0-ацил-4-фенилциклоалканолы, их цис/трансизомеры или их соли и фармацевтический препарат

0-ацил-4-фенилциклоалканолы, их цис/трансизомеры или их соли и фармацевтический препарат

Реферат

 

Изобретение относится к новым циклоалканолам, проявляющим свойства ингибиторов биосинтеза холестерина, в частности, ингибитора энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы и могут найти применение при лечении и профилактике, например, гиперлипидемий, гиперхолестеринемий, атеросклероза, и фармпрепарату на их основе. Предлагаемые соединения соответствуют общей формуле I где значения радикалов указаны в формуле изобретения.

Фармацевтический препарат включает активное начало-0-ацил-4-фенилциклоалканолы формулы I или их соли в виде цис-трансизомеров и по меньшей мере носитель и/или разбавитель. 2 с. и з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение относится к О-ацил-4-фенил-циклоалканолам, их солям с физиологически переносимыми неорганическими органическими кислотами, способам получения этих соединений и содержащим их лекарственным средствам и их применению.

Предлагаемые соединения представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы, ключевого энзима биосинтеза холестерина.

Предлагаемые соединения пригодны для лечения и профилактики гиперлипидемий, гиперхолестеринемий и атеросклероза. Кроме того, их можно применять для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчно-каменных болезней, а также микоз.

Соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, имеют значение для лечения ряда картин болезни. Здесь следует прежде всего назвать гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, представляющие собой факторы риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов и вызванных ими заболеваний, таких как, например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота и гангрена.

Значение чрезмерно повышенного уровня холестерина в сыворотке в качестве главного фактора риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов общепризнано. Многочисленные клинические исследования привели к познанию, что путем снижения уровня холестерина в сыворотке можно уменьшить риск коронарных болезней сердца (см. Current Opinion in Lipidology 2(4), стр. 234, 1991 г.). Так как большая часть холестерина синтезируется в самом организме и лишь незначительная часть принимается вместе с пищей, торможение биосинтеза является особенно привлекательным путем снижения повышенного уровня холестерина в сыворотке.

В качестве дополнительных возможных областей применения блокаторов биосинтеза холестерина можно назвать лечение гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолевых заболеваний, лечение и профилактику желчно-каменных болезней, а также микоз. В случае микоз речь идет о вмешательстве в биосинтез эргостерина в грибковых организмах, в высокой степени протекающий аналогично биосинтезу холестерина в клетках млекопитающих.

Биосинтез холестерина или же эргостерина включает, исходя из уксусной кислоты, большее число реакционных стадий. Этот многоступенчатый процесс предоставляет целый ряд возможностей вмешательства. В качестве примеров можно назвать следующие: Для торможения энзима 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-синтазы упоминаются - лактоны и - лактамы с потенциальным антигиперхолестеринемическим действием (см. J. Antibiotics 40, стр. 1356, 1987 г., патент США N 4751237, заявку EP N 0462667, патент США N 4983597).

Ингибиторами энзима 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы являются 3,5-дигидроксикарбоновые кислоты типа статина и их - лактоны, которые применяются при лечении гиперхолестеринемий в виде их представителей ловастатин, симвастатин и правастатин.

Другими областями применения данных соединений являются грибковые инфекции (см. патент США N 4375475, заявку EP N 0113881, патент США N 5106992), заболевания кожи (см. заявку EP N 0369263), а также желчно-каменные болезни и опухолевые заболевания (см. патент США N 5106992, Lancet 339. стр. 1154-1156, 1992 г. ). Другую возможность терапии представляет собой торможение пролиферации клеток гладкой мускулатуры ловастатином (см. Cardiovasc. Drugs Ther. 5, прилож. 3, стр. 354, 1991 г.).

Ингибиторами энзима сквален-синтетазы являются, например, изопреноид-(фосфинилметил)фосфонаты, пригодность которых для лечения гиперхолестеринемий, желчно-каменных болезней и опухолевых заболеваний описана в заявке EP N 0409181, а также в источнике J. Med. Chemistry 24, стр. 1912, 1991 г., далее сквалестатины со снижающим уровень холестерина и антимикотическим действием (см. J. Antibiotics 45, стр. 639-647, 1992 г., и J. Biol. Chemistry 267, стр. 11705-11708, 1992 г.).

