Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением

Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением

Реферат

 

Изобретение относится к медицине. Лекарственная форма с контролируемым высвобождением содержит азитромицин и приемлемый носитель, высвобождающий активное вещество с определенной скоростью. Предложены способ изготовления этой лекарственной формы и способ лечения микробной инфекции, включающий введение азитромицина в такой лекарственной форме с контролируемым высвобождением млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении. Предложенная форма обладает пониженным количеством побочных эффектов. 8 с. и 63 з.п. ф-лы, 31 табл., 1 ил.

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме азитромицина с контролируемым высвобождением, имеющей улучшенные характеристики побочных эффектов, к способу приготовления этой лекарственной формы и к способу лечения микробной инфекции, который включает введение азитромицина в такой лекарственной форме с контролируемым высвобождением млекопитающему, включая человека, который нуждается в таком лечении.

Предшествующий уровень техники Азитромицин представляет собой U.S.A.N (родовое имя 9а-аза-9а- метил-9-дезоксо-9а-гомоэритромицина А, антимикробного соединения широкого спектра действия, полученного из эритромииина А. Азитромицин был независимо открыт Брайтом (Bright), патент США 4474768 и Кобрехелом и др. (Kobrehel et al.), патент США N 4517359. В этих патентах показано, что азитромицин и некоторые его производные обладают антимикробными свойствами и, соответственно, пригодны для использования в качестве антибиотиков.

Общеизвестно, что пероральный прием азитромицина может вызывать у некоторых пациентов неблагоприятные побочные желудочно-кишечные (ЖК) эффекты, такие как спазмы, диарея, тошнота и рвота. В комбинированных клинических испытаниях азитромицина, включавших 3995 пациентов (все дозы), 9.6% пациентов имели желудочно-кишечные побочные эффекты. Самым часто встречающимся из этих побочных эффектов была диарея (3.6%), тошнота (2.6%) и боли в животе (2.5%) (Hopkisn, Am. J. Med. 91 (приложение ЗА) (1991) 40S-45S).

Частота желудочно-кишечных побочных эффектов при высоких дозах выше, чем при низких. Например, обычный 5-дневный курс терапии азитромицином состоит из 500 мг в первый день, а затем - из 250 мг во 2, 3, 4 и 5 дни. Для этого курса лечения частота различных желудочно-кишечных побочных эффектов составляла 5% диарея/частый жидкий стул, 3% боли в животе и 3% тошнота (Zithromax (товарный знак Pfizer Inc.) упаковка капсул с листком-вкладышем). После единичной 1 г пероральной дозы частота различных желудочно-кишечных побочных эффектов составляла 7% диарея/частый жидкий стул, 5% тошнота и 2% рвота (Zithromax упаковка капсул с листком-вкладышем).

Также известно, что азитромицин может вызывать желудочно- кишечные побочные эффекты и у других млекопитающих, например, у собак.

Усовершенствованная лекарственная форма азитромицина, которая допускала бы применение высоких доз азитромицина (например, 2 г) с относительно сниженными желудочно-кишечными побочными эффектами, будет способствовать более широкому применению терапии единственной дозой азитромицина и, соответственно, обеспечивать значительное улучшение переносимости и удобства применения этого лекарства. Подобно этому, усовершенствованная лекарственная форма, которая снижала бы частоту желудочно-кишечных побочных эффектов при более низких дозах, также имела бы значительную ценность.

Сущность изобретения Настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму азитромицина с контролируемым высвобождением, которая снижает, по сравнению с имеющимися в настоящее время в продаже капсулами азитромицина с замедленным высвобождением, доставляющими эквивалентные дозы, частоту и/или тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов. Эта лекарственная форма действует, оказывая влияние на высвобождение азитромицина до скорости, достаточно низкой, чтобы уменьшить побочные эффекты. Эта лекарственная форма может также действовать путем высвобождения порции азитромицина, содержащегося в ней, в отделе ЖК тракта, расположенного дистальнее двенадцатиперстной кишки. Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения могут включать лекарственные формы с замедленным высвобождением для перорального приема, или, альтернативно, лекарственные формы с отсроченным высвобождением для перорального приема, или, альтернативно, лекарственные формы, обладающие сочетанием замедленного и отсроченного высвобождения. Термин "контролируемое" является родственным терминам "замедленное" и "отсроченное". Лекарственные формы, которые высвобождают более 70% содержащегося в них азитромицина в течение получаса или быстрее, не являются формами с "контролируемым высвобождением" и не являются частью настоящего изобретения.

