Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным глицинамида формулы (I), которые, являясь агонистами рецепторов холецистокинина, могут быть использованы в фармацевтических средствах, позволяющих лечить некоторые расстройства пищеварения, ожирение, психозы и другие. Соединения малотоксичны. Описывается способ их получения, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (II) с N- защищенной аминокислотой формулы (III), в которой в некоторых случаях реактивные функции R_II защищены, чтобы получить соединение формулы (IV). Все значения радикалов описаны в формуле изобретения. Соединения могут быть получены в виде солей. Описываются также новые промежуточные продукты для получения целевых соединений. 6 с. и 5 з.п.ф-лы, 7 табл.

Настоящее изобретение относится к производным глицинамида, способу их получения, к промежуточным для их получения и к лекарственным средствам, содержащим их.

Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются новые непептидные агонисты рецепторов холецистокинина /ССК/.

ССК является пептидом, который отвечает за пищеварение, секретизируется на периферическом уровне и принимает участие в многочисленных пищеварительных процессах /CRAWLEY J.N. et al., Peptides, 1994, 15 /4/, 731-735/.

ССК идентифицирован впоследствии в мозгу и может быть нейропепдидом, наиболее широко действующим как нейромодулятор церебральных функций путем стимуляции рецепторов типа СК-В /CRAWLEY J.N. et al., Peptides, 1994, 15 /4/, 731-735/. В центральной нервной системе ССК взаимодействует с невроновой передачей, медиированной допамином /CRAWLEY J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90/. Он также входит в механизмы, включающие ацетилхолин, габу /4-аминомасляную кислоту/, серотонин, опиоды, соматостатин, вещество P, и в ионные каналы.

Его введение вызывает физиологические изменения: опущение век, гипотермию, гипергликемию, каталепсию и состояния: гиполокомоторность, снижение исследования, анальгезию, модификацию способности к обучению, модификацию сексуального поведения и насыщения.

ССК осуществляет свою биологическую активность через по крайней мере два типа рецепторов: рецепторы ССК-A, локализованные главным образом на периферии, и рецепторы ССК-B, находящиеся по существу в коре головного мозга. Рецепторы ССК-A периферического типа также находятся в определенных зонах центральной нервной системы, включая часть дна четвертого желудочка головного мозга, ядро одиночного тракта и междуножковый узел /MORAN T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179; HILL D.P. et al., J. Neuro sci., 1990, 10, 1070-1081/; однако с некоторыми различиями видов /HILL D.P et al., J. Heuro sci. , 1990, 10, 1070-1081; MAILLEUX P. et al., Neurosci. Lett. 1990, 117, 243-247; BARRETT R. W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; MERCER J.G. et al., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; MORAN T.H. et al., TIPS, 1991, 12, 232-236/.

На периферии через рецепторы ССК-A /MORAN T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179/ ССК задерживает опорожнение желудка, модулирует кишечную способность к движению, стимулирует везикулярное сокращение, увеличивает секрецию желчи, контролирует панкреатическую секрецию /McHUGH P.P. et al., Fed. Proc. , 1986, 45, 1384-1390; PENDLETON P.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116/.

ССК в некоторых случаях может воздействовать на артериальное давление и влиять на иммунные системы.

Роль ССК в сигнале насыщения подтверждается тем фактом, что плазматические концентрации ССК, зависящие от состава еды /высокие концентрации белков или липидов/, являются после еды более высокими, чем концентрации, наблюдаемые до еды /IZZO R.S. et al., Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; PFEIFFER A. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; LIEVERSE R.J./. Значительно повышенные плазматические концентрации ССК описаны у больных с анорексией /отсутствием аппетита/ и/или булимией /волчьим аппетитом/ /PHILIPP E. et al. , Life Sci., 1991, 48, 2442-2450; GERACIOTTI T.D. Jr. et al., N.Engl. J. Med. , 1988, 319, 683-688/. У булимических больных имеется снижение секреции ССК, вызванное пищей, и падение концентраций ССК в спиномозговой жидкости /GERACIOTTI T.D. Jr et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688/.

