Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт

Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт

Реферат

 

Производные пиразола общей формулы I или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, в которой А представляет СН₂, R₁ - C_1-6 алкил или фенил; X₁ - ковалентная связь или S; R₃ - C_1-6 алкил; Y - 2,4,6-тризамещенный фенил, где заместитель выбран из хлора, метила или трифторметила, причем фенил содержит не более одной группы трифторметила в качестве заместителя; Z - группа формулы (a); R₄ - Н или C_1-6 алкокси; R₅ - Н, -CH₂OR₆, R₆ - Н или C_1-6 алкил; или группа формулы (б), где К и J- СН, или один из них означает СН, а другой - азот, R₁₄ - гидрокси, алкокси или группа Х₂-(СН₂)_rOR₆, X₂ - ковалентная связь или кислород, r = 1 или 2. Соединения обладают активностью антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора. 4 c. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к замещенным пиразолам, содержащим их фармацевтическим композициям, и их применению при лечении связанных со стрессом и иных заболеваний. Соединения обладают активностью антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора (КВФ).

Об антагонистах КВФ упоминается в патентах США 4.605.642 и 5.063.245 в отношении пептидов и пиразолинонов соответственно, о важности антагонистов КВФ говорится в литературе, например ее обсуждают в патенте США 5.063.245, который включен сюда как ссылка. Последнее обсуждение разного рода активностей, которыми обладают антагонисты КВФ, можно найти в работе M.J.Owens, et al. , Pharm. Rev. Vol. 43, pp. 425-473 (1991), которая также включена сюда как ссылка. На основе исследований, описанных в этих двух и других ссылках, полагают, что антагонисты КВФ являются эффективными при лечении широкого круга заболеваний, включая заболевания, связанные со стрессом, такие как вызванная стрессом депрессия, тревога и головная боль; брюшинно-кишечный синдром, воспалительные заболевания; подавление иммунитета, инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); болезнь Альцгеймера; желудочно-кишечные заболевания; нервная анорексия; геморрагический стресс; абстинентные наркотические и алкогольные симптомы; наркомания, а также проблемы с фертильностью.

