Эфиры трискарбаминовой кислоты, способ уменьшения абсорбции холестерина и фармкомпозиция для понижения абсорбции холестерина

Эфиры трискарбаминовой кислоты, способ уменьшения абсорбции холестерина и фармкомпозиция для понижения абсорбции холестерина

Реферат

 

Описаны соединения формулы I, в которых заместитель Z представляет собой -Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar¹-(CH²)_1-20-Ar², где заместители Ar¹ и Ar² независимо выбираются из группы, включающей фенил, дибензофурил, пиридинил, и заместители Ar¹ и Ar² независимо могут быть замещены нитро-, C_1-20-алкильной, C_3-8-циклоалкильной группами, фрагмент A представляет собой мостиковую группу, а p принимает значение 2. Соединения формулы I ингибируют поглощение холестерина из кишечного тракта и ингибируют ферменты, гидролазу эфира холестерина (ГЭХ) и ацилтрансферазу ацил-KoA-холестерина (АТАХ), следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения атеросклероза, фамильной гиперхолестеринемии, гиперлипидемии и подобных заболеваний. 3 с. и 11 з.п.ф-лы, 1 табл.

Гидролаза эфира холестерина и ацилтрансфераза ацил KoA-холестерина принимают участие в переэтерификации и абсорбции экзогенного холестерина. Было показано, что удаление ГЭХ из панкреатического сока приводит к 80%-ному уменьшению поглощения холестерина в кровеносной системе крыс [Hoisie, J. Biol. Chem. 262, 260-264 (1987)].

Кроме того, в ряде исследований установлено, что ATAX может играть ключевую роль в кишечном поглощении холестерина [Devries et al., J. Med Chem, 29, 1131 (1986)]. Связь между высоким содержанием сыворотки холестерина и сердечно-сосудистыми заболевания хорошо установлена; следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения атеросклероза, фамильной гиперхолестеринемии, гиперлипидемии и подобных заболеваний.

