого буфера (50 мМ HEPES, 1 мМ EDTA, 1,5 мМ CaCl₂, 1 мМ DTT, 100 мкм NaDPH, 10 мкг/мл калмодулина, pH 7,4) для начала реакции и через 10 минут реакцию остановили путем добавления 2 мл буферного раствора для завершения реакции (20 мМ HEPES, 2 мМ EDTA, pH 5,5).

Меченый L-цитрулин отделили от меченого L-аргинина хроматографией через колонку с Dowex AG-50W-X8 200-400. В отдельную 1 мл колонку добавили 1 мл буферного раствора, который использовали для завершения реакции, и элюент соединили с элюентом от двух промывок 1