Настоящее изобретение относится к соединению с формулой и его фармацевтически приемлемым солям с кислотами, где A представляет CH₂; R₁ - водород; линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил; C₃-C₆ алкил, содержащий одну или две не прилегающие друг к другу двойные связи; гидроксигруппу; O(C₁-C₆ алкил): SH; S(C₁-C₆ алкил); C₃-C₆ циклоалкил; морфолинил, пиперидинил или арил, где арил может быть замещен от одной до трех групп из числа фтора, хлора, брома, трифторметила, гидроксигруппы, O(C₁-C₆ алкил), SH, S(C₁-C₆ алкил), аминогруппы, NH(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил), или одной группой из числа йода, нитро- или цианогруппы, при этом названный арил выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, бензотиенила, пиридила, хинолила, пиразинолила, пиримидила, имидазолила, бензимидазолила, фуранила, бензофуранила, тиазолила, бензотиазолила, изотиазолила, бензизотиазолила, изоксазолила, бензизоксазолила, триазолила, пиразолила, пирролила, индолила, азаиндолила, оксазолила, бензоксазолила, пирролидинила и тиазолидинила; R₃ - линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₈ алкенил, где двойная связь не прилегает к X₁, когда X₁ - гетероатом, или C₃-C₇ циклоалкил (CH₂)_n, где n составляет 0-4, или (CH₂)_qQ₁R₁₉, где q равно 0, 1 или 2, Q₁ - O, S, NH, N(C₁-C₆ алкил), или ковалентная связь, когда X₁ не является ковалентной связью, и R₁₉ - водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈, C₃-C₈ алкенил, C₃-C₆ циклоалкил или C₃-C₆ циклоалкил (CH₂); X₁ - ковалентная связь, CH, O, S или NR, где R - водород, или линейный C₁-C₆ алкил, или разветвленный C₃-C₈ алкил; Y - фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен от одной до трех групп из числа фтора, хлора, брома или метила, или одним трифторметилом; при условии, что Y не является незамещенным фенилом; и Z представляет где кольцо B представляет фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиенил или индолил, каждый из которых может быть замещен метилом, метоксигруппой, трифторметилом, фтором, хлором, бромом или иодом; или насыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, или частично ненасыщенное кольцо с одной или двумя двойными связями; R₄ - водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкоксил, гидроксил, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил; R₅ - водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₆ алкенил или (CH₂)_o-X₂-(CH₂)_r-Q₂-R₆; X₂ и Q₂ каждый независимо представляет O, S, NH, N(C₁-C₆ алкил), или один их X₂ и Q₂ может быть ковалентной связью; R₆ - водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил или C₃-C₈ алкенил; m равно 0 или 1; o равно 1 или 2; p равно 1 или 2; и r равно 0, 1 или 2; где R₄ и R₅ определены выше, а t и u каждое независимо равно 1 или 2; в) -NR₇R₈, где R₇ и R₈ каждый независимо представляет водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₈ алкенил, (CH₂)_vCH₂OH, (CH₂)_vNR₉R₁₀, где v лежит в диапазоне от 0 до 3, и R₉ и R₁₀ каждый независимо представляет водород или линейный C₁-C₆ алкил; (C₃-C₁₂ циклоалкил), (CH₂)_n, (C₆-C₁₀ бициклоалкил) (CH₂)_n; сконденсированный с бензольным кольцом C₃-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, фенил (CH₂)_n, каждый из которых может быть замещен одной или двумя группами из числа гидроксила, фтора, хлора, брома, C₁-C₅ алкила или C₁-C₅ алкоксила; или R₇ и R₈ могут вместе с азотом образовывать насыщенное или частично ненасыщенное 5-7-членное кольцо, которое может содержать один или более O, S, NH или N(C₁-C₆ алкил), и которое может быть замещено C₁-C₆ алкилом, гидроксилом или фенилом, где любая двойная связь (связи) не прилегают к какому-либо гетероатому; а n имеет значение от 0 до 4; где B, R₄ и R₅ определены выше, w, x, y и z каждое независимо равно 1 или 2, и W представляет (CH₂)_q, где q определено выше, N(C₁-C₆ алкил) или кислород, где B, W, R₄, m и p определены выше; где B и R₄ определены выще; ж) O(CH₂)_vR₁₁, где v имеет значения от 0 до 3, а R₁₁ - линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиперидинил или тиенил, каждый из которых может быть замещен от одной до двух групп из числа фтора, хлора, брома, метила или трифторметила; где A определен выше и связан с положением 1 или 2, в то время как R₁₄ присоединен к положению 2 или 1, соответственно; F, G, H, I, J и K независимо представляют C или N, при условии, что не более трех из числа H, I, J и K являются N, которые имеют не более двух соседних атомов азота; R₁₂ и R₁₃ каждый независимо представляет водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₈ алкенил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидроксил, тиол, C₁-C₁₂ алкоксил, C₁-C₁₂ тиоалканил, или C₃-C₁₂ алкеноксигруппу, или C₃-C₁₂ тиоалкенил, где двойная связь не прилегает к кислороду или сере; и R₁₄ - гидроксил, C₁-C₁₂ алкоксил, C₃-C₁₂ алкеноксил, где двойная связь не прилегает к атому кислорода, или -X₂-(CH₂)_rQ₂R₆, где X₂, r, Q₂ и R₆ определены выше в абзаце (а), за исключением того, что Q₂ не является серой, или R₁₄ является NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₈ алкенил, где двойная связь не прилегает к азоту, или C₃-C₇ циклоалкил (CH₂)_n, где n определено выше, или R₁₅ и R₁₆ вместе с азотом образуют насыщенное пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно сконденсировано с бензольным; или и) где D, E, F и G независимо представляют C или N, при условии, что не более двух из D, E, F и G являются N, R₁₂ и R₁₄ определены выше, A, определенный выше, связан с углеродом в формуле VIII, а R₁₄ связана с углеродом, расположенным рядом с углеродом, с которым связан A.