Краткое описание изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым эфирам карбаминовой кислоты и 4-8 членных азациклоалканолов, в частности 4-пиперидинола, которые ингибируют поглощение холестерина из кишечного тракта и, как показано, ингибируют ферменты, гидролазу эфира холестерина (ГЭХ) и ацилтрансферазу ацил-KoA-холестерина (ATAX). Новые ингибиторы ГЭХ/ATAX настоящего изобретения имеют формулу: где p принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4 заместитель Z представляет собой - Ar¹, -Ar²-Ar², -Ar²-O-Ar², -Ar²-S-Ar², -Ar¹-(CH₂)_1-20-Ar², -Ar¹-(CH₂)_1-20-O-Ar², -Ar¹-O-(CH₂)_1-20-Ar², -Ar¹-(CR^b=CR^bH₂)_1-3-Ar² или -Ar¹-NR⁷-Ar²; где заместитель R⁶ представляет собой атом водорода или C₁ - C₈-алкил, а заместитель R⁷ представляет собой атом водорода, C₁ - C₈-алкилкарбонил или C₁ - C₈-алкоксикарбонил; и заместители Ar¹ и Ar² независимо друг от друга выбираются из группы, включающей фенил, нафтил, фурил, бензофурил, дибензофуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, имидазолил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, бензоизоксазолил, инденил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензотриазолил, карбазолил, бензимидазолил или флоуренил; и заместители Ar¹ и Ar₂ независимо друг от друга могут быть замещены атомами фтора, хлора, брома, иода, циано-, нитрограппами, -CO₂H, C₁-C₂₀-алкильной, C₂-C₂₀-алкенильной, C₃-C₈-циклоалкильной, C₁-C₂₀-алкокси-, C₁-C₂₀-алкил- O-(C₁-C₂₀-алкильной), C₁-C₂₀-алкил-O-(C₁-C₂₀-алкил)-O-, трифторметильной, C₁-C₂₀-алкилкарбонильной, C₃-C₈-циклоалкокси-, C₁-C₂₀-алкилкарбонилокси-, C₁-C₂₀-алкоксикарбонильной, моно- или ди-C₁-C₂₀-алкиламинокарбонильной, тетразолильной группами, -OH, -(CH₂)_1-6-OH, -SH, или -(CH₂)_1-6-NR⁸R⁹, где заместитель R⁸ представляет собой C₁-C₂₀-алкил, C₁-C₂₀-алкилкарбонил, а заместитель R представляет собой атом водорода или C₁-C₂₀-алкил или заместитель R⁸ и R⁹ вместе с находящимися между ними атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы: где q принимает значения 0, 1 или 2, r принимает значения 1 или 2, u принимает значения 0, 1 или 2, заместитель R¹⁰ представляет собой C₁-C₈-алкил и заместитель X представляет собой -O-, -S-, -NR¹¹-, где заместитель R¹¹ представляет собой H, C₁-C₂₀-алкил или бензил, или -CR¹²-R¹³-, где заместитель R¹² представляет собой H, OH, С₁-C₂₀-алкил, C₁-C₂₀-алкокси, C₁-C₂₀-алкилкарбонилокси, Ar¹ или -(CH₂)_1-10-Ar, заместитель R¹³ представляет собой H, C₁-C₂₀-алкил, или заместители R¹² и R¹³ вместе с находящимся между ними атомом углерода образуют 3-8-членное карбоциклическое кольцо; фрагмент A представляет собой мостиковую группу, выбираемую из: насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеродной цепочки из 1-20 атомов углерода, которая может содержать от 1 до 6 олефиновых и/или ацетиленовых связей; группы формулы: -(CH₂)m-W-(CH₂)_n-, где m и n принимают значения от 1 до 19, m+n составляет от 2 до 20, а W представляет собой группу, выбираемую из -O-, -S- или -NR¹⁴-, где заместитель R¹⁴ представляет собой атом водорода, C₁-C₂₀-алкил, C₁-C₂₀-алкилкарбонил, C₁-C₂₀-алкоксикарбонил или бензил; группы формулы: где b и c принимает значения от 1 до 20, а b+c составляет от 1 до 20, y выбирается из группы, включающей: где заместитель R¹⁵ представляет собой H, C₁-C₈-алкил, C₁-C₂₀-алкилкарбонил, C₁-C₂₀-алкоксикарбонил или бензил; или фрагмент A вместе с заместителем R³ и находящимся между ними атомом азота образует гетероциклический остаток формулы: где S принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4, t принимает значения от 0 до 15, заместители R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкилкарбонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C₁-C₈-алкилкарбонилоксигруппу или -(CH₂)_0-6-NR¹⁸R¹⁹, где заместитель R¹⁸ представляет собой C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкоксикарбонил или C₁-C₈-алкилкарбонил, а заместитель R¹⁹ представляет собой атом водорода или C₁-C₈-алкил; заместители R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкилкарбонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C₁-C₈-алкилкарбонилокси, или -(CH₂)_0-6-NR¹⁸R¹⁹, где заместитель R¹⁸ представляет собой C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкоксикарбонил или C₁-C₈-алкилкарбонил, а заместитель R¹⁹ представляет собой атом водорода или C₁-C₈-алкил; заместитель R³ представляет собой H, C₁-C₈-алкил или C₁-C₁₅-аралкил, где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкильной группой или вместе с A образует гетероциклическое кольцо, описанное выше: заместители R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-C₂₀-алкил, C₂-C₂₀-алкенил, C₃-C₁₀-циклоалкил, -(CH₂)_1-20-(C_3-10)-циклоалкил), -(CH₂)_1-20Ar¹ или -(CH₂)_1-20NR²⁰R²¹, где заместитель R²⁰ представляет собой C₁-C₂₀-алкил, C₂-C₂₀-алкенил, C₁-C₂₀-алкилкарбонил, C₁-C₂₀-алкоксикарбнил или бензил, а заместитель R²¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₂₀-алкил, где Ar принимает значения, определенные выше, или заместители R⁴ и R⁵ вместе с находящимся между ними атомом азота образуют гетероциклический остаток формулы где r, q, u, R¹⁰ и X принимают значения, определенные выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

