Производные хинолина и хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные хинолина и хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описывается новая противовоспалительная композиция, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы I, в которой Y - атом азота или G - C, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил; X представляет возможно окисленные атом серы или группы - (CH₂)_q, q = 1 - 5, целое число, R - C_1-10-алкил, фенил или фенил C_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическая группа, выбранная из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых в качестве циклообразующего атома содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена C_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом, фенилом, фенил (C_1-4)-алкилом, гидроксилом или оксогруппой, группой C_1-6-алкокси или галогеном или пиридилом; A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, C_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -O(CH₂)_n-O- (n = 1 - 3, целое число), образующей кольцо; и k = 0 или 1, или его соль. Композицию могут использовать для лечения артрита. Описываются также производные хинолина и хиназолина, а также способ их получения. 4 с. и 26 з.п. ф-лы, 22 табл.

Настоящее изобретение относится к противовоспалительному средству, в частности средству для лечения артрита, содержащему производное хинолина или хиназолина, а также к новым производным хинолина или их солям, применимым в качестве противовоспалительного средства.

Артрит - это воспалительное заболевание суставов. Характерным примером артрита является ревматоидный артрит и аналогичные ему заболевания, при которых наблюдается воспаление в суставах.

К разновидностям ревматоидного артрита, называемого также хроническим ревматизмом, относится хронический полиартрит, основные проявления которого заключаются в воспалительных изменениях в синовиальной мембране внутренних слоев капсулы сустава. Артрит, подобный ревматоидному артриту, способен прогрессировать и приводить к изменениям в суставе, например деформации сустава, тетании и т. п. Если не проводить эффективного лечения и при обострении болезни, часто возникают серьезные физические нарушения.

До сего времени при лечении подобных артритов осуществлялась химиотерапия с применением стероидов, таких как адренальные кортикальные гормоны (например, кортизон и т.п.) и т.д., нестероидных противовоспалительных средств, таких как аспирин, пироксикам, индометацин и т.д., препаратов золота, таких как тиомалат золота и т.д., противоревматических средств, таких как препараты хлорохина, D-пеницилламин и т.д., противопадагрических средств, таких как колхицин и т.д., иммуносупрессивных средств, таких как циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, левамизол и т.д. или аналогичных средств.

Однако химиотерапия с применением лекарств создает такие проблемы, как серьезные побочные эффекты, побочные эффекты, затрудняющие долговременное применение лекарств, недостаточная эффективность, неэффективность к артриту с уже выраженными симптомами.

Таким образом, для клинического лечения артрита необходимы лекарства с низкой токсичностью и отличным действием при профилактике и лечении артрита.

Одной из целей настоящего изобретения является создание нового противовоспалительного средства, включающего производное хинолина или хиназолина.

Другая цель настоящего изобретения заключается в создании новых производных хинолина или хиназолина, применимых в качестве противовоспалительных средств.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании способов получения указанных производных хинолина или хиназолина.

Эти и другие цели изобретения для специалиста станут очевидными из следующего описания.

Создателями настоящего изобретения обнаружено, что производные хинолина или хиназолина, в которых во 2-положении через метилен присоединен возможно окисленный атом серы, кислород или алкилен, обладают противоартритной, противовоспалительной, противоожоговой, анальгетической, анти-ИЛ-1 активностью, ингибирующей активностью вызванного антигеном роста Т-клеток и т.п. В результате такого наблюдения и было создано настоящее изобретение.

Таким образом, предлагаются 1) противовоспалительная композиция, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, содержащая в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы (I) в которой Y представляет собой атом азота или G-C, где G - С_1-6-алкилоксикарбонил; X представляет возможно окисленный атом серы или группу -(CH₂)_q, q = 1-5, целое число; R₄ - С₁-С₁₀-алкил, фенил или фенил С_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых в качестве циклообразующего атома содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота; причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена С_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом; фенилом; фенил(C_1-4)алкилом; гидроксилом или оксогруппой; группой C_1-6-алкокси или галогеном; A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, С_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -O(CH₂)_n-O- (n = 1-3, целое число), образующей кольцо; k = 0 или 1; или его соль; 2) производные хинолина и хиназолина формулы (I') в которой Y представляет собой C-G, где G - C_1-6-алкоксикарбонил; X представляет собой необязательно окисленный атом серы или фрагмент -(CH₂)_q- (где q = 1-5, целое число) при условии, что, когда X представляет группу -(CH₂)_q-, R не представляет алкил, фенил и фенил-C_1-4-алкил; R представляет С_1-10-алкил, фенил или фенил C_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых включает в качестве циклообразующего атома по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена С_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом; фенилом; фенил(С_1-4)алкилом; гидроксилом или оксогруппой; С_1-6-алкокси группой; галогеном или пиридилом; A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, С_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -О-(CH₂)_n-O- (где n = 1-3, целое число, образующей кольцо; k = 0 или 1, или их соли; 3) способ получения соединения формулы (I-1) где R имеет значения, указанные выше; Y означает группу C-G, где G - алкилоксикарбонил; X - возможно окисленный атом серы; каждый из циклов A или B возможно замещен по меньшей мере одним заместителем; k = 0 или 1, или соли этого соединения, способ заключается в реакции соединения формулы (II) в которой Q¹ представляет отщепляемую группу; Y, циклы A и B, k имеют значения, указанные выше, или соли этого соединения с соединением формулы (III) R - SH, в которой R имеет значения, указанные выше, и, если необходимо, окислении полученного продукта; 4) способ получения соединения формулы (I-2) в которой символы принимают значения, указанные выше, или его соли путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV) в которой Q² - атом галогена; значения других символов определены выше, или его соли с соединением формулы (V) R-(CH₂)_q-1-CHO, в которой значения каждого символа определены выше, при условии, что гетероциклическая группа R содержит циклообразующий атом углерода, присоединенный к -(CH₂)_q-1), с последующим восстановлением полученного продукта.