В качестве ингибиторов энзима сквален-эпоксидазы известны аллиламины как нафтифин и тербинафин, которые применяются в качестве терапевтических средств против грибковых заболеваний, а также аллиламин NB-598 с антигиперхолестеринемическим действием (см. J. Biol. Chemistry 265, стр. 18075-18078, 1990 г. ) и производные фторсквалена с гипохолестеринемическим действием (см. патент США N 5011859). Кроме того описаны пиперидины и азадекалины с потенциальным гипохолестеринемическим и/или противогрибковым действием, механизм действия которых однозначно еще не выявлен, и представляющие собой ингибиторы сквален-эпоксидазы и/или 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы (см. заявку EP N 0420116, заявку EP N 0468434, патент США N 5084461 и заявку EP N 0468457).

Примерами ингибиторов энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы являются производные дифенила (см. заявку EP N 0464465), производные аминоалкоксибензила (см. заявку EP N 0410359), а также производные пиперидина (см. J. Org. Chem. 57, стр. 2794-2803, 1992 г. ), имеющие противогрибковое действие. Далее, этот энзим в клетках млекопитающих тормозится декалином, азадекалином и производными индана (см. международную заявку WO N 89/08450, J. Biol. Chemistry 254. стр. 11258-11263, 1981 г., Biochem. Pharmacology 37, стр. 1955-1964, 1988 г.), а также 2-аза-2,3-дигидроскваленом и 2,3-эпиминоскваленом (см. Biochem. Pharmacology 34, стр. 2765-2777, 1985 г.), скваленоксид-эпоксид-энолэфиром (см. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988. стр. 461) и 29-метилиден-2,3-оксидоскваленом (см. J. Amer. Chem. Soc. 11, стр. 9673 - 9674, 1991 г.).

Кроме того, в качестве ингибиторов энзима ланостерин- 14a-деметилазы можно еще назвать производные стероида с потенциальным антигиперлипемическим действием, которые одновременно влияют на энзим 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазу (см. патент США N 5041432, J. Biol. Chemistry 266, стр. 20070-20078, 1991 г., патент США N 5034548). Данный энзим также тормозится антимикотическими средствами типа азола, представляющими собой N-замещенные имидазолы и триазолы. К этому классу причисляются, например, торговые антимикотические средства кетоконазол и флуконазол.

Соединения нижеприведенной общей формулы (I) являются новыми. Неожиданно было найдено, что они представляют собой очень эффективные ингибиторы энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы (международная классификация: EC5.4.99.7).

Энзим 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклаза катализирует ключевой шаг биосинтеза холестерина или же эргостерина, а именно превращение 2,3-эпоксисквалена в ланостерин, представляющий собой первое соединение со стероидной структурой в каскаде биосинтеза. В отличие от ингибиторов более ранних стадий биосинтеза, таких как, например, синтез 3-окси-3-метилглутарил-коэнзима A и восстановление 3-окси-3-метилглутарил-коэнзима A, от ингибиторов данного энзима можно ожидать преимущество более высокой селективности, так как торможение этих ранних стадий биосинтеза приводит к уменьшению биосинтетически образованной мевалоновой кислоты и, вследствие этого, оно может также отрицательно влиять на биосинтез зависимых от мевалоновой кислоты веществ долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК (см. J. Biol. Chemistry 265. стр. 18075-18078, 1990 г.).

При торможении стадий биосинтеза после превращения 2,3-эпоксисквалена в ланостерин существует риск накопления промежуточных продуктов со стероидной структурой в организме и вызывания обусловленных этим явлением токсических эффектов. Это явление описано, например, для трипаранола, ингибитора десмостерол-редуктазы. Это вещество необходимо было изъять из продажи (процитировано в источнике J. Biol. Chemistry 265. стр. 18075-18078, 1990 г. ).

Как уже изложено выше, ингибиторы 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы описаны в некоторых литературных источниках. Структуры этих соединений, однако, полностью отличаются от структуры предлагаемых соединений нижеприведенной общей формулы (I).