Предпочтительными соединениями с формулой I являются те, у которых Z представляет 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, замещенный R₅, представляющим группу (CH₂)_o-X₂- (CH₂)_r-Q₂-R₆, или более предпочтительно R₅ представляет (CH₂)_kOH, где k лежит в диапазоне от 1 до 4, или группу CH₂OCH₂CH₂OR₆. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых Z представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, где R₅ замещен в положении 3, и абсолютная конфигурация в положении 3 является S, или R, или R,S-конфигурацией. Еще более предпочтительными соединениями являются те, у которых Z имеет формулу с абсолютной конфигурацией по положению 3, заданный его происхождением из (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, где R₁₉ - метил, этил, изопропил, циклопропилметилен или 2-гидроксиэтил, и, более предпочтительно, где к тому же XR₃ представляет этил или метилтиогруппу, Y - 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-диметил-4-бромфенил или 2,6-дибром-4-фторфенил, а R₁ - метил или этил.

Более конкретными соединениями с формулой I являются те, у которых Z определен в (ж), и более конкретно A присоединен к положению 1, а R₁₄ находится в положении 2 и является группой X₂-(CH₂)_rQ₂R₆; или же A присоединен к положению 1; F, G, H, I, J и K каждый представляет углерод, и R₁₄ является 2-метокси-, 2-этокси, 2-изопропокси или 2-циклопропилметоксигруппой; или A присоединен к положению 1, K является азотом, F, G, H, I и J каждый является углеродом, и R₁₄ находится в положении 2 и является группой X₂-(CH₂)_rQ₂R₆; или A присоединен к положению 1, K является азотом, F, G, H, I и J каждый является углеродом, а R₁₄ находится в положении 2 и является метокси-, этокси- изопропокси или циклопропилметоксигруппой, HOCH₂CH₂O- или CH₃OCH₂CH₂O; или A находится в положении 1, а R₁₄ - в положении 2 и является этокси-, изопропокси-, циклопропилметоксигруппой, HOCH₂CH₂O или CH₃OCH₂CH₂O-.

Более конкретные соединения с формулой I включают те, у которых Z является где K представляет C или N, а R₂₀ - метил, этил, изопропил, циклопропилметилен, метоксиэтилен, гидроксиэтилен, и, более конкретно, кроме того, X₁R₃ - этил или метилтиогруппа, Y - 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил или 2,6-дибром-4-фторфенил, и R₁ и R₂ каждый представляет метил или этил.

Другими более конкретными соединениями являются соединения с формулой I, где Z определен в (а), B - фенил, p и m каждое равно 1, и R₅ - CH₂OCH₃ или CH₂OCH₂CH₂OH; и соединения, где Z представляет Более конкретные соединения формулы I по изобретению включают те, у которых Y - фенил, замещенный тремя заместителями по одному в положениях 2, 4 и 6, например, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-диметил-4-бромфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил или 2,4,6-триметилфенил. Другие более конкретные соединения с формулой I включают те, у которых X₁R₃ - этил или метилтиогруппа, те, у которых R₁ - (C₁-C₆)алкил, и те, у которых Z представляет NR₇R₈ и R₇ - фенил или фенил, замещенный одним заместителем из числа фтора, хлора, нитрогруппы, метила или метоксигруппы, и R₈ определен выше, предпочтительно (CH₂)₃OH, CH₂CH₂OH или метил.

Конкретные предпочтительные соединения с формулой I включают 3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; (3R)-3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; {2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4- илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} метанол; {2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} метанол; 2-{1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4- илметил]нафталин-2-илокси}этанол; 2-{8-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]хинолин-7-илокси}этанол; 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3- метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; или 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-4-(2-метоксинафталин-1- илметил)-1Н-пиразол; 2-{ 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5- диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3- илметокси} этанол; 2-{1-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразол-4-илметил] -нафталин-2-илокси} этанол; 2-[1-(4-бром-2,6- диметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -3-метоксиметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 2-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,5- диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 2-{2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметокси}этанол.