В указанной группе соединений предпочтительными значениями заместителя Z являются: -Ar², -Ar¹-Ar², -Ar²-O-Ar², -Ar²-S-Ar², -Ar²-(CH₂)_1-20-Ar², -Ar¹-(CH₂)_1-20-O-Ar², -Ar¹-O-(CH₂)_1-20-Ar², -Ar¹-(CR⁶=CR⁶H₂)_1-3-Ar², где заместитель R⁶ представляет собой атом водорода или C₁-C₈-алкил, или Ar¹-NR⁷-Ar², где заместитель R⁷ представляет собой атом водорода, C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкилкарбонил или C₁-C₈-аклкосикарбонил; заместители Ar¹ и Ar² выбирается из группы, включающей фенил, нафтил, фурил, бензофурил, дибензофурил, пиридинил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, имидазолил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, бензооксазолил, инденил, индолил, хинолинил, изохинолинил, карбазолил, бензимидазолил или флуоренил; и заместители Ar¹ и Ar² могут быть замещены атомами фтора, хлора, брома, иода, циано-, нитрогруппами, -CO₂H, C₁-C₈-алкильной, C₂-C₈-алкенильной, трифторметильной, C₃-C₈-циклоалкильной, C₃-C₈-циклоалкоксигруппой, C₃-C₈-алкилкарбонилом, C₃-C₈-алкоксикарбонилом, C₃-C₈-алкилкарбонилоксигруппой, -NH₂, -(CH₂)_1-6-NR⁸R⁹, где заместитель R⁸ представляет собой, C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкилкарбонил или C₁-C₈-алкоксикарбонил, а заместитель R⁹ представляет собой или C₁-C₈-алкил.

Предпочтительные значения A в описании соединений настоящего изобретения являются следующими: фрагмент A представляет собой мостиковую группу, выбираемую из: насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеродной цепочки из 1-20 атомов углерода, которая может содержать от 1 до 6 олефиновых и/или ацетиленовых связей; группы формулы: -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- где m и n принимает значения от 1 до 19, m + n составляет от 2 до 20, а W представляет собой группу, выбираемую из -O-, -S- или NR¹⁴, где заместитель R¹⁴ представляет собой атом водорода, C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкилкарбонил, C₁-C₈-алкоксикарбонил или бензил; группы формулы: где b и c - принимает значения от 1 до 20, а b + c составляет от 1 до 20, Y выбирается из группы, включающей: или фрагмент A вместе с заместителем R³ и находящимся между ними атомом азота образует гетероциклический остаток формулы: где S принимает значения 0, 1, 2 или 3, а t принимает значения от 0 до 15.

Кроме того, предпочтительными значениями для заместителей R⁴ и R⁵ независимо друг от друга являются атом водорода, C₁-C₁₂-алкил, C₂-C₈-алкенил, C₃-C₈-циклоаклил-, (CH₂)_1-10-(C_3-10-циклоалкил), -(CH₂)_1-20Ar¹ и -(CH₂)_1-10-NR²⁰R²¹, где заместитель R²⁰ представляет собой C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкенил, C₁-C₈-алкинилкарбонил, C₁-C₈-алкоксикарбонил или бензил, а заместитель R²¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₈-алкил, или заместители R⁴ и R⁵ вместе с находящимся между ними атомом азота образуют гетероциклический остаток формулы: где q принимает значения 0, 1 или 2, r принимает значения 1 или 2, и принимает значения 0,1 или 2, заместитель R¹⁰ представляет собой C₁-C₈-алкил и заместитель X представляет собой -O-, -S-, -NR¹¹-; где заместитель R¹¹ представляет собой H, C₁-C₈-алкил или бензил или X представляет собой CR¹²R¹³-, где заместитель R¹² представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкокси, а заместитель R¹³ представляет собой атом водорода или C₁-C₈-алкил, или заместитель R¹² и R¹³ вместе с находящимся между ними атомом углерода образуют 3-8-членное карбоциклическое кольцо.

В приведенном выше описании новых соединений настоящего изобретения понятие "алкил" включает разветвленные и линейные углеродные цепочки; понятие "алкенил" включает разветвленные и линейные алкенильные цепочки, содержащие от 1 до 3 двойных связей. Понятие "алкокси" относится к фрагменту алкил-0. Количество и положение заместителей во фрагментах Ar¹ и Ar² определяется размером заместителя, коммерческой доступностью или возможностью получения по стандартным литературным методикам, и эти ограничения могут быть легко определены квалифицированным в данной области специалистом. В целом, возможно наличие от 1 до 3 заместителей, за исключением атомов фтора или хлора, когда их число может составлять до 5 атомов, как, например, в случае такого исходного соединения для заместителя Z как пентафторфенол. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены из основных соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, такой как соляная, серная, фосфорная, уксусная, малеиновая, фумаровая, янтарная, лимонная, тартаровая, метансульфоновая кислота и другие подобные кислоты; основные соли получают из кислотных соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемых катионов металлов, таких как натрий, калий, магний или кальций; аммониевые или аминные соли, такие как триэтиламиновая соль или четвертичная соль, получают из основных соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого алкил- или аралкилгалогенида, такого как метилбромид или бензилбромид. Соединения настоящего изобретения могут быть выделены в форме сольвата или гидрата. Следует понимать, что само название соединения охватывает и эти простые сольваты.