Основываясь на этих доказательствах ключевой роли ССК в сигнале периферической сытости, полезность агонистов и антагонистов ССК как лекарственного средства для лечения некоторых расстройств пищевого поведения, ожирения и диабета является несомненной. Агонист рецепторов ССК также может быть использован в терапии для лечения расстройств эмоционального, сексуального и мнезического поведения /ITOH, S. et al., Drug, Develop, Kes., 1990, 21, 257-276/, шизофрении, психозов /CRAWLEY J.H. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac. , 1988, 84-90 и CRAWLEY J.N., TIPS, 1991, 12, 232-265/, болезни Паркинсона, замедленных дискинезий и различных расстройств желудочно-кишечной сферы /Drugs of the Future, 1992, 17/3/, 197-206/.

Агонисты рецептора ССК описаны в литературе. Например, некоторые продукты, обладающие такими свойствами, описаны в EP-A-0383690 и WO 90/06937.

Большая часть описанных агонистов ССК-A имеет пептидную природу. Так, FPL 14294, производное ССК-7, мощный агонист ССК-A; неселективный по отношению к рецепторам ССК-B, обладает мощной ингибирующей активностью на прием пищи у крыс и собак после интраназального введения /SIMMONS R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47/3/3, 701-708; KAISER E.F. et al., FASEB, 1991, 5, A864/. Кроме того, известно, что A-71623, тетрапетидный агонист, селективный к рецепторам ССК-A, является эффективным в моделях анорексии на период 11 дней и вызывает значительное снижение прибавки в весе по отношению к контролю у грызунов и синомологические симптомы /ASIN K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav, 1992, 42, 699-704/. Таким же образом структурные аналоги A 71623, обладающие хорошей эффективностью и селективностью к рецепторам ССК-A, проявляют мощную анорексическую активность на крысах /ELLIOT R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568; ELLIOT R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313/.

В международной заявке на патент WO 91/13874 описана серия производных глицинамида, обладающая сродством к рецепторам ССК. Более конкретно, эти соединения описаны как селективные антагонисты рецептора ССК-B /гастрин /XII Int. Symp. Med. Chem., Bale, 1992/.

Задачей настоящего изобретения является создание новых непептидных соединений, являющихся агонистами рецепторов холецистокинина, и создание на их основе новых лекарственных средств.