В конкретном варианте, это изобретение обеспечивает лекарственную форму с замедленным высвобождением, содержащую азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель, которая, после проглатывания млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, высвобождает азитромицин в желудочно-кишечный тракт указанного млекопитающего с такой скоростью, что общее количество высвобожденного азитромицина будет составлять : не более чем приблизительно 4 мг азитромицина на кг веса млекопитающего в первые 15 минут после проглатывания, не более чем приблизительно 10 мг азитромицина на кг веса млекопитающего в первый час после проглатывания, не более чем приблизительно 20 мг азитромицина на кг веса млекопитающего в первые 2 часа после проглатывания, не более чем приблизительно 30 мг азитромицина на кг веса млекопитающего в первые 4 часа после проглатывания, и не более чем приблизительно 40 мг азитромицина на кг веса млекопитающего в первые б часов после проглатывания.

Вышеперечисленные критерии в настоящем документе упоминаются как "весовые критерии".

В еще одном конкретном аспекте, данное изобретение обеспечивает лекарственную форму с отсроченным высвобождением, содержащую азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель, которая высвобождает не более чем приблизительно 10% содержащегося в ней азитромицина в желудке и которая высвобождает дополнительно не более чем 10% в течение первых 15 минут после прохождения лекарственной формы в двенадцатиперстную кишку. После вхождения в двенадцатиперстную кишку и продвижения в дистальном направлении по этому участку кишечника, скорость, с которой лекарственная форма высвобождает азитромицин, перестает иметь важное значение, поскольку практически весь высвобождаемый здесь азитромицин всасывается, а не экскретируется.

В еще одном конкретном аспекте, это изобретение обеспечивает лекарственную форму с замедленным высвобождением, содержащую азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель, которая высвобождает общее количество азитромицина после проглатывания млекопитающим со следующей скоростью: не более чем приблизительно всего 200 мг азитромицина в первые 15 минут после проглатывания, не более чем приблизительно всего 500 мг азитромицина в первый час после проглатывания, не более чем приблизительно всего 1000 мг азитромицина в первые два часа после проглатывания, не более чем приблизительно всего 1500 мг азитромицина в первые четыре часа после проглатывания и не более чем приблизительно всего 2000 мг азитромицина в первые шесть часов после проглатывания. Предыдущие критерии в настоящем документе упоминаются как "временные критерии". Скорости высвобождения азитромицина, более низкие, чем только что описанные, также находятся в пределах объема настоящего изобретения и могут обеспечивать даже лучшие варианты побочных эффектов, особенно для пациентов весом менее 50 мг, например, детей. Таким образом, скорость высвобождения азитромицина (каждое количество представляет общее (т.е. кумулятивное) высвобожденное количество), например, меньшее чем 200 мг в первые 15 минут после проглатывания, меньшее чем 400 мг в первый час после проглатывания, меньшее чем 750 мг в первые два часа после проглатывания, меньшее чем 1250 мг в первые 4 часа после проглатывания и меньшее чем 1500 мг в первые 6 часов после проглатывания представляет собой схему высвобождения, которая находится в пределах объема настоящего изобретения и может быть даже более эффективной в отношении облегчения побочных эффектов. По истечении шести часов после проглатывания скорость, с которой лекарственная форма высвобождает азитромицин (например, если лекарственная форма в начале содержала более 2 г азитромицина), не играет важной роли. Эта скорость должна быть, разумеется, достаточно высокой, чтобы обеспечить терапевтическую эффективность, т.е. терапевтически эффективное количество азитромицина должно быть высвобождено из лекарственной формы прежде, чем она выделится из организма с фекалиями.