Детальное описание изобретения.

Соединения настоящего изобретения наиболее удобно получать реакцией промежуточного гидрокси-соединения с фосгеном или аналогом фосгена с последующим добавлением подходящего амина или хлоргидрата амина в присутствии основания в подходящем растворителе. Предпочтительным эквивалентом фосгена является 4-нитрофенилхлорформиат и наиболее предпочтительными растворителями являются метиленхлорид, хлороформ и диметилформамид. Для получения желаемых карбаматов (R⁴ H), представленных на cхеме II, если это удобно, могут быть получены изоцианат и карбамоилхлорид, которые непосредственно вводят в реакцию со спиртом. Предпочтительный синтетический путь представлен на cхеме I (в конце описания).

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы 6, где p принимает значение 2, а заместители R¹ и R² представляют собой атом водорода. Таким образом, предпочтительными соединениями являются соединения формулы: Для иллюстрации использования изоцианата в синтезе соединений настоящего изобретения использован предпочтительный пиперидиновый бискарбамат структуры 8.

На схеме III представлен удобный способ синтеза соединений изобретения 7 из получаемых обычными способами промежуточных соединений 14, где заместитель Z может меняться. Для иллюстративных целей на схеме III фрагмент A представляет собой -(CH₂)₆- и NR⁴R⁵ представляет собой 8-аза-спиро-[4.5]декан-8-ил. Заместитель Z может быть активирован различными известными в данной области способами. Один из таких способов показан на схеме III. Другой способ активации заместителя Z заключается в получении хлороформиата, как это показано в примере 26 (в конце описания).

В представленных выше методах синтеза на схемах I - III, где присутствуют гидроксильная, амино- и карбонильная группы, которые используются в реакциях образования карбамата, эти группы могут быть защищены снимаемой защитной группой. Защищенная форма должна использоваться тогда, когда гидроксильная, амино- или карбоксильная группы могут вступать в нежелательные реакции. Защитные группы для гидроксильной, амино- и карбоксильной групп приведены в J.F.W.McOmil Protective Gronps in Organic Chemistry (Plenum Press, 1973), T.W.Grene, Protective Gronps in Organic Chemistry (John Willy and Son, 1981). Защитная группа может быть снята на соответствующей более поздней стадии получения конечного продукта.

Следующие конкретные примеры синтеза промежуточных соединений и соединений настоящего изобретения включены в описание для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться в качестве примеров, ограничивающих рассматриваемое изобретение. Любой квалифицированный в данной области специалист может предложить другие способы получения соединений настоящего изобретения. Исходные материалы или промежуточные соединения могут быть получены по следующим стандартным литературным методикам.

Пример 1 O-(4-Нитрофенил)-O-(4-феноксифенил)карбонат Раствор 4-феноксифенола (50 г, 0,27 моля) и пиридина (22 мл, 0,27 моля) в 500 мл метиленхлорида при комнатной темпратуре в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 1,5 ч к раствору 4-нитрофенилхлороформиата (54 г, 0,27 моля) в 500 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют два раза 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и растворитель упаривают в вакууме. Получают 94.86 г светло-желтого кристаллического продукта. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 69,13 г (73%) названного соединения в виде светловатокоричневого кристаллического твердого продукта, т. пл. 113-115^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₁₉H₁₃NO₆: C 64,96; H 7,73; N 3,99.

Найдено: C 64,63; H 3,89; N 3.93.

Пример 2 4-феноксифениловый эфир 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 4-гидроксипиперидина (14,3 г, 0,14 моля) и триэтиламина (19,7 мл, 0,14 моля) в 250 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней по каплям в течение 3 часов добавляют раствор карбоната (45 г, 0,13 моля), полученного в примере 1, в 250 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 г HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄), растворитель упаривают в вакууме, получают 39,27 г светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир метанол получают 31,78 г (79%) названного соединения в виде почти белого кристаллического вещества, т.пл. 130 - 133^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₁₈H₁₉NO₄: C 69,00; H 6,11; N 4.47.