Поставленная задача достигается новыми производными глицинамида общей формулы I в которой R_I - является C₃-C₈-алкилом; аралкилом -Alk-Ar₁, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar₁ является фенильной группой или гетероциклом, возможно замещенным галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом или гидроксилом; циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁-C₄ и циклоалкил является C₃-C₁₀; C₃-C₁₀-циклоалкилом, возможно замещенным гидроксилом, C₁-C₃-алкокси или C₁-C₃-алкилом, указанный алкил может замещать два раза один и тот же атом углерода; алкоксиалкилом, в котором алкокси является C₁-C₄ и алкил является C₂-C₅; или группой (AB)N-CO-(CH₂)_r, где A является C₁-C₃-алкилом, B является C₁-C₃-алкилом или фенилом, или же A и B образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, r = 1, 2 или 3; R_II является водородом; C₁-C₆-алкилом; C₁-C₅-оксиалкилом; группой -(CH₂)_m-COR₂, в которой m = 1, 2, 3 и R₂ является гидроксилом, C₁-C₄-алкокси, бензилокси, группой -NR₃R₄, в которой R₃ или R₄ независимо являются водородом, C₁-C₄-алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина; аралкильной группой -(CH₂)_n-Ar₂, в которой N равно 0 или целому числу 1-4 и Ar₂ является фенилом или гетероциклом, возможно замещенным галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом или бензилокси; циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁-C₄ и циклоалкил является C₃-C₁₀; C₁-C₄-аминоалкилом; R-CO-NH-(CH₂)_x-группой, в которой x является целым числом 1-4 и R является C₁-C₄-алкилом, фенилом, бензилом, 2-фенилэтенилом или бензилокси; ароматические ядра возможно замещены галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом, сульфоновой или карбоксильной группой; C₁-C₄-гуанидиноалкилом; C₁-C₃-имидазолилалкилом; алкилтиоалкилом, в котором алкилы являются C₁-C₃; аралкилтиоалкилом, в котором арильная часть возможно является гетероциклом и алкильные части являются C₁-C₃, арил возможно замещен галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом; бензилоксиалкилом, в котором алкил является C₁-C₃ и фенил возможно замещен галоидом, гидроксилом, C₁-C₃-алкокси, C₁-C₃-алкилом, трифторметилом, нитрилом, нитро; R_III является нафтильной группой; хинолиновой группой; изохинолиновой группой; индолильной группой, незамещенной, замещенной по углероду или замещенной по азоту C₁-C₄-алкилкарбонильной группой, группой -(CH₂)_p-COR₅, p = 0-4, целое число и R₅ является OR'₅ или NR'₅R''₅ с одинаковыми или нет R'₅ и R''₅, которые являются водородом или C₁-C₄-алкилом, или R'₅ и R''₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин, C₁-C₄-оксиалкилом, C₂-C₆-алкоксиалкилом, C₂-C₄-цианоалкилом, или цепью -(CH₂)_q-, q = 2, 3, 4, в которой один из углеродов замещает фенильное ядро индольной группы, чтобы образовать цикл; Ar - является 2-метокси-3-пиридинильной, 4-метокси-5-пиримидильной или 2-метоксифенильной группой, содержащей по крайней мере два других заместителя, выбранных среди C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, атома галоида и трифторметила; или Ar является нафтильной группой; или же R_I и R_II образуют вместе группу в которой g = 0, 1 или 2, Z является C₁-C₄-алкилом, C₁-C₃-алкокси или галоидом; или возможно к одной из его солей.

Предпочтительными являются соединения формулы Ia в которой R_II и R_III имеют значения, определенные выше для /I/; R_Ia является C₅-C₈-алкилом, аралкилом -Alk-Ar₁, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar₁ является фенильной или гетероциклической группой, возможно замещенной галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁-C₄ и циклоалкил является C₃-C₁₀; циклоалкилом C₃-C₁₀, возможно замещенным C₁-C₃-алкилом, гидроксилом или C₁-C₃-алкилом, указанный алкил может замещать два раза один и тот же атом углерода; алкоксиалкилом, в котором алкокси является C₁-C₄ и алкил является C₂-C₅; или группой (AB)N-CO-(CH₂)_r-, где A является C₁-C₃ -алкилом, B является C₁-C₃ алкилом или фенилом, или же A и B образуют с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, и r = 1, 2, или 3, или возможно одной из его солей.

Соли присоединения этих соединений являются солями, полученными путем взаимодействия с минеральными или органическими кислотами или основаниями: нетоксичные фармацевтические приемлемые соли являются предпочтительными, но другие соли, используемые для выделения или очистки соединений формулы I, также являются объектом изобретения.

В приведенных ранее определениях и в последующих определениях алкильные радикалы имеют прямую или разветвленную цепь.

Когда Ar₁ и Ar₂ являются гетероциклом, он выбран среди пиридина, пиримидина, пиразина или пиридазина.

Когда R_II является аралкилтиоалкилом, арильная группа выбрана предпочтительно среди фенила, пиридина, пиримидина, пиразина или пиридазина.

В формуле I атомы галоида предпочтительно являются атомами хлора, брома или фтора.

Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных центров, находятся в изомерных формах. Рацематы и энантиомеры или стереоизомеры этих соединений также являются частью изобретения.

Когда заместитель R_II является отличным от водорода, предпочтительными являются энантиомеры, у которых углерод, несущий R_II, имеет R-конфигурацию.

Когда R_I и R_II вместе образуют группу в которой Z и g имеют значения, указанные для I, предпочтительными являются энантиомеры, у которых углерод, несущий R_II, имеет S-конфигурацию.