Например, чертеж представляет гипотетические схемы высвобождения 3 и 4 для лекарственной формы в пределах объема настоящего изобретения. Жирная ступенчатая линия графика 1 фактически определяет временные критерии схемы высвобождения. График 2 представляет гипотетическую схему высвобождения, которая находится вне пределов объема настоящего изобретения.

Следует отметить, что несмотря на то, что временные и весовые критерии определяют схему высвобождения, которая длится 6 часов, лекарственная форма по настоящему изобретению может высвобождать практически весь азитромицин задолго до истечения б часов, если она каким-либо иным способом укладывается в указанные скорости. Лекарственные формы по настоящему изобретению, которые содержат относительно малые количества азитромицина (например, менее 1000 мг), вполне могут высвобождать практически весь свой азитромицин в течение нескольких часов.

Термин "проглатывание" в настоящем документе является синонимом "приема внутрь".

Настоящее изобретение особенно полезно при введении пациенту относительно больших количеств азитромицина. Количество азитромицина, которое содержится в этой лекарственной форме, предпочтительно составляет по меньшей мере 1 грамм и может достигать 7 граммов и более. Количество, которое содержится в этой лекарственной форме, предпочтительно составляет от 1.5 до 4 граммов, наиболее предпочтительно, от 1.5 до 3 граммов. Лекарственная форма может быть унитарной в случае болюса или разделенной, например, составленной из двух или более единиц (таких как капсулы или таблетки), которые принимают в одно или почти в одно время.

В лекарственных формах по настоящему изобретению азитромицин можно применять в форме его фармацевтически приемлемых солей, а также в безводных или гидратированных формах. Все эти формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Применяемый азитромицин предпочтительно является дигидратом, который описан, например, в опубликованной Европейской патентной заявке 0298650 A2. Ссылки на азитромицин при упоминании терапевтических количеств или скорости высвобождения подразумевают активный азитромицин, т.е. негидратированную макролидную молекулу, которая не является солью и имеет молекулярный вес 749.

Лекарственные формы, которые составляют существо настоящего изобретения, являются, как упомянуто, композициями с контролируемым высвобождением.

В случае композиций с замедленным высвобождением лекарственная форма может представлять собой таблетку, капсулу, форму из множества частиц или упаковку, содержащую дозу на один прием (иногда называемую "саше").

Термин "таблетка" включает в себя прессованные таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, матрикс-таблетки, осмотические таблетки и другие известные формы, более полно описанные ниже.

Термин "капсула" включает в себя капсулы, которые распадаются после проглатывания с высвобождением содержимого в форме частиц и демонстрируют желаемое замедленное высвобождение, а также капсулы, которые остаются практически интактными во время прохождения по ЖК тракту.

Термин "таблетки из множества частиц" включает в себя лекарственную форму, содержащую большое количество частиц, общее количество которых представляет нужную терапевтически полезную дозу азитромицина. Эти частицы обычно имеют диаметр приблизительно от 50 микрон до 0.3 см, предпочтительно, от 100 мкм до 1 мм. Использование этих и других терминов более полно описывается ниже. Препараты, состоящие из множества частиц, представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения для случая замедленного высвобождения, поскольку они легко поддаются масштабированию лекарственной формы в соответствии с весом конкретного животного (например, лошади) с учетом весовых критериев, описанных ранее, путем простого пересчета количества частиц в лекарственной форме для соответствия весу животного.

В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления лекарственных форм азитромицина с замедленным высвобождением, который включает в себя этапы гранулирования массы азитромицина с помощью связывающего вещества, практически немедленно после этого - нанесение на гранулы полимерного покрытия с контролируемой проницаемостью для азитромицина, а затем дополнительное покрытие указанных гранул добавочным полимером с контролируемой проницаемостью для азитромицина, до тех пор, пока не будет нанесено достаточное количество полимера для создания желаемой скорости или характера замедленного высвобождения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения микробной инфекции, который включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая пациента- человека, терапевтически эффективного количества азитромицина в лекарственной форме для перорального приема с контролируемым высвобождением, которая высвобождает азитромицин со скоростью, описанной выше.