Найдено: C 68,90; H 6,18; N 4,45.

Пример 3 4-феноксифениловый эфир 4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору 4-нитрофенилхлороформиата (16,1 г 80 ммолей) в 200 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней в течение 1 часа добавляют по каплям раствор спирта (25 г, 80 ммолей), полученного в примере 2, и пиридина (6,4 мл, 80 ммолей) в 300 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов на ледяной бане и в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1н. раствором HCl, два раза насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 37,3 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси этилацетатгексан (1:1) получают 26,4 г (69%) названного соединения в виде почти белого твердого вещества, т. пл. 108 - 109^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₂₅H₂₂N₂O₈: C 62,76; H 4,63; N 5,86.

Найдено: C 62,99; H 4,53; N 5,85.

Пример 4 4-феноксифениловый эфир 4-[[[(6-гидроксигексил)амино]-карбонил]окси]-1-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору карбоната (45,0 г, 0,09 моля), полученного в примере 3, в 500 мл метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям раствор триэтиламина (65,5 мл, 0,47 моля) и 6-аминогексанола (13,2 г, 0,11 моля) в 300 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 47,0 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 35,5 г (83%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 69 - 72^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₂₅H₃₂N₂O₆: C 65,77; H 7,07; N 6,14.

Найдено: C 65,49; H 7,05; N 5,85.

Пример 5 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору 4-нитрофенилхлороформиата (17,7 г, 88 ммолей) в 300 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней в течение 1 часа добавляют по каплям раствор спирта (40,0 г, 88 ммолей), полученного в примере 4, и пиридина (7,1 мл, 88 ммолей), в 300 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов на ледяной бане и в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 54,9 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси этилацетатгексан (1:1) получают 51,6 г (95%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 117 - 120^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₂H₃₅N₃O₁₀; C 61,83; H 5,68; N 6,76.

Найдено: C 61,01; H 5,65; N 6,66.

Пример 6 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)гексилкарбамоилокси] -пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору гексиламина (8,9 мл, 67 ммолей) и триэтиламина (39,2 мл, 281 ммоля) в 400 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (35,0 г, 56 ммолей), полученного в примере 5, в 400 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции, контролируя ее ход с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). При необходимости может быть добавлено дополнительное количество гексиламина и триэтиламина для завершения реакции. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 30,9 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 27,6 г (84%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 79 - 80^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₂H₄₅N₃O₇: C 65,84; H 7,77; N 7,20.

Найдено: C 65,83; H 7,80; N 7,13.

Пример 7 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(дигексилкарбамоилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору дигексиламина (2,7 мл, 16 ммолей) и триэтиламина (2,7 мл, 16 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,35 г желтого масла. Очисткой масла с помощью хроматографии на 230 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент 10% этилацетат - метиленхлорид) получают 1,90 г (88%) названного соединения в виде масла.

Масс-спектр: m/e 668 (M+H)⁺.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₈H₅₇N₃O₇: C 68,34; H 8,60; N 6,29.

Найдено: C 68,63; H 8,69; N 6,30.

Пример 8 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(пиперидин-1-карбонилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, пиперидина (0,38 мл, 3,9 ммоля) и триэтиламина (2,2 мл, 16 ммолей) в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 1,76 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 0,85 г (46%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 92 - 93^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₁H₄₁N₃O₇: C 65,59; H 7,28; N 7,40.

Найдено: C 65,49; H 7,32; N 7,11.

Пример 9 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(дибензилкарбамоилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору дибензиламина (2,0 г, 3,2 ммоля) и триэтиламина (2,2 мл, 16 ммолей) в 50 мл хлороформа в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, в 50 мл хлороформа (свободного от этанола). По окончании добавления смесь кипятят, контролируя ход реакции по ТСХ. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,30 г коричневого масла. Очисткой масла с помощью хроматографии на 250 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент этилацетатметиленхлорид) получают 1,56 г масла. Кристаллизацией масла из диизопропилового эфира выделяют 1,16 г (53%) диизопропилэфирата названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 68 - 70^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₄₀H₄₅N₃O₇0,1 моля диизопропилового эфира: C 70,68; H 6,78; N 6,09.