Группа соединений, обладающих лучшей активностью агониста рецепторов ССК-A, является такой, в которой R₁ является C₃-C₈-алкилом, еще лучше, когда R₁ является C₄-C₈-алкилом, а предпочтительно когда R₁ является C₅-C₈-алкилом, особенно предпочтительно когда R₁ является C₅-C₇-циклоалкилом.

Соединения формулы I, в которых Ar является нафтильной группой и R_I является R_Ia, таким, как определено выше, образуют другую группу предпочтительных соединений.

Соединения формулы I, в которых Ar является 2-метоксифенильным радикалом, замещенным по крайней мере двумя заместителями, выбранными среди C₁-C₄-алкилом, C₁-C₃-алкокси, атома галоида или трифторметильной группы, являются очень выгодными соединениями.

Соединения общей формулы I, в которой Ar является 2-метокси-фенильным радикалом, замещенным в ароматическом ядре метилом и второй метоксигруппой, являются очень выгодными соединениями.

Соединения формулы I, в которой R_III является 2-индолилом, N-замещенным или нет, являются особенно выгодными соединениями.

Соединения формулы I, в которых R_I является С₅-алкилом или C₆-циклоалкилом, R_II является бензилоксиалкилом или циклоалкилом, R_III является замещенным 2-индолилом и Ar является 2,6-диметокси-4-метилфенилом, являются наиболее предпочтительными.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения: Пример 3: (R)-N-[1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил] -1H-индол-2-карбоксамид.

Пример 6: 3-[2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4- метилфенил)-карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1-ил]пропионовая кислота.

Пример 8: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-2-карбоксамид.

Пример 9: Метил-{2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1H-ил}-ацетат.

Пример 10: {2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1H-ил}-уксусная кислота.

Пример 13: (R)-[2-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил} карбамоил]-индол-1H-ил}-уксусная кислота.

Пример 16: (R)-4-{ (2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]}-4-(1H-индол-2-карбонил)амино]масляная кислота.

Пример 19: (R)-N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-2-(4-оксифенил)этил}-1H-индол-2-карбоксамид.

Пример 28: (R)-4-[(карбоксиметил-1H-индол-2-карбонил)амино]-4- [[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил]-масляная кислота.

Пример 30: (R)-{2-[{1-{(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-фенилэтил}карбамоил]индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 31: (R)-[2-[{1-{(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-(4-оксифенил)этил]карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 32: (R)-[2-[{ 2-(карбоксамидо)-1-{ (2,6-диметокси-4- метилфенил)пентил карбамоил}этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 33: (R)-[2-{ [3-(карбоксамидо)-1-{ (2,6-диметокси-4- метилфенил)пентил карбамоил}пропил}карбамоил}индол-1-ил]- уксусная кислота.

Пример 44: (R)-[1-{ (2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-(бензилокси)этил]карбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.

Пример 51: (R)-{ 2-[{1-[[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] карбамоил}-2-(циклогексил)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-ацетат натрия.

Пример 81: (R)-{2-[{1-[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] -2-(бензилтио)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 82: (R)-{2-[{1-[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] -3-(фенил)пропил}карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 85: [2-{ (2,6-хлор-2,4-диметокси-5-метилфенил)пентил карбамоил] метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.

Пример 94: [2-{[(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-метилкарбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.

Пример 103: [2-{ [(2,5-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.

Пример 109: N-{[(изопентил)2,4,6-триметоксифенил)карбамоил] метил}-1H-индол-2-карбоксамид.

Пример 112: [2-{[(бензил)2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил]- метилкарбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.

Пример 118: [2-{[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил] метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.

Пример 126: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил-карбамоил] метил}-2-нафталинкарбоксамид.

Пример 127: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] метил}-3-хинолинкарбоксамид.

Пример 137: 8-{ [(2,6-диметокси-4-метилфенил)()3-метоксипропил)]- карбамоилметилкарбамоил}-5,6-дигидро-4-пирроло/3,2,1-ij/-2- хинолинкарбоксамид.