Конкретные наиболее предпочтительные соединения с формулой I включают: 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4- илметил] -3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3- этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-[1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -3-метоксиметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-трифторфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил] -3-этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Изобретение включает соединение формулы IA (здесь не показана) и его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты. Соединения формулы IA идентичны соединениям формулы I, за исключением того, что A представляет CH (C₁-C₆ алкил), C (C₁-C₆ алкил)₂, C (C₁-C₆ алкил)(C₃-C₈ алкенил)₂ или CH(CH₂)_n (C₃-C₈ алкенил), где n равно от 0 до 4.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения (а) болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-высвобождающий фактор (КВФ) или (б) расстройств, связанных со стрессом и тревогой, включая вызванную стрессом депрессию и головную боль, брюшинно-кишечный синдром, подавление иммунитета, инфекции, вызванные ВИЧ; болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечное расстройство, нервную анорексию, геморрагический стресс, абстинентные наркотические и алкогольные симптомы, наркоманию, а также проблемы с фертильностью, которая включает соединение с определенной выше формулой I или IA в количестве, эффективном для лечения указанных болезней или нарушений, а также фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительными композициями по изобретению являются те, которые содержат описанные выше предпочтительные соединения с формулой I.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-рилизинг-фактор, путем введения субъекту, для которого необходимо лечение, соединения с определенной выше формулой I или IA в количестве, эффективном для лечения, а также к способу лечения нарушений, связанных со стрессом и тревогой, которые включают вызванную стрессом депрессию и головную боль; брюшинно-кишечный синдром, воспалительные нарушения, подавление иммунитета, инфекции, вызванные ВИЧ, болезнь Альцгеймера; желудочно-кишечные заболевания, нервную анорексию, геморрагический стресс, абстинентные наркотические и алкогольные симптомы, наркоманию, а также проблемы с фертильностью; в особенности депрессии, путем введения субъекту, который нуждается в лечении, соединения с определенной выше формулой I или IA в количестве, эффективном для лечения. Предпочтительными способами по изобретению являются те, в которых вводят предпочтительное соединение с формулой I, как описано выше.

Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы где R₁ имеет значения, указанные выше, A представляет CH₂, R₃ - линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₈ алкенил, где двойная связь не прилегает к N или X₁, когда X₁ - кислород или сера, C₃-C₇ циклоалкил (CH₂)_n, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4; или (CH₂)_qQ₁R₆, где q равно 0, 1 или 2, Q₁ - O, S, NH, N(C₁-C₆ алкил) или ковалентная связь, и R₆ - водород, линейный C₁-C₆ алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил, C₃-C₈ алкенил, C₃-C₆ циклоалкил или C₃-C₆ циклоалкил (CH₂)_n, где n имеет значения от 0 до 4, при условии, что, когда q равно 1, X₁ и Q₁ не могут оба быть гетероатомом; X₁ - ковалентная связь, CH₂NR, где R - водород или линейный C₁-C₆ алкил, O или S; Y - фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензилоксазолил, триазолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил или пиперидинил, каждый из которых может содержать от одного до трех заместителей из числа фтора, хлора, брома или метила, или одним трифторметилом, при условии, что Y не является незамещенным фенилом, и L - хлор, бром, иод, гидроксил, O(C=O)(C₁-C₆ алкил), OSO₂(C₁-C₆ алкил), OSO₂ арил, где названный арил является фенилом, который может содержать от одного до трех заместителей из числа фтора, хлора, брома, гидроксила, O(C₁-C₆ алкил), SH, S(C₁-C₆ алкил), аминогруппы, NH(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)₂, или один - из числа иода, нитро- или цианогруппы.

Всякий раз, когда здесь будет дана ссылка на группы (CH₂)_qQ₁R₁₉ и (CH₂)_o-X₂-(CH₂)_rQ₂R₆, тогда X₁ и Q₁, или X₂ и Q₂ соответственно оба не являются гетероатомом, когда q и r равны 1 соответственно.

Всякий раз, когда R₁ или Y являются гетероциклической группой, эта группа присоединена через атом углерода.

Соединения с формулой I можно получить реакцией соединения с формулой где R₁ и Y определены выше в связи с формулой I, с соединением с формулой ZH, где Z определен выше.

Эта реакция обычно протекает при температурах в диапазоне от около 0 до 85^oC, как правило при комнатной температуре. Реакцию удобно проводить в растворителе, который является инертным в условиях реакции, например, в ацетонитриле. Перед реакцией с ZH соединение с формулой IX вначале вводят в реакцию с активированной сульфокислотой, такой как метилсульфохлорид, в присутствии нейтрализующего кислоту реагента, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, при температуре от примерно -10^oC до примерно 50^oC.

Соединения с формулой IX можно получить реакцией соединения с формулой X где R₁, X₁ и Y определены в связи с формулой I, а R₁₇ - C₁-C₆ алкил, с восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид при температурах от около -10^oC до около 80^oC в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или эфир.