Найдено: C 70,85; H 6,71; N 5,87.

Пример 10 4-феноксифениловый эфир 4-[12-(гексилкарбамоилокси)- додецилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор карбоната (11,0 г, 23 ммоля), полученного в примере 3, 12-аминододекановой кислоты (5,9 г, 28 ммолей) и триэтиламина (16,0 мл, 110 ммолей) в 300 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при температуре приблизительно 70^oC в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют два раза 1 н. раствором HCl и несколько раз водой, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 16,3 г почти белого твердого растворителя. Хроматографированием на 400 г силикагеля (230-400 меш) (элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) отделяют нитрофенол, а элюированием 5%-ным MeOH-CH₂Cl₂ с последующим упариванием растворителя в вакууме выделяют 4-феноксифениловый эфир 4-((11-карбоксиундецилкарбамоилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (11,2 г, 88%) в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 88-90^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₁H₄₂N₂O₇: C 67,12; H 7,67; N 5,05.

Найдено: C 67,28; H 7,60; N 4,80.

К 1М раствору BH₃ТГФ в ТГФ (14,4 мл, 14,4 ммоля) в атмосфере азота при температуре ледяной бани по каплям в течение 30 мин добавляют раствор кислоты (8,0 г, 14,4 моля), полученной на предыдущей стадии, в 250 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивают при температуре ледяной бани в течение 1 ч и в течение ночи при комнатной температуре. С помощью ТСХ контролируют окончание реакции. Добавляют еще 21,6 мл (21,6 ммоля) BH₃ТГФ и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции (данные ТСХ). Далее реакцию останавливают добавлением 60 мл 1 н. раствора HCl. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин упаривают ТГФ и полученный остаток распределяют между 1 н. раствором HCl и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают один раз 1 н. раствором HCl, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме растворитель. Получают 7,43 г белого твердого продукта. После очистки на силикагеле (800 г, 230-400 меш, элюент гексан-этилацетат) и после перекристаллизации из смеси диизопропилового эфира и метиленхлорида получают 4-феноксифениловый эфир 4-(12-гидроксидодецилкарбамоилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,88 г, 50%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 75-76^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₁H₄₄N₂O₆: C 68,86; H 8,20; N 5,18.

Найдено: C 68,65; H 8,24; N 5,09.

Раствор спирта (1,00 г, 1,86 ммоля), полученного на предыдущей стадии, и пиридина (150 мл, 1,85 ммоля) в 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям в течение 1 часа в атмосфере азота при температуре ледяной бани, добавляют раствор 4-нитрохлорфенил хлороформиата (0,37 г, 1,85 ммоля) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при температуре ледяной бани в течение 3,5 ч и ночь при комнатной температуре. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат сульфатом магния. После упаривания в вакууме растворителя получают 1,26 г белого кристаллического твердого продукта. Хроматографированием на силикагеле (300 г, 230-400 меш), элюент 25%-ный этилацетат-гексан) получают 979 мг (75%) 4-феноксифениловый эфир 4-[12-(4-нитрофеноксикарбонилокси)додецилкарбамоилокси] пиперидин-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 96-98^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₈H₄₇N₃O₇: C 64,67; H 6,71; N 5,95.

Найдено: C 64,74; H 6,67; N 5,777 Раствор триэтиламина (882 мкл, 6,33 ммоля) и 6-гексиламина (200 мкл, 1,51 ммоля) в 20 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют в по каплям раствор (893 мг, 1,27 ммоля) карбоната, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл метиленхлорида при температуре ледяной бани. По окончании добавления раствора карбоната реакционную массу перемешивают при температуре ледяной бани в течение 2 часов и приблизительно три дня при комнатной температуре. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 799 мг белого кристаллического твердого вещества. Очисткой перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 734 мг (87%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 98 - 100^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₈H₅₇N₃O₇: C 68,34; H 8,60; N 6,29.

Найдено: C 68,33; H 8,59; N 6,21.