Изобретение относится к антигиперхолестеринемическим веществам, пригодным для лечения и профилактики атеросклероза и, по сравнению с известными активными началами, отличающимся лучшим антигиперхолестеринемическим действием при повышенной селективности и, таким образом, повышенной безопасности. Так как предлагаемые соединения из-за их высокой эффективности в качестве ингибиторов энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы могут также тормозить биосинтез эргостерина в грибковом организме, они тоже пригодны для лечения микоз.

Объектом настоящего изобретения являются новые О-ацил-4-фенил-циклоалканолы общей формулы (I) где n, m, p = 1, R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленный алкенил с 3-6 атомами углерода, при этом двойная связь изолирована от азот-углеродной связи и вышеупомянутый алкил может быть замещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при этом вышеупомянутые гидроксил и алкилкарбонилокси не могут быть связаны с ненасыщенным атомом углерода или же атомом углерода в положении 1, или R¹ и R² вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- до 7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при этом в образованном таким образом 6-членном насыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, R³ и R⁴, означают атом водорода, R⁵ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода, R⁶ - атом водорода, R⁷ - атом водорода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенный, моно- или дизамещенный остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными и два смежных атома водорода в фенильной группе могут быть замещены метилендиоксигруппой или 1,2-этилендиоксигруппой, фенил, замещенный двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил или тетрагидронафтил, тиенил, фурил или пиридил, замещенные атомом галогена или 1 - 2 алкильными группами, и A - связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленный алкенилен с 2-4 атомами углерода, при этом все вышеупомянутые алкильные и алкоксильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1 - 3 атома углерода, и их цис-трансизомеры, или их соли.

Соединения общей формулы I относятся к категории малотоксичных соединений.

Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (Ia), где n, m и p означают 1, R¹ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминокарбонилом или в положении 2, 3 или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен и R² - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-пропенилен, или R¹ и R² вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или 6- членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при этом в 6-членном насыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, R³ - R⁶ означают атом водорода, R⁷ - атом водорода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил, незамещенный или монозамещенный в положении 4 остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и трифторметил, фенил, дизамещенный двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или аминогруппой или двумя алкоксильными группами, фенил, тризамещенный двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенный или замещенный в положении 5 атомом хлора 2-тиенил или 3-пиридил, A - связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 6 атомами углерода или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при этом все вышеупомянутые алкильные и алкоксильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1 - 3 атома углерода, их энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами.

В частности предпочитаются соединения общей формулы (Ia), где n, m и p означают 1, R¹ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминокарбонилом или в положении 2, 3 или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен, R² - атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, R³ - R⁶ означают атом водорода, R⁷ - фенил, незамещенный или замещенный в положении 4 остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, метил, трифторметил, метокси, фенил и нитро, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-З-метилфенил, 4-амино-З-хлорфенил-, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-амино-3,5-дихлорфенил или 2-нафтил, и A - связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 5 атомами углерода или алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, при этом все вышеупомянутые алкильные и алкоксильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1 - 3 атома углерода, их энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, в особенности, однако, предпочитаются соединения, выбранные из группы, включающей: (1) цис-О-(4-хлорбензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (3) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (5) транс-О-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (6) транс-О-(4-фторфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (9) транс-О-(п-толилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (10) транс-О-(4-[трифторметил] -фенилацетил)-4-(4- диметиламинометилфенил)-циклогексанол (11) транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (12) транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (13) транс-О-(4-бромфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (14) транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (15) транс-О-([4-амино-3-хлорфенил]ацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (16) транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол (17) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)- циклогексанол, и их соли.

Способы получения Соединения формулы (I) можно получать, например, по следующим способам: a) 4-фенилциклоалканол общей формулы (II) где n, m, p и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционноспособными производными общей формулы (III) R⁷ - A - COX где R⁷ и A имеют вышеуказанные значения и X означает гидроксил или реакционноспособную удаляемую группу, например атом галогена, как, например, атом хлора или брома, триметилсилилокси, сульфонилокси, например п-толуолсульфонилокси, N-гетероарил, например 1-имидазолил или 1-бензотриазолил, или O-изомочевину, например O-(N,N'-дициклогексил)-изомочевину.

Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, бензол, толуол, ксилол, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, дихлорметан или хлороформ и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, или в присутствии кислоты, в частности тогда, если X в общей формуле (III) представляет собой гидроксил, например, в присутствии бортрифторид-эфирата или кислого катионообменника при температуре между -10 и +150^oC, предпочтительно, однако, при температуре между -10 и +80^oC.

Если остатки R¹ и/или R² имеют свободные гидроксильные группы, аминогруппы или карбоксильные группы, то рекомендуется перед осуществлением реакции защитить их пригодным образом, например, путем перевода гидроксильной группы в эфирную группу, например, 2-метоксиэтоксиметилэфирную группу, трет.-бутил- или бензил-эфирную группу, амино-группы - в карбамат, например трихлорэтил, 9-флуоренилметил или 2,4-дихлорбензилкарбамат, а карбоксильную группу - в сложно-эфирную группу, например, 2,2,2-трихлорэтил-, трет.-бутил- или бензил-эфирную группу, а по осуществлении реакции снять защитные группы известными методами.

б) O-ацил-4-фенилциклоалканол общей формулы (IV) где n, m, p, R³ - R⁷ и A имеют вышеуказанные значения и Y означает реакционноспособную удаляемую группу как, например, атом галогена, например атом хлора или брома, или сульфонилокси, например метилсульфонилокси, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (V) где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения.

Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде пригодного растворителя, такого как, например, этанол, трет.-бутанол, диметилформамид или тетрагидрофуран и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, этанолат натрия, трет.-бутанолат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в условиях передачи фаз, при температуре между 0 и 100^oC.

в) Для получения соединений общей формулы (I), где R¹ имеет вышеуказанные значения и R² означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при этом гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси или алкилкарбониламино не связаны с атомом углерода в положении 1: O-ацил-4-фенилциклоалканол общей формулы (VI) где n, m, p, R³-R⁷ и A имеют вышеуказанные значения и R¹ имеет вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII) R^2' - Z¹ где R^2' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при этом гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси или алкилкарбониламино не связаны с атомом углерода в положении 1, и Z¹ означает реакционноспособную удаляемую группу, например, атом галогена, такой как, например, атом хлора или брома, или сульфонилокси, например метилсульфонилокси.

Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как, например, этанол, трет.-бутанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидрид натрия, метанолат натрия, трет.-бутанолат калия, триэтиламин или пиридин, при этом два последних можно одновременно использовать в качестве растворителя, в случае необходимости в условиях передачи фаз, предпочтительно при температурах между 0 и 100^oC, например при температурах между 20 и 50^oC.

При осуществлении вышеописанных реакций возможно имеющиеся реакционноспособные группы, как, например, гидроксильные группы, аминогруппы, алкиламиногруппы, иминогруппы или карбоксильные группы, можно защищать во время реакции стандартными защитными группами, которые снимаются после завершения реакции.

В качестве защитной группы для гидроксильной группы можно применять, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, этил, трет.-бутил, 2-метокси-этоксиметил, бензил или тетрагидропиранил, в качестве защитной группы для амино-, алкиламино- или имино-группы - ацетил, бензоил, этоксикарбонил или бензил, а в качестве защитной группы для карбоксильной группы - сложный 2,2,2-трихлорэтиловый. трет.-бутиловый или бензиловый эфир.

Последующее, в случае необходимости, снятие применяемой защитной группы предпочтительно осуществляется гидролизом в среде водного растворителя, такого как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь тетрагидрофурана и воды или смесь диоксана и воды, в присутствии кислоты, такой как, например, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой как, например, гидроокись натрия или гидроокись калия, при температурах между 0 и 100^oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Снятие бензилового остатка, однако, предпочтительно осуществляется гидрогенолизом, например, водородом в присутствии катализатора как палладия на угле в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости с добавкой кислоты, например соляной кислоты, при температурах между 0 и 50^oC, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и давлении водорода, равном 1 - 7 бар, предпочтительно, однако, 3 - 5 бар.