В случае композиций с отсроченным высвобождением лекарственная форма может представлять собой таблетку, капсулу, форму из множества частиц, суспензию или саше, приготовленные таким образом, что лекарственная форма доставляет основное количество азитромицина в участки желудочно-кишечного тракта, отдаленные от двенадцатиперстной кишки. Для достижения этой цели можно использовать различные виды лекарственных форм, как описывается подробно далее в настоящем документе. Гранулы и прочие лекарственные формы, содержащие множество частиц, могут помещаться в желатиновые капсулы или прессоваться в таблетки.

Целью настоящего изобретения является снижение частоты и уменьшение тяжести индуцированных азитромицином желудочно-кишечных побочных эффектов. Это особенно важно при использовании больших доз, например, 2 г и выше, при которых частота желудочно-кишечных побочных эффектов может быть относительно высокой. Эта цель достигается путем сведения к минимуму воздействия азитромицина на двенадцатиперстную кишку, по меньшей мере, у части пациентов, получающих азитромицин, что уменьшает общую частоту и тяжесть индуцированных азитромицином желудочно-кишечных побочных эффектов.

Авторы настоящего изобретения осуществили ряд исследований на людях, в которых оценивали частоту и тяжесть индуцированных азитромицином желудочно-кишечных побочных эффектов после введения азитромицина внутривенно, перорально, дуоденально (через носовой катетер, введенный в кишечник) и идеально (через носовой катетер, введенный в кишечник). Эти исследования показали, что частота желудочно-кишечных побочных эффектов относительно низка после внутривенного введения, даже при дозах, эквивалентных пероральной дозе в 5.4 г. Таким образом, не намереваясь ограничиваться какой-либо частной теорией или механизмом, мы предполагаем, что желудочно-кишечные побочные эффекты при пероральном приеме азитромицина опосредуются локальным взаимодействием азитромицина и стенки кишечника. Помимо этого, исследования с назальным катетером, введенным в кишечник, показали, что введение азитромицина в двенадцатиперстную кишку вызывает более тяжелые желудочно-кишечные побочные эффекты, чем введение в подвздошную кишку. Авторы настоящего изобретения, соответственно, установили, что введение азитромицина способом, сокращающим время воздействия на двенадцатиперстную кишку высоких концентраций этого лекарства, приводит к уменьшению желудочно-кишечных побочных эффектов.

Введение азитромицина перорально в стандартных капсулах без контролируемого высвобождения приводит к относительно обширному воздействию лекарства на двенадцатиперстную кишку. Введение азитромицина перорально в стандартных энтеросолюбильных лекарственных формах, которые предотвращают значительное попадание этого лекарства в желудок, также может подвергать двенадцатиперстную кишку массивному воздействию большой части лозы азитромицина. Соответственно, еще одной целью настоящего изобретения является создание лекарственных форм, которые доставляют терапевтически эффективные дозы азитромицина, в то же время уменьшая локальное воздействие азитромицина на весь ЖК тракт, особенно на двенадцатиперстную кишку, обеспечивая, таким образом, снижение желудочно-кишечных побочных эффектов.

Следует отметить, что лекарственные формы с контролируемым высвобождением различных типов известны и обычно применяются для обеспечения уменьшения количества приемов лекарств с короткой продолжительностью полужизни и для снижения колебаний концентраций лекарства в плазме крови, иногда улучшая соотношение безопасности и эффективности. Поскольку элиминация азитромицина из организма человека характеризуется большой продолжительностью полужизни - приблизительно 69 часов, неожиданным является то обстоятельство, что лекарственные формы с контролируемым высвобождением (замедленным или отсроченным) имеют какое-либо преимущество.

Краткое описание чертежа Чертеж является графической иллюстрацией схемы высвобождения, определяемой временными критериями (график 1), нескольких гипотетических схем высвобождения азитромицина, находящихся в пределах объема настоящего изобретения (графики 3 и 4) и гипотетической схемы высвобождения, находящейся вне пределов объема настоящего изобретения (график 2).