Пример 138: Метил-{ 2-[[(1-нафтил)пентилкарбамоил]метилкарбамоил]- индол-1-ил}-ацетат.

Пример 139: {2-[[(1-нафтил)пентилкарбамоил]метилкарбамоил]- индол-1-ил} -уксусная кислота.

Пример 141: (R)-[2-{ 1-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил карбамоил]этилкарбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 155: (R)-[2-{ [1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил- карбамоил}-2-(бензилокси)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 168: (R)-[2-{ [1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил- карбамоил}-2-(циклогексил)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 171: (R)-[2-{[1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексилкарбамоил}- 2-(циклогексил)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 172: (R)-[2-[{ 1-[N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)бутилкарбамоил] -2-(бензилокси)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота Пример 192: (R)-{2-{N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил) пентилкарбамоил] -5- (циннамоиламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.

Соединения согласно изобретению получают по реакционной схеме I (см. в конце описания).

Соединения общей формулы I получают путем обработки амина общей формулы II в которой Ar и R_I имеют указанные ранее значения, N-защищенной аминокислотой формулы III в которой R_II имеет значения, указанные для /I/, в которой в некоторых случаях реактивные формулы R_II защищены, для получения соединения формулы IV в которой R_I, Ar и R_II имеют указанные значения, чтобы получить соединение /I/ согласно изобретению или одну из его солей.

Исходные соединения формул II или являются коммерчески доступными или получены по известным методикам, например: для 2,6-диметокси-4-метиланилина по модификации способа, описанного Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429; для 2,4-диметокси-5-метиланилина согласно Sargent M.G., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1982, 1095; для 2,4,6-триметоксианилина согласно EP-A-088849; для 2,5-диметокси-4-метиланилина согласно Shai kh Y.A., J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 1049; для 2,6-диметокси-4-трифторметиланилина в соответствии с приспособлением способа, описанного Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429, исходя из 1,5-диметокси-3-трифторметилбензола, полученного согласно Koberston A. et al., J. Chem. Soc., 1951, 2013; для 4-хлор-2,6-диметоксианилина согласно Hodgson H. et al., J. Chem. Soc., 1934, 1433; для 1-амино-2,6-диметокси-4-метилпиримидина, согласно Urban K. et al., Helv, Chim. Acta, 1958, 41, 1806; для соединения формулы согласно EP-0572235.

Когда R_I является отличным от циклоалкила, анилины формулы II или соединения формулы IV, в которых Ar является таким, как определено для I, могут быть получены в соответствии с известными методиками согласно схеме 2 Схема 2 или ацилированием соединения формулы VI Ar ---- NH₂, в которой Ar является таким, как определено для /I/, галоидангидридом кислоты формулы R'-CO-X, в которой X является атомом хлора или брома, а R' является таким, что R'-CH₂ - является R_I, таким как определено для (I), или одним из ее активированных сложных эфиров в присутствии органического основания, такого, как триэтиламин, N-этилморфолин, в органических растворителях, таких как диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, диметилформамид или тетрагидрофуран, чтобы получить соединение формулы VII в которой R' и Ar являются такими, как определено выше, с его последующим восстановлением щелочным гидридом, таким, как гидрид лития и алюминия, в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый или диизопропиловый эфир, или тетрагидрофуран, чтобы получить соединение формулы II, или сочетанием соединения VI с N-замещенной аминокислотой, предварительно активированной, формулы III, чтобы получить соединение формулы VIII в которой R_II и Ar являются такими, как определено для /I/, которое затем N-алкилируют после генерации аниона сильным основанием, чтобы получить соединение формулы IV в которой R_I, R_II и Ar являются такими, как определены для /I/.

Это соединение затем обрабатывают в безводной кислой среде, чтобы получить соединение в виде соли формулы V которое затем ацилируют кислотой формулы R_III-COOH, предварительно активированной, чтобы получить соединение /I/ согласно изобретению или одну их его возможных солей.