Полученные по вышеописанным способам соединения общей формулы (I) можно очищать и изолировать по известным методам, например, кристаллизацией или хроматографией.

Далее, полученные соединения общей формулы(1) можно, при желании, переводить в их кислотно-аддитивные соли, в частности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот для этого пригодны, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или же малеиновая кислота.

В предлагаемых соединениях формулы (I) в соответствии с положением заместителей у циклоалканового кольца или же формой заместителей R¹ - R⁷ могут иметься стереоизомеры как, например, диастереомеры, геометрические изомеры или оптические изомеры. Изобретение охватывает как чистые стереоизомеры, так и их смеси.

Исходные соединения Исходные соединения общей формулы (II) можно получать, например, следующим образом: 1. путем восстановления 4-фенилциклоалканонов общей формулы (VIII) где n, m, p и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения.

Выбором пригодных восстановителей, таких как, например, боргидрид натрия или три-втор. -бутилборгидрид лития (L-селектрид) можно управлять реакцией так, чтобы главным образом образовались e,e-изомер или же e,a-изомер соединения общей формулы (II).

Кетоны общей формулы (VIII) можно получать по известным приемам, например, в результате взаимодействия моноэтиленкеталена общей формулы (IX) с металлоорганическим соединением общей формулы (X) где n и R¹ - R⁵ имеют вышеуказанные значения и Me означает атом лития или группу -MgHal, при этом Hal означает атом галогена, предпочтительно атом хлора, и последующего отщепления воды, гидрирования образовавшейся двойной связи и гидролиза кеталевой группы.

При этом способ можно варьировать так, что кетон общей формулы (VIII), где R⁶ означает атом водорода, по осуществлении вышеописанной последовательности реакций переводят в кетон общей формулы (VIII), в которой R⁶ означает алкил с 1 - 4 атомами углерода, например, путем алкилирования иона кетон-энолята.

Другим методом получения соединений общей формулы (VIII) является циклизация по Дикманну сложных эфиров дикарбоновой кислоты общей формулы (XI) где n, m, p и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения и R⁸ и R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкил, аралкил или арил, с последующим омылением и декарбоксилированием по известным приемам.

2. Исходные соединения общей формулы (IV) можно получать, например, в результате галогенметилирования O-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формулы (XII) где m, p, R⁶-R⁷ и A имеют вышеуказанные значения, соответствующим альдегидом и галоидводородом, например, хлористым или бромистым водородом, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса, например хлористого цинка, и, при желании, последующего замещения атома галогена пригодной другой реакционноспособной удаляемой группой.

3. Исходные соединения общей формулы (VI) можно получать, например, из O-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формулы (XIII) где n, m, p, R¹, R³ - R⁷ и A имеют вышеуказанные значения и Z² означает пригодную защитную группу, в результате снятия данной защитной группы. В качестве защитной группы можно применять, например, трет.-бутоксикарбонил, 1-(3,5-ди-трет.-бутилфенил)-1-метилэтоксикарбонил или же 2-(4-пиридил)этоксикарбонил. Соединения общей формулы (XIII), например, можно синтезировать аналогично описанному в способе 1 образу.

Исходные соединения формул (III) и (V) общеизвестны или же их можно получать общеизвестными приемами.

Соединения общей формулы (I) обладают интересными биологическими свойствами. Они представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы. Благодаря их биологическим свойствам они особенно пригодны для лечения и профилактики гиперлипидемий, в частности гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и гипертриглицеридемии, и вытекающих из них атеросклеротических изменений сосудов и вызванных ими заболеваний, таких как, например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота, гангрена и другие.

Для лечения этих заболеваний соединения общей формулы (I) можно применять отдельно для монотерапии или же в сочетании с другими снижающими уровень холестерина или липидов веществами, при этом соединения предпочтительно применять в виде оральных препаратов, в случае необходимости и в виде ректальных препаратов. В качестве ингредиентов можно применять, например, - связывающие желчную кислоту смолы, как? например, холестирамин, холестипол и другие, - соединения, тормозящие резорбцию холестерина, такие как, например, ситостерол и неомицин, - соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, такие как, например, ингибиторы 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы как ловастатин, симвастатин, правастатин и другие, - ингибиторы сквален-эпоксидазы как, например, NB 598 и аналогичные соединения, а также - ингибиторы сквален-синтетазы как, например, представители класса изопреноид-(фосфинилметил)фосфонатов и сквалестатин.