Соединения с формулой X можно получить реакцией соединения с формулой с соединением с формулой Y-NHNH₂, где X₁, R₁, R₃ и Y определены в связи с формулой I, M представляет O или S, R₁₇ определен выше в связи со ссылкой на формулу X, а R₁₈ - C₁-C₆ алкил. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как C₁-C₈ спирт, при температуре не менее 50-150^oC, удобно при температуре перегонки реакционной смеси. Волнистая линия в формуле XI обозначает то, что она включает оба изомера соединения в соответствии с принятыми договоренностями по обозначению стереизомеров.

Соединения с вышеприведенной формулой XI можно получить путем реакции подходящего бета-кетоэфира с основанием, таким как гидрид натрия, в присутствии сероуглерода в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как диметилсульфоксид или диметилформамид, при температуре от примерно -10^oC до примерно 40^oC с последующим гашением полученного дианиона подходящим алкилирующим агентом, таким как метилиодид, что приводит к 3,3-бисметилтиоакрилатному производному XI, где R₁₈ такой же, как R₃, и представляет CH₃, а M такой же, как X₁, и представляет S. Реакция же соединений с формулой XI, где M такой же, как X₁, и представляет S, а R₃ такой же, как R₁₈, и представляет C₁-C₆ алкил, со спиртами R₃OH в присутствии основания приводит к получению соответствующих соединений XI, где R₁₈ такой же, как R₃, а M такой же, как X₁, и представляет O.

Реакция подходящего бета-кетоэфира с орто-эфиром с одной из следующих формул: (C₁-C₆ алкил)-(CH₂)_n- C[O-(C₁-C₆ алкил)]₃; (C₂-C₈ алкенил)-(CH₂)_n- C[O-(C₁-C₆ алкил)]₃ или R₁₉Q₁(CH₂)_q-X-(CH₂2)_n- C[O-(C₁-C₆ алкил)]₃, где n, R₁₉, Q₁ и X₁ определены в связи с формулой I, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, при температурах от примерно 0^oC до примерно 100^oC, приводит к соединениям с формулой XI, где R₁₈ - C₁-C₆ алкил, M представляет O, X₁ представляет CH₂ или ковалентную связь, и R₃, соответственно (C₁-C₆ алкил)-(CH₂)_n; (C₂-C₈ алкилен)-(CH₂)_n; и R₁₉Q₁(CH₂)_q-X₁-(CH₂)_n, где n, q, R₁₉, Q₁ и X₁ определены выше.

Реакция соединений с формулой XI, где M такой же, как X₁, и представляет S, а R₃ такой же, как R₁₈, и представляет C₁-C₆ алкил с аминами, такими, как RNH₂ или RR₃NH, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температурах от примерно 0^oC до примерно 100^oC, приводит к соединениям с формулой XI, в которой один или оба фрагмента R₁₈-M и X₁-R₃ каждый представляет RNH или NRR₃, где R определен в связи с формулой I, а R₃ представляет линейный алкил, разветвленный C₃-C₈ алкил или C₃-C₈ алкенил, где двойная связь не прилегает к азоту.

Соединения с формулой I, где Z определен выше в абзацах (а), (з) или (и), где R₅ или R₁₄ представляют X₂(CH₂)_rQ₂R₆, где Q₂ - кислород, а X₂, r и R₆ определены ранее, за исключением того, что R₆ не является водородом, можно получить алкилированием соответствующего соединения, в котором R₅ или R₁₄ представляют (CH₂)_o-X₂- (CH₂)₂-Q₂-R₆ и -X₂-(CH₂)_rQ₂R₆ соответственно, где R₆ - водород и Q₂ - кислород. В тех случаях, когда R₅ и R₁₄ имеют концевую гидроксильную группу, гидроксильная группа вначале вступает в реакцию с сильным основанием, таким как гидрид щелочного металла, например гидрид лития, натрия или калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от примерно 50^oC до 100^oC.

После этого полученный алкоксид щелочного металла реагирует с алкильным или арильным сульфонильным сложным эфиром с формулой HO(CH₂)_rQ₂R₆, где R₆ определен в абзаце (а), но не является водородом. Эту реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как хлористый метилен или толуол, при температуре примерно от 50^o до 100^oC. Вышеупомянутые сульфонильные сложные эфиры могут быть получены тем же методом, который был описан выше для активации соединения с формулой IX.