Когда R_I является циклоалкилом, анилины формулы II являются оригинальными и могут быть получены независимо по одной из схем 3, 4 или 5: Конденсацию анилина (A), в котором Ar является таким, как определено для /I/, с циклоалканоном приводит к основанию Шиффа /B/, которое затем восстанавливают в обычных условиях, например при действии боргидрида натрия в этаноле или при действии муравьиной кислоты при кипячении с обратным холодильником.

Схема 4 Этот синтез является приспособлением способа, описанного J.T. Pinkey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, 715, для получения соединений (D) и (E) и способа, описанного D.H.R. Barton et al., Tet. Lett., 1987, 28/27/, 3111.

Схема 5 Использованные аминокислоты активированы сочетающими агентами, обычно используемыми в химии пептидов, например в случае рацемических или лишенных центра асимметрии аминокислот: BOP/NEt₃, BOP-CI/NEt₃, DCC/HOBT/NEt₃, смешанный ангидрид с CICOOiBu, в присутствии триэтиламина, а в случае энантиометров R и S аминокислот в присутствии BOP/N-этилморфолина или Boc₂O/пиридина.

Анионы соединений (VIII) генерируют сильными основаниями, такими как, например, гидрид натрия или трет. бутоксид калия, в апротонном безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения (V) получают из ацетанилидов (IV) в безводной кислой среде, такой как трифторукусная кислота в дихлорметане или газообразный хлористый водород в растворе в этилацетате, например.

Соединения (V) затем выделяют, например, в виде соляно-кислой соли или трифторацетата.

Соединения (I) получают методами классического пептидного сочетания соединений (V) и кислот R_IIICOOH, предварительно активированных в виде галоилангидрида кислоты, в виде смешанного ангидрида, например, с CICOOiBU, в виде активированного сложного эфира с BOP/NEt₃, BOP-N-этилморфолин, BOP/CI/NEt₃, DCC/HOBT/NEt₃, Boc₂O/пиридин, в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в этой области.

Возможные соли соединений формулы I с органическими или минеральными кислотами или основаниями получают обычным образом при введении кислоты или основания в раствор соединения формулы I.

Соль выделяют в зависимости от ее характеристик растворимости, после упаривания растворителя или добавления нерастворителя.

Новые производные глицинамида общей формулы I обладают мощной активностью агониста рецепторов ССК-A.

Соединения согласно изобретению исследовались для характеристики: их потенциальность на замещение (¹²⁵I)-ССК из их мест связывания, имеющихся на панкреатических мембранах крыс (рецептор ССК-A) или из клеток ЗТЗ, выражающих рекомбинантный человеческий рецептор ССК-A; их селективность по отношению к рецептору ССК-B, имеющемуся на мембранах коры морских свинок, соединения являются селективными или неселективными лигандами к рецепторам ССК-A; их агонистическую способность к рецепторам ССК-A по их способности вызывать секрецию амилазы in vitro в пакреатических клетках крыс, или вызывать in vivo опорожнение желчного пузыря у мышей, или постоянно блокировать in vivo опорожнение желудка у мышей; их влияние на потребление пищи у крыс.

Соединения формулы V, в которой R_I, Ar и R_II являются такими, как определено выше для (I), являются новыми и составляют один из объектов изобретения.

В соответствии с другим из его аспектов объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие указанные выше соединения формулы I.

В более общем виде соединения формулы I являются объектом исследования in vitro по отношению к рецепторам ССК.

Исследование агонистического эффекта соединений на секрецию амилазы проводят следующим образом. Панкреатические гроздья получают при ферментном переваривании /коллагеназа/ поджелудочной железы крысы, подвергнутой голодовке в течение 18 часов. Аликвоты (485 мкл) инкубируют при 37^oC в течение 30 минут в присутствии возрастающих концентраций агониста согласно Jensen et al. , J. Biol, Chem., 1982, 257 /10/, 5554. Инкубацию прекращают путем центрифугирования в течение 15 секунд. Надосадочный слой сохраняют в ледяной бане для измерений количества амилазы по методике Ceska et al., Clin Chim. Acta., 1969, 26, 437 /реагент Фадебас: коммерческий амилазный тест Фармациа Диагности/. Испытуемые соединения растворены в диметилсульфоксиде, затем в инкубационном буфере.