В качестве возможных можно еще назвать класс фибратов, таких как, например, клофибрат, безафибрат, гемфиброцил и другие, никотиновую кислоту, ее производные и аналоги как, например, аципимокс, а также пробукол.

Кроме того, соединения общей формулы (I) пригодны для лечения заболеваний, связанных с чрезмерно повышенной клеточной пролиферацией. Холестерин является существенной составной частью клетки и должен иметься в достаточном количестве для клеточной пролиферации, т. е. деления клетки. Торможение клеточной пролиферации путем ингибирования биосинтеза холестерина ингибитором 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы типа статина ловастатином описано, как указано выше, на примере клеток гладкой мускулатуры.

В качестве примеров заболеваний, связанных с чрезмерно повышенной клеточной пролиферацией, следует назвать сначала опухолевые заболевания. В экспериментах с применением клеточных культур и испытаниях ин виво было показано, что снижение уровня холестерина в сыворотке или вмешательство в биосинтез холестерина ингибиторами 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы уменьшает рост опухолей (см. Lancet 339. стр. 1154 - 1156, 1992 г.). Поэтому предлагаемые соединения формулы (I) благодаря их тормозящему биосинтез холестерина действию потенциально пригодны для лечения опухолевых заболеваний. При этом их можно применять отдельно или в поддержку известных терапевтических методов.

В качестве дополнительных примеров можно назвать гиперпролиферативные заболевания кожи, такие как, например, псориаз, базальноклеточные карциномы, плоскоклеточные карциномы, кератоз и расстройства кератинизации. Используемый здесь термин "псориаз" обозначает гиперпролиферативное заболевание кожи, изменяющее механизм регулирования кожи. В частности, образуются повреждения, охватывающие первичные и вторичные изменения пролиферации в эпидермисе, воспалительные реакции кожи и экспрессию регуляторных молекул, таких, как лимфокины, и факторы воспаления. Псориатическая кожа морфологически характеризуется усиленным обменом клеток эпидермиса, утолщенным эпидермисом, аномальной кератинизацией воспалительных клеточных инфильтратов в слой дермы и инфильтрацией полиморфно-ядерных лейкоцитов в эпидермис, обуславливающей увеличение базальноклеточного цикла. Кроме того, присутствуют гиперкератотические и паракератотические клетки.

Термины "кератоз", "базальноклеточные карциномы", "плоскоклеточные карциномы" и "расстройства кератинизации" относятся к гиперпролиферативным заболеваниям кожи, у которых прерван механизм регулирования пролиферации и дифференциации клеток кожи.

Соединения формулы (I) эффективны в качестве антагонистов гиперпролиферации кожи, т. е. в качестве средств, тормозящих гиперпролиферацию кератиноцитов человека. Вследствие этого они пригодны в качестве средств для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз, базальноклеточные карциномы, расстройства кератинизации и кератоз.

Для лечения вышеназванных болезней соединения формулы (I) можно применять орально или местно, причем их можно использовать отдельно в качестве монотерапии или же в комбинации с известными активными началами.

Далее следует назвать вызванные хирургическими мероприятиями, такими как, например, чрезкожная транслуминальная коронарная ангиопластика или шунтирование, гиперпролиферативные заболевания сосудов как стенозы и закупорки сосудов, основывающиеся на пролиферации клеток гладкой мускулатуры. Как упомянуто выше, данную клеточную пролиферацию можно, как известно, подавлять ингибиторами 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы типа статина, например, ловастатином. Благодаря их тормозящему действию на биосинтез холестерина и соединения общей формулы (I) пригодны для лечения и профилактики этих заболеваний, причем их можно применять отдельно или в комбинации с известными активными веществами, такими как, например, внутривенно впрыскиваемый гепарин, предпочтительно орально.