Подробное описание изобретения Для простоты описания настоящего изобретения, различные варианты осуществления "лекарственных форм азитромицина с контролируемым высвобождением" описываются как варианты "с замедленным высвобождением" или варианты "с отсроченным высвобождением". Не ограничивая объема настоящего изобретения, лекарственные формы азитромицина с замедленным высвобождением представляют собой формы, которые высвобождают азитромицин медленно. Лекарственные формы азитромицина с отсроченным высвобождением представляют собой формы, которые высвобождают азитромицин мало или совсем не высвобождают в течение заранее определенного времени, а затем высвобождают азитромицин быстро или замедленно. Специалистам понятно, что некоторые варианты "замедленного высвобождения' подпадают также под определение "отсроченное высвобождение" и наоборот. Например, устройства с замедленным высвобождением на основе осмотического насоса обычно имеют "лаг-время" после проглатывания, в течение которого осмотическое давление в устройстве возрастает, а лекарство мало или вовсе не высвобождается. Таким образом, устройство азитромицина на основе осмотического насоса можно отнести как к устройству с замедленным, так и с отсроченным высвобождением. Варианты осуществления настоящего изобретения включают все лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением, которые удовлетворяют одному или обоим in vitro тестам, описанным в настоящем документе (смотри раздел "Примеры"), для "лекарственных форм с замедленным высвобождением" или для "лекарственных форм с отсроченным высвобождением".

Замедленное высвобождение Лекарственные формы с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут широко применяться. Для целей обсуждения, но не ограничения, множество вариантов осуществления далее могут быть объединены в классы по принципу действия или строению.

Первый класс включает в себя матричные системы, в которых азитромицин заключен или диспергирован в матриксе из другого материала, который служит для задержки высвобождения азитромицина в водной среде (т.е. в жидкости, находящейся в просвете ЖК тракта). Когда азитромицин диспергирован в матриксе такого сорта, высвобождение лекарство происходит, главным образом, с поверхности матрикса. Таким образом, лекарство высвобождается с поверхности устройства, в котором находится матрикс, после того, как оно диффундирует через матрикс или когда поверхность устройства подвергается эрозии, обнажая лекарство. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оба механизма могут действовать одновременно. Матрикс-системы могут быть большими, т.е. размером с таблетку (около 1 см) или маленькими (менее 0.3 см). Эта система может быть унитарной (например, болюсом), разделенной (как обсуждалось выше) путем содержания в ней нескольких субъединиц (например, несколько капсул, которые составляют единичную дозу), которые вводятся практически одновременно, или может включать множество частиц и тогда упоминается в настоящем документе как система из множества частиц. Последняя система может осуществляться в многочисленных вариантах. Например, она может использоваться в качестве порошка для наполнения капсульной оболочки или per se для смешивания с пищей (например, мороженым), чтобы увеличить привлекательность лекарства.

Размер матрикс-системы может влиять на скорость высвобождения азитромицина, следовательно, большая матрикс-система, такая как таблетка, будет, в основном, иметь состав, отличающийся от состава системы из множества частиц. Влияние размера матрикс-системы на кинетику высвобождения азитромицина подчиняется пересчету, хорошо известному при изучении диффузии. Для иллюстрации следующие данные показывают коэффициент диффузии азитромицина, который требуется для достижения заданного времени высвобождения в 10 часов для матрикс- систем разных размеров.