Вышеупомянутые гидриды щелочных металлов можно заменить на другие сильные основания, включая металлоорганические основания, такие как н-бутиллитий, или аминные анионные основания, такие как диизопропиламид лития. В этом случае реакция образования алкоксида металла может быть проведена в тетрагидрофуране при температурах от примерно -5^oC до примерно 65^oC.

Такое же алкилирование можно использовать для получения соединений с формулой I, где X₁ - кислород, а R₃ представляет (CH₂)_qQ₁R₁₃, где q, Q₁ и R₁₉ определены выше в связи с формулой I, за исключением того, что R₁₉ не является гидроксигруппой, из соответствующих соединений, где X₁R₃ представляет гидроксигруппу.

Соединения с формулой IX, в которой R₃ - (CH₂)_qQ₁R₆, где q определено в связи с формулой I, Q₁ представляет O, а R₆ - метил, реагируют с ZN, как определено выше, и образуют соединения с формулой Эти соединения можно ввести в реакцию с деметилирующим агентом с образованием соответствующего соединения, где R₆ - водород. Подходящим деметилирующим агентом является трибромид бора в комбинации с иодидом натрия и 15-краун-5, как описано в прототипе.

Соединения с формулой IA, в которой A представляет CH (C₁-C₆ алкил) или CH (CH₂)_n (C₃-C₈ алкенил), где n лежит в диапазоне от 0 до 4 (с формулой IB, не показана), можно получить из соединений с формулой IX путем реакции с реактивом Гриньяра с формулой R₁₉MgHal, в которой R₁₉ - C₁-C₆ алкил или (CH₂)_n (C₃-C₈ алкенил), где n лежит в диапазоне от 0 до 4, обычным образом, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране как растворителях, примерно при -78^o - 50^oC, с образованием кетона с формулой Кетон XVI можно превратить в соответствующий енамин путем реакции с соединением с формулой ZH, где Z определен выше как (а) - (г), в стандартных условиях катализируемого кислотами дегидрирования. Енамин можно превратить в соединения с формулой IA, где A - chr₁₉, путем гидрирования водородом под давлением в присутствии катализатора на основе благородного металла или путем восстановления гидридом, таким как цианоборгидрид натрия или лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (ТГФ).

В альтернативном случае соединения с формулой IB можно получить из соединений IX реакцией с ZH, где Z определен выше как (а) - (г), в присутствии гидридного восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или лития.

Соединения с формулой IA, где A представляет C(C₁-C₆ алкил)₂ или C(C₁-C₆ алкил)(C₃-C₈ алкенил), можно получить из соединения с формулой IX реакцией с концентрированной соляной кислотой при кипячении с обратным холодильником с образованием соединения с формулой Соединение XVII можно бромировать, например, пиридинийбромидом в ТГФ, с образованием соответственного 4-бромида с формулой XVIII (не показана), который можно металлировать в положение 4 in situ, например трет-бутиллитием в диэтиловом эфире при -78^oC, а затем обработать in situ иминиевым соединением с формулой где R₁₉ определен выше, R₂₀ такой же, как R₁₉, Z - (а)-(д), как определено выше, а X - галоген.

Соединения с формулой IA, в которой A представляет chr₁₉, где R₁₉ определен выше, Z представляет (з) или (и), как определено выше, R₁₄ не содержит кислых водородов, таких как гидроксилы, можно получить из соединений с формулой I, где Z представляет (з) или (и), и другие заместители определены выше в связи с формулой I, путем обработки сильным основанием, таким как трет-бутиллитий, в эфире или ТГФ, и последующим алкилированием в том же растворителе галогенидом с формулой R₁₉X, где R₁₉ и X определены выше.

Когда соединения по изобретению содержат хиральный центр, ясно, что изобретение включает рацемическую смесь и индивидуальные энантиомеры этих соединений. Например, соединения по изобретению, у которых Z - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, имеют следующий хиральный центр, когда Z замещен в положении 3 группой R₅, где R₅ определен в связи с формулой I, но не является водородом: где хиральный центр указан звездочкой.

Предпочтительные соединения по изобретению с формулой I включают соединения, произведенные от правовращающего (+) энантиомера промежуточного соединения ZH с формулой где R₅ - гидроксиметил или (C₁-C₆ алкокси)метил.