Соединения формулы I ведут себя как агонисты рецепторов ССК-A при ЭК₅₀ (эффективная концентрация, вызывающая 50% секреции амилазы по сравнению с максимальным эффектом, полученным в присутствии ССК) порядка 10^-7 - 10^-9 М.

Изучение агонистического действия соединений на сокращение желчного пузыря проводят следующим образом. Самки белых мышей Swiss CD1 (20-25 г) подвергают твердой голодовке в течение 24 часов. В день эксперимента продукты (суспензию в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-ном растворе метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят оральным путем. Мышей умерщвляют шейным расчленением через час после введения продуктов и изымают желчные пузыри и взвешивают их. Результаты выражают в мг/кг массы тела (Europ. J. Pharm acol., 1993, 232, 13-19).

Соединения формулы I полностью сокращают желчный пузырь, как и сам ССК, и, следовательно, ведут себя как агонисты рецепторов ССК-A. Некоторые среди них имеют ЭД₅₀ (эффективную дозу, вызывающую 50% снижение массы пузырей, наблюдаемое с ССК) ниже 3 мг/кг при оральном введении.

Изучение агонистического действия соединения на опорожнение желудка проводят следующим образом. Самок белых мышей Swiss CD1 (20-25 г) подвергают твердой голодовке в течение 18 часов. В день эксперимента продукты (в виде суспензии в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-ном метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят интраперитонеальным путем за 30 минут до ведения еды с углем (0,3 мл на мышь суспензии в воде 10% угольного порошка, 5% гуммиарабика и 1% карбоксиметилцеллюлозы). Мышей умерщвляют 5 минут спустя путем шейного расчленения и определяют опорожнение желудка как наличие угля в кишечнике по другую сторону сфинктера привратника (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).

Соединения формулы I полностью блокируют опорожнение желудка, как и сам ССК, и, следовательно, проявляют себя как агонисты рецепторов ССК. Некоторые из них имеют ЭД₅₀ (эффективные дозы, вызывающие 50% эффекта ССК) ниже 1 мг/кг при интраперитональном пути.

Изучение агонистического действия ССК соединений на потребление пищи осуществляют следующим образом. Самцов крыс (200 - 240 г) Sprague Dawley (Charles River, Франция) изолируют за 10 дней до эксперимента и подвергают каждый день последовательно 18 часам голодовки и 6 часам питания: пища доступна с 10 до 16 часов, вода доступна по желанию (ad libitum). В день эксперимента продукты (в виде суспензии в 0,6%-ном растворе метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят интраперитональным путем.

Через 30 минут после обработки (в 10 часов) в клетку вносят известное количество корма: измеряют потребление пищи через 1 час и 3 часа.

Соединения формулы I снижают прием пищи и, следовательно, проявляют себя как агонисты рецепторов ССК-A (Gibbs J. et al., J. Comp. Physiol. Psychol., 1973, 84, 488-495).

Некоторые из них являются активными в дозе 3 мг/кг при оральном пути введения, доза, при которой они снижают потребление пищи на 30-40% по отношению к контрольному животному.

Следовательно, соединения формулы I используются в качестве агонистов рецепторов ССК-A для приготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с болезнями, для лечения которых необходима стимуляция путем агонизма полностью или частично рецепторов холецистокинина, более конкретно, для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения некоторых расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, расстройств эмоционального, сексуального и мнезического поведения, психозов, например шизофрении, болезни Паркинсона, поздней дискенизии и различных расстройств желудочно-кишечной сферы.

Соединения формулы I являются малотоксичными: их токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства для лечения приведенных выше расстройств и заболеваний.