Радиус (см) - Коэффициент диффузии см²/см) 0.0025 (диаметр 50 мкм) - 1.710^-10 0.1 (диаметр 2 мм) - 310^-7 0.5 (диаметр 1 см) - 710^-6 Приведенные выше данные показывают, что коэффициенты диффузии меняются на порядки, как изменяется и желаемый размер устройства. Высокая и низкая величины представляют приблизительные верхнее и нижнее ограничения матрикс-устройств по настоящему изобретению. Иными словами, материалы, у которых коэффициент диффузии ниже приблизительно 10^-10, вероятнее всего, не подходят для настоящего изобретения, поскольку они приближаются, условно говоря, к полной непроницаемости для азитромицина. Материалы, у которых коэффициент диффузии выше приблизительно 710^-6, также едва ли подходят, поскольку они приближаются, условно говоря, к устройствам с быстрым высвобождением или к растворимым. Материалы, находящиеся в нижней части шкалы коэффициентов диффузии, являются полимерами, такими как ацетат целлюлозы. Напротив, материалы, находящиеся в верхней части шкалы коэффициентов диффузии, являются гидрогелями. Скорость диффузии для каждого конкретного устройства можно, соответственно, моделировать с помощью выбранного материала или материалов.

Таким же образом, в целом, устройства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению должны изготавливаться так, чтобы высвобождать азитромицин, содержащийся в них, в течение периода времени до 6 часов и, по возможности, более. Такое устройство может быть создано в соответствии с уравнением RT = r²/D, где RT означает полное время высвобождения содержащейся в устройстве дозы, r представляет собой радиус устройства, a D означает коэффициент диффузии азитромицина в матриксе. Это уравнение также показывает, что подходящие лекарственные формы могут быть созданы с учетом комбинации наиболее выгодных параметров размера устройства и коэффициента диффузии матрикса. Если применяется не сферическая лекарственная форма, то r будет, разумеется, заменено на другой подходящий размер, известный специалистам, такой как половина толщины куба, короткая ось эллипсоида и т.п.

Для целей дальнейшего иллюстрирования, для получения матрикса с замедленным высвобождением в частицах диаметром около 50 мкм, вероятнее всего, потребуется материал для матрикса из полимера, такого как ацетат целлюлозы или подобный материал, медленно диффундирующий материал для матрикса, который может преодолеть тенденцию частиц малых размеров быстро диффундировать. Напротив, чтобы получить большое (например, 1 см) устройство с замедленным высвобождением, вероятнее всего, потребуется материал, который во многом схож с жидкостью (например, гидрогель, смотри ниже). Для устройств промежуточного размера, например, около 1 мм в диаметре, можно использовать для матрикса материал с промежуточными характеристиками.

Следует также отметить, что эффективный коэффициент диффузии азитромицина в плотном материале можно увеличить до желаемой величины путем добавления пластификаторов, пор или создающих поры добавочных агентов, известных специалистам. Для получения желаемых промежуточных скоростей диффузии можно также использовать медленно гидратирующиеся материалы. Множество факторов, влияющих на высвобождение азитромицина из матрикс-устройств, представляют возможность создания большого количества устройств из различных материалов, различных размеров и сроков высвобождения. Примеры модификаций схем высвобождения азитромицина из различных специфических вариантов осуществления примеров в пределах объема настоящего изобретения подробно описываются ниже.

Предпочтительный вариант осуществления, матрикс-препарат из множества частиц, включает в себя множество содержащих азитромицин частиц, состоящих из смеси азитромицина с одним или более наполнителей, выбранных для формирования матрикса, способного ограничивать скорость растворения азитромицина в водной среде. Материалы для матрикса, подходящие для этого варианта осуществления настоящего изобретения, обычно являются материалами, не растворимыми в воде, такими как воски, целлюлоза или другие не растворимые в воде полимеры. Если требуется, материалы для матрикса, необязательно, могут смешиваться с водорастворимыми материалами, которые могут применяться как связывающие агенты или агенты, модифицирующие проницаемость. Материалы для матрикса, подходящие для производства этих лекарственных форм, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel (зарегистрированный товарный знак FMC Corp., Philadelphia, PA), включая сорта микрокристаллической целлюлозы, к которым добавлены связывающие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски, такие как парафин, модифицированные растительные масла, воск карнаубы, гидрогенизированное касторовое масло, пчелиный воск и т. п. , а также синтетические полимеры, такие как поли(винилхлорид), поли(винилацетат), сополимеры винилацетата и этилена, полистирол и т.п. Водорастворимые связывающие агенты или агенты, модифицирующие высвобождение, которые, необязательно, могут добавляться в матрикс, включают в себя водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, поли(N-винил-2- пирролидинон) (ПВП), поли(этиленоксид) (ПЭО), поли (виниловый спирт) (ПВС), ксантановая смола, караген и другие подобные натуральные и синтетические материалы. Помимо этого, материалы, которые действуют как агенты, модифицирующие скорость высвобождения, включают водорастворимые материалы, такие как сахара или соли. Предпочтительные водорастворимые материалы включают лактозу, сахарозу, глюкозу и маннитол, а также ГПЦ, ГПМЦ и ПВП.