Соли с кислотами получают обычным образом путем обработки раствора или суспензии свободного основания с формулой I или IA одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. При выделении солей используют обычную технику концентрирования или кристаллизации. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, виннная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфамовая кислота, сульфоновые кислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, п-толуолсульфокислота и родственные кислоты.

Новые соединения по изобретению с формулой I или IA могут применяться одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, как в одиночных, так в многоразовых дозах. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные смешиванием новых соединений с формулой I или IA с фармацевтическими приемлемыми носителями, затем легко вводятся в виде разнообразных дозировочных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и т.п. При желании эти фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие вещества, наполнители и т. п. Так для целей перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать как наполнители мягких и жестких желатиновых капсул. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них может быть смешан с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и при желании с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.

Для парентерального введения можно использовать растворы нового соединения с формулой I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле, или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы при необходимости следует подходящим образом сделать буферными и жидкий разбавитель вначале следует сделать изотоническим с помощью достаточного количества соли или глюкозы. Эти особые водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко получить по стандартным методикам, известным специалистам.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить местным образом при лечении воспалительных состояний кожи и это можно осуществить путем использования кремов, желе, гелей, паст и мазей в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Эффективная дозировка для соединения с формулой I или IA зависит от предполагаемого способа введения и иных факторов, таких как возраст и вес пациента, что обычно известно врачу. Дозировка также зависит от болезни, которую нужно лечить. Дневная дозировка обычно будет лежать в диапазоне от около 0,1 до 50 мк/кг веса тела пациента. Для лечения воспалительных заболеваний, как правило, потребуется от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, для желудочно-кишечных заболеваний - от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, так же как для нервной анорексии, геморрагического стресса, лечения наркотических или алкогольных абстинентных симптомов и лечения проблем с фертильностью. Дневная дозировка может даваться в виде единичной дозы или как раздельные дозы в количестве до трех.

Методы испытания соединений с формулой I или IA на их активность как антагониста КРФ такие же, как описано в Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и в Peptides, 10, 179-188 (1989), которые определяют связующую активность испытуемого вещества по отношению к рецептору КРФ. Связующая активность соединения с формулой I обычно лежит в диапазоне от примерно 0,2 наномолярной до примерно 10 микромолярной.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Обозначение Et подразумевает этил.

Пример 1 А. Этил-3,3-бисметилтио-2-ацетилакрилат Раствор 6.50 г (50.0 ммоль) этилацетоацетата и 4.18 г (3.30 мл, 55.0 ммоль) сероуглерода в 60 мл сухого диметилсульфоксида в высушенной пламенем 300 миллилитровой колбе порциями обрабатывали при 16-18^oC 2.64 г (110 ммоль) гидрида натрия, не содержащего масла. Для облегчения перемешивания со временем добавили дополнительные 100 мл диметилсульфоксида. После завершения добавления темно-красный раствор перемешивали 75 минут и затем его гасили 15.62 г (6.85 мл, 110 ммоль) иодистого метила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вылили в воду и экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, осушили и выпарили, образовалось красное масло, которое использовали для последующих реакций без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) (3H, т, J = 7), 2.28 (3H, с), 2.37 (6H, с), 4.21 (2H, кв, J = 7).

Б. 4-Этоксикарбонил-5-метил-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)-пиразол Смесь 1.22 г (5.23 ммоль) этил-3,3-бисметилтио-2-ацетилакрилата и 1.11 г (5.23 ммоль) 2,4,6-трихлорфенилгидразина в 12 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь затем вылили в холодную воду и продукт экстрагировали в эфир. Эфирные экстракты высушили и выпарили, а остатки хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат состава 6:1, получено 1.12 г (56%) требуемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 95-98^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) 1.38 (3H, т, J = 7), 2.30 (3H, с), 2.49 (3H, с), 4.31 (2H, кв, J = 7), 7.47 (2H, с).

В. 2-(5-метил-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол-4-ил)- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Раствор 0.340 г (0.89 ммоль) 4-этоксикарбонил-5-метил-3-метил- тио-1-(2,3,6-трихлорфенил)пиразола в 10 мл тетрагидрофурана охладили до 0^oC в бане со льдом в сухом азоте и затем добавили 2.37 мл 1.5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле (3.56