Соединения формулы I могут быть сформулированы в фармацевтические композиции для введения млекопитающим, включая человека, для лечения указанных выше заболеваний.

Соединения приведенной выше формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при ежедневных дозах от 0,01 до 100 мг на кг массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно при ежедневных дозах 0,1 - 50 мг/кг.

Для людей доза может варьироваться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, более конкретно 2,5-1000 мг в зависимости от возраста субъекта, подлежащего лечению, или от типа обработки: профилактика или лечение.

В фармацевтических композициях согласно изобретению активное начало обычно сформулировано в единичные дозы, содержащие от 0,5 до 1000 мг, преимущественно 1-500 мг, предпочтительно 2-200 мг указанного активного начала на единицу дозы.

Следовательно, объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного начала одно из вышеуказанных соединений. Эти композиции выполняют таким образом, чтобы их можно было ввести через пищеварительный тракт или парентерально.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, местного или ректального введения активный ингридент может быть введен в единичных формах дозы в смеси с классическими фармацевтическими носителями животным или людям. Подходящие единичные формы дозы представляют собой формы для орального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для орального введения, сублингвальные и буккальные формы дозы, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или интраокулярного введения и формы для ректального введения.

Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, смешивают основной активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и т.п. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами или же еще их можно обработать таким образом, чтобы они обладали замедленной или пролонгированной активностью и чтобы они высвобождали заранее определенное количество активного начала.

Капсулированный препарат получают при смешивании активного ингредиента с разбавителем и выливании полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.

Препарат в виде сиропа или элексира может содержать активный ингредиент вместе с подслащивателем, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, а также агентом, придающим вкус, и подходящим красителем.

Диспергирующиеся в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами или суспендирующими агентами, например поливинилпирролидином, а также с подслащивателями или корректорами вкуса.

Для ректального введения прибегают к суппозиториям, которые готовят со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармацевтически приемлемые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активное начало может быть сформулировано также в виде микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами.

Активное начало также может находиться в виде комплекса с циклодекстрином, например ,, или -циклодекстрином, 2-оксипропил--циклодекстрином или метил--циклодекстрином.

Ниже приводятся примеры осуществления изобретения, а также получения некоторых промежуточных соединений формулы II, IV, V, VII и VIII. Указанные точки плавления были определены в капиллярах.

Приготовление I: Соединение 1 - промежуточный продукт формулы II Стадия 1.

Растворяют 4,2 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 50 мл толуола, потом прибавляют 2,45 г циклогексанона и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. Образующуюся воду удаляют по мере образования в реакционной смеси с помощью прибора Дина-Старка. Выпаривают толуол и полученный маслянистый остаток N-циклогексилиден-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 2.

а) Восстановление алкилидена муравьиной кислотой: Растворяют полученный ранее алкилиден в 50 мл толуола и прибавляют 1,15 г муравьиной кислоты по каплям в инертной атмосфере. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл 2Н водного раствора гидроксида натрия, потом экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 98/2 (по объему), получают масло. Выход 80%. Масло превращают в хлоргидрат при добавлении 5Н раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире, получают белые кристаллы с т.пл. = 199^oC /хлоргидрат/.

б) Восстановление алкилидена NaBH₄.

Растворяют алкилиден, полученный на стадии 1, в 50 мл этанола и прибавляют малыми порциями в инертной атмосфере 0,95 г боргидрида натрия и оставляют реакционную смесь на 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 20 мл ацетона и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему). Превращают полученное масло в хлоргидрат N-циклогексил-/2,6-диметокси-4-метил/-анилин, белые кристаллы, Т.пл. = 199^oC /хлоргидрат/, выход 85%.

Соединение 2 - промежуточный продукт формулы II Стадия 1.

К раствору 73 г 3,5-диметокситолуола в 450 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре 300 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов в инертной атмосфере, потом охлаждают реакционную смесь до -60^oC и прибавляют по каплям в течение 60 минут 99,7 г метилбората. Реакционную смесь оставляют на 3 часа при -60^oC и дают нагреться до комнатной температуры.