Предпочтительным способом производства матрикс-препаратов из множества частиц, является процесс экструзии/сфероидизации. Для этого способа азитромицин формуют во влажную массу с помощью связывающего агента, продавливают через перфорированную пластину или пресс-форму и помещают на вращающийся диск. Экструдат идеально разламывается на кусочки, которые округляются в сферы, сфероиды или округлые бруски на вращающемся диске. Предпочтительный способ и композиция для этого способа включает применение воды для увлажнения смеси, состоящей из приблизительно от 20 до 75% микрокристаллической целлюлозы и, соответственно, приблизительно от 80 до 25% азитромицина.

Еще одним предпочтительным способом для производства матрикс- препаратов, содержащих множество частиц, является приготовление восковых гранул. В этом способе желаемое количество азитромицина перемешивают с жидким воском до получения гомогенной смеси, охлаждают, а затем продавливают через сито для формирования гранул. Предпочтительными материалами для матрикса являются воскоподобные вещества. Особенно предпочтительными являются гидрогенизированное касторовое масло и воск карнаубы, а также стеариловый спирт.

Еще один предпочтительный способ для производства матриск- препаратов, содержащих множество частиц, включает применение органического растворителя для облегчения смешивания азитромицина с материалом для матрикса. Эту технологию можно применять, когда желательно использовать материал для матрикса с неподходящей высокой температурой плавления, если при использовании этого материала в расплавленном состоянии происходит разложение лекарства или самого материала для матрикса, или же если в результате этого получается неприемлемая вязкость расплавленной массы, препятствующая смешиванию азитромицина с материалом для матрикса. Азитромицин и материал для матрикса могут объединяться с умеренным количеством растворителя для получения пасты, а затем продавливаться через сито для формирования гранул, из которых растворитель затем удаляют. Альтернативно, азитромицин и материал для матрикса могут объединяться с количеством растворителя, достаточным для полного растворения материала для матрикса, а полученный раствор (который может содержать твердые частицы лекарства) высушивается распылением для формирования лекарственной формы из множества частиц. Эта технология предпочтительна, если материал для матрикса является синтетическим полимером с высоким молекулярным весом, таким как эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы. Растворители, которые обычно применяют для этого процесса, включают ацетон, этанол, изопропанол, этилацетат и смеси двух или более этих веществ.

После получения матрикс-препаратов азитромицина из множества частиц, их можно смешивать с прессуемыми наполнителями, такими как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, вторичный кислый фосфат кальция и т.п., а смесь прессовать для формирования таблеток. Также полезно применять разрыхлители, такие как гликолят натрий-крахмала или поли(винил-пирролидон) с поперечными сшивками. Таблетки, приготовленные этим способом, распадаются при попадании в водную среду (такую как содержимое ЖК тракта), обнажая, таким образом, матрикс, состоящий из множества частиц, которые высвобождают, в свою очередь, азитромицин.