Другой областью применения предлагаемых соединений общей формулы (I) являются профилактика и лечение желчно-каменных болезней. Образование желчных камней вызывается неблагоприятным соотношением холестерина и желчной кислоты в желчи, за счет чего растворимость холестерина недостаточна и холестерин осаждается в виде желчных камней. Эффективность ингибитора 3-окси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы, ловастатина, при растворении желчных камней, в частности в комбинации с урзодеоксихолевой кислотой, описана в источнике Gastroenterology 102, N 4, ч. 2, A 319, 1992 г. Поэтому в связи с их механизмом действия соединения общей формулы (I) также имеют значение для профилактики и лечения желчно-каменных болезней. При этом их можно применять отдельно или в комбинации с известными видами терапии, такими как, например, лечение урзодеоксихолевой кислотой или литотрипсия ударными волнами, предпочтительно в качестве оральных препаратов.

Соединения общей формулы (I) также пригодны для лечения инфекций патогенными грибками, такими как, например, Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. и другие. Как уже упомянуто выше, конечным продуктом биосинтеза стерина в грибковом организме является не холестерин, а эргостерин, существенный для целостности и функционирования клеточных мембран грибков. Поэтому торможение биосинтеза эргостерина приводит к нарушениям роста и, может быть, и к умерщвлению грибковых организмов.

Для лечения микоз соединения общей формулы (I) можно применять орально или местно. При этом их можно употреблять отдельно или в комбинации с известными антимикотическими активными началами, в частности с такими, которые вмешиваются в другие стадии биосинтеза стерина, такие как, например, ингибиторы сквален-эпоксидазы тербинафин и нафтифин или ингибиторы ланостерин-14- деметилазы типа азола как, например, кетоконазол и флуконазол.

Кроме того, соединения общей формулы (I) можно применять в птицеводстве. Снижение уровня холестерина в яйцах путем дачи ингибитора 3-окси-3-метил-глутарил-коэнзим A-редуктазы ловастатина курицам-несушкам описано в источнике FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543, 1990 г. Получение бедных холестерином яиц интересно, так как нагрузка тела холестерином за счет яиц с пониженным содержанием холестерина может быть уменьшена без изменения привычек питания. Из-за их тормозящего действия на биосинтез холестерина соединения общей формулы (I) можно также применять в птицеводстве для получения бедных холестерином яиц, при этом вещества предпочтительно дают в качестве добавки к корму.

Биологическое действие соединений общей формулы (I) определялось по следующим методам: 1. Измерение торможения включения ¹⁴C-ацетата в стероиды, осаждаемые дигитонином Метод: Клетки гепатомы человека (HEP-G2) после трехдневного культивирования стимулируют в свободной от холестерина среде в течение 16 часов. Испытуемые вещества (растворенные в диметилсульфоксиде, конечная концентрация 0,1%) добавляют во время данной фазы стимулирования. После добавления 200 мкмоль/л 2-¹⁴C-ацетата инкубацию продолжают в термостате при температуре 37^oC в течение двух часов.

После отделения клеток и омыления сложных эфиров стерина по осуществлении экстракции добавляют дигитонин и выделяют осажденные стерины. ¹⁴C-ацетат, включенный в осаждаемые дигитонином стерины, определяют сцинтиляционным измерением.

Анализ тормозящего действия соединений осуществляли при концентрациях, равных 10^-7 и 10^-8 моль/л. Было найдено, что, например, нижеследующие соединения A - P общей формулы (I) обладают хорошим тормозящим действием при этих концентрациях, например, при концентрации, равной 10^-8 моль/л, наблюдается по меньшей мере 50%-ное торможение: А = цис-О-(4-хлорбензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол Б = цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол В = транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол Г = цис-О-(5-метилгексаноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол Д = транс-О-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол Е = транс-О-(4-фторфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол Ж = транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол З = цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол И = транс-О-(п-толилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол Й = транс-О-(4-[трифторметил]-фенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол К = транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол Л = транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол М = транс-О-(4-бромфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол Н = транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол О = транс-О-([4-амино-3-хлорфенил]ацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол П = транс-О-(4-метокси