Пример 11 4-феноксифениловый эфир 4-6-[4-(2,2-диметилпропил)-бензил)- гептилкарбамоилокси]-гексилкарбамоилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, 4-(2,2-диметилпропил)-бензил-гептиламина (1,1 г, 3,9 ммоля) и триэтиламина (2,2 мл, 16 ммолей) в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,73 г светло-коричневого масла. Очисткой полученного масла хроматографированием на силикагеле (230 - 400 меш) (элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) выделяют 2,11 г (87%) названного соединения в виде прозрачного масла.

Масс спектр: m/e 758 (M+H)⁺.

Элементный анализ: Вычислено для C₄₅H₆₃N₃O₇: C 71,30; H 8,38; N 5,54.

Найдено: C 71,01; H 8,34; N 5,14.

Пример 12 6-{ [1-(4-феноксикарбонил)-пиперидин-4-оксикарбонил] -амино} -гексиловый эфир 8-аза спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты Раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, хлоргидрата 8-аза-спиро[4.5] декана (680 мг, 3,9 ммоля) и триэтиламина (2,7 мл, 19 ммолей) в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 1,85 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 1,0 г 950%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 83 - 85^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₃₅H₄₇N₃O₇: C 67,61; H 7,62; N 6,76.

Найдено: C 67,83; H 7,70 N 6,48.

Пример 13 4-феноксифениловый эфир (Z)-4-[6-(октадец-9-енилкарбамоилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

К раствору олеиламина (1,6 мл, 3,9 ммоля) и триэтиламина 92,2 мл, 16 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₄, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,65 г светло-желтого твердого вещества. Очисткой полученного продукта с помощью хроматографии на 300 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) получают 2,02 г (84%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 74 - 76^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₄₄H₆₇N₃O₇: C 70,46; H 9,00; N 5,60.

Найдено: C 70,01; H 8,91; N 5,75.

Пример 14 4-феноксифениловый эфир (z)-4-[12-(октадец-9-енилкарбамоилокси)-додецилкарбамоилокси]- пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору олеиламина 91,0 мл, 2,6 ммоля) и триэтиламина (1,5 мл, 11 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (1,5 г, 2,1 ммоля), полученного в примере 10, в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,19 г желтого твердого вещества. Перекристаллизацией полученного продукта из диизопропилового эфира получают 1,47 г (83%) названного соединения в виде твердого кристаллического вещества, т.пл. 83 - 84^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₅₀H₇₉N₃O₇: C 71,99; H 9,55; N 5,04.

Найдено: C 72,25; H 9,70; N 4,98.

Пример 15 4-феноксифениловый эфир 4-[[[(3-гидроксипропил)амино]-карбомоил] окси] -1-пиперидинкарбоновой кислоты.

К раствору триэтиламина (14,6 мл, 100 ммолей) и 3-аминопропанола (1,9 мл, 25 ммолей) в 35 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждения на ледяной бане в течение 1 часа добавляют по каплям раствор карбоната (10,0 г, 21 ммоль), полученного в пяимере 3, в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 8,23 г белого твердого вещества. Растиранием с горячим диизопропиловым эфиром приводит к 7,85 г (97%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 81 - 83^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₂₂H₃₆N₂O₆: C 63,76; H 6,32; N 6,76.

Найдено: C 63,80; H 6,40; N 6,98.

Пример 16 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)-пропилкарбамоилокси] -пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор спирта (2,0 г, 4,8 ммоля), полученного в примере 15, триэтиламина (540 мкл, 3,9 ммоля) и гексилизоцианата (740 мг, 5,8 ммоля) в 20 мл хлороформа (свободного от этанола) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По данным ТСХ реакция до конца не прошла. Добавляют дополнительно 610 мг (4,8 ммоля) гексилизоцианата и кипятят раствор, контролируя ход реакции по ТСХ. По окончании реакции раствор дважды экстрагируют 1 н. раствором HCl, сушат (MgSO₄) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,70 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из диизопропилового эфира выделяют 2,10 г (80%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 90 - 92^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₂₉H₃₉N₃O₇: C 64,31; H 7,26; N 7,76.

Найдено: C 64,38; H 7,28; N 7,67.

Пример 17 4-феноксифениловый эфир 4-[3-(4-нитрофеноксикарбоилокси) -пропилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (2,4 г, 12 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин добавляют по каплям раствор спирта (4,96 г, 12 ммолей), полученного впПримере 15, и пиридина (970 мкл, 12 молей) в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение 1 часа на ледяной бане и в течение ночи п