Еще одним вариантом матрикс-системы являются гидрофильные матрикс-таблетки, содержащие азитромицин и количество гидрофильного полимера, достаточное для обеспечения нужной степени контроля за растворением азитромицина. Гидрофильные полимеры, подходящие для формирования матрикса, включают гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поли(этиленоксид), поли (виниловый спирт), ксантановую смолу, карбомер, караген и зооглан. Предпочтительным материалом является ГПМЦ. Также можно применять другие подобные гидрофильные полимеры. При употреблении гидрофильный материал разбухает от воды и, со временем, растворяется в ней. Азитромицин высвобождается как за счет диффузии из матрикса, так и за счет эрозии матрикса. Скорость растворения азитромицина в этих гидрофильных матрикс-таблетках можно контролировать с помощью количества и молекулярного веса применяемого полимера. В общем, применение большего количества гидрофильного полимера понижает скорость растворения, как и применение полимера с более высоким молекулярным весом. Применение полимера с более низким молекулярным весом повышает скорость растворения. Скорость растворения также можно контролировать с помощью применения водорастворимых добавок, таких как сахара, соли или растворимые полимеры. Примерами таких добавок являются сахара, такие как лактоза, сахароза или маннитол, соли, такие как NaCl, KCl, NaHCO₃ и водорастворимые полимеры, такие как ПНВП или ПВП, низкомолекулярная ГПЦ или ГПМЦ или метилцеллюлоза. В общем, увеличение в композиции фракции растворимого материала повышает скорость высвобождения. Матрикс-таблетка обычно содержит приблизительно от 20 до 90% по весу азитромицина и приблизительно от 80 до 10% по весу полимера.

Предпочтительные матрикс-таблетки включают, по весу, приблизительно от 50% до 80% азитромицина, приблизительно от 15% до 35% ГПМЦ, приблизительно от 0% до 35% лактозы, приблизительно от 0% до 15% ПВП, приблизительно от 0% до 20% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно от 0.25% до 2% стеарата магния.

Матрикс-системы как класс часто демонстрируют нестабильное высвобождение лекарства из матрикса. Этот результат может являться следствием диффузионного механизма высвобождения лекарства, поэтому для того, чтобы сделать скорость высвобождения лекарства более постоянной, можно использовать модификации геометрии лекарственной формы, как подробно описывается ниже.

В еще одном варианте осуществления матрикс-таблетки азитромицина покрывают непроницаемой оболочкой, в которой проделывают отверстие (например, круглое или прямоугольное), через которое содержимое таблетки подвергается воздействию водной среды ЖК тракта. Эти варианты осуществления изобретения граничат с таковыми, представленными в патенте США 4792448 (Ranade), включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Это отверстие обычно такого размера, что площадь лежащей под ним открытой композиции азитромицина составляет менее приблизительно 15%.

В предпочтительном варианте осуществления матрикс-таблетки азитромицина покрыты непроницаемым материалом на части своей поверхности, например, сверху и/или снизу или на боковой поверхности.

В предпочтительном варианте осуществления матрикс-таблетки азитромицина покрыты непроницаемым материалом, а отверстие для транспорта лекарства проделано высверливанием через покрытие. Это отверстие может проходить только через покрытие или продолжаться каналом внутрь таблетки.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления матрикс- таблетки азитромицина покрыты непроницаемым материалом, а канал для транспорта лекарства получается высверливанием сквозь таблетку целиком.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления матрикс- таблетки азитромицина покрыты непроницаемым материалом, а один или более каналов для транспорта лекарства создают путем удаления одной или более полосок с непроницаемого покрытия или путем вырезания одного или более шлицев через покрытие, предпочтительно, на боковой стороне или кромке таблетки.

В предпочтительном варианте осуществления матрикс-таблетки азитромицина имеют форму конуса и полностью покрыты непроницаемым материалом. Путь для транспорта лекарства создают путем отсечения верхушки конуса.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления матрикс- таблетки азитромицина имеют форму полусферы и полностью покрыты непроницаемым материалом. Путь для транспорта лекарства создают путем высверливания отверстия в центре плоской поверхности полусферы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления матрикс- таблетки азитромицина имеют форму полуцилиндра и полностью покрыты непроницаемым материалом. Путь для транспорта лекарства создают путем вырезания шлица через непроницаемое покрытие (или удаления полоски) вдоль оси полуцилиндра вдоль центральной линии его плоской поверхности.

Специалистам понятно, что геометрические модификации, описанные выше, могут быть с тем же успехом произведены более чем одним способом. Например, вырезание