Рекомендуемые примеры алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.

Под гетероциклическими группами, представленными в формулах (I), (I'), (I-2) и (V) символом R, имеются в виду ароматические гетероциклические группы или насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклические группы (алифатические гетероциклические группы), каждая из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота в качестве атома, входящего в циклическую систему (циклообразующий атом). Гетероциклическая группа присоединена к группе, обозначенной символом X, через циклообразующий атом углерода.

Примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, ароматические конденсированные гетероциклические группы и т.п.

Рекомендуемые примеры ароматических моноциклических гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.

Рекомендуемые примеры ароматических конденсированных гетероциклических групп включают бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b] тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а] пиридил, имидазо[1,2-a] пиридил, имидазо[1,2-a] пиримидинил, 1,2,4-тpиaзoлo[4,3-a] пиpидил, 1,2,4-тpиaзoлo[4,3-b] пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиридил, [1,2-b]пиридазинил и т.п.

Рекомендуемые примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.п.

Каждая из вышеуказанных групп может быть замещена по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 подходящими заместителями.

Примеры подобных заместителей включают C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкинил, C₂-C₆-алкенил, циклоалкил, арил, ароматические гетероциклические группы, неароматические гетероциклические группы, аралкил, аминогруппу, N-замещенную аминогруппу, N, N-дизамещенную аминогруппу, амидиногруппу, ацил, карбамоил, N-монозамещенный карбамоил, N,N-дизамещенный карбамоил, сульфамоил, N-монозамещенный сульфамоил, N,N-дизaмeщeнный сульфамоил, карбоксил, низший алкоксикарбонил с C₁-C₆-алкоксигруппой, гидроксил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₂-C₆-алкенилоксигруппу, циклоалкилокси и аралкилоксигруппы, арилоксигруппу, меркаптогруппу, C₁-C₆-алкилтиогруппу, аралкилтиогруппу, арилтиогруппу, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу, галоген и т. п.

Примеры алкила в алкилоксикарбониле включают С₁-С₆-алкил, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т. д.

Возможно окисленный атом серы, представленный символом X, включает тиогруппу, сульфинил и сульфонил.

Примеры атома галогена, представленного в формуле (IV) символом Q², включают хлор, бром и йод.

Кольца A и B в формулах (I), (I-1), (I-2) и (IV) могут иметь один или несколько заместителей. Примеры заместителей включают галоген, нитрогруппу, возможно замещенный алкил, возможно замещенный гидроксил, возможно замещенный тиол, возможно замещенную аминогруппу, возможно замещенный ацил, возможно этерифицированный карбоксил и возможно замещенную ароматическую циклическую группу.

Примеры галогена в качестве заместителя включают фтор, хлор, бром и йод. В частности, рекомендуются фтор и хлор.

Возможно замещенный алкил может быть представлен любым нормальным, разветвленным или циклическим C₁-C₁₀-алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, актил, нонил, децил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклогептил и т.п.

Примеры возможно замещенного гидроксила включают сам гидроксил и гидроксил, замещенный соответствующим образом, в частности, замещенный группой, используемой в качестве защитной группы для гидроксила, такой как алкокси-, алкенилокси-, аралкилокси-, ацилокси-, арилоксигруппа и т.п.

Примеры алкоксигрупп включают С₁-С₁₀-алкоксигруппы, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, изопентокси-, неопентокси-, гексилокси-, гептилокси-, нонилокси-, циклобутокси-, циклопентокси-, циклогексилокси-группа и т.п.

Заместитель в кольце A и кольце B может находиться в любом положении каждого кольца, и заместители могут быть одинаковыми или различными. Число заместителей равно 1-4. Если заместители в кольце А или в кольце B находятся рядом друг с другом, то такие заместители могут соединяться друг с другом с образованием группы формулы -O-(CH₂)_n-O- (n = 1-3). Образовавшийся в результате цикл представлен 5-7-членным циклом, включающим атомы углерода бензольного цикла.

Соединения формулы (I) включают также новые соединения формулы (I').

Рекомендуемые примеры соединений формулы (I') включают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)сульфинилметил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метилфенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 33); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4,3-диметоксифенил)-2-[(4- метил-1,2,4-триазол-3-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 35); этиловый эфир 6,7-диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 36); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-метилендиоксифенил)-2- [(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 69); этиловый эфир 6,7-диэтокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой"кислоты (пример 72); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2- (1-метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 87); этиловый эфир 2-[(2-бензимидазолил)сульфинилметил] -6,7- диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(5- фторбензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 54); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- [(бензотиазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 60); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(3,4- дигидро-4-оксохиназолин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 64); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2- [(бензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 27); этиловый эфир 6,7-диметкоси-4-(4-метоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 28); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(4- хлорфенил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 42); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- [(пиридо(1,2-а] [1,3,4]триазол-5-ил)тиометил]хинолин-3- карбоновой кислоты (пример 66); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметкосифенил)-2-[(4- хлорфенил)метилтиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 41); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- [(бензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 53); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(6 (1Н)-пиримидон-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 45); этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(3- гидроксипиридин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 46) или этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(2- тиазолин-2-ил)тиометил]хинолин-карбоновой кислоты (пример 47).

Номер указанного в скобках примера соответствует номеру в последующем описании.

Наиболее рекомендуемым соединением формулы (I') является этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1- метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты.

Соли целевого соединения формулы (I) настоящего изобретения - это предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, такие как соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислотными аминокислотами и т.п.

Рекомендуемые примеры солей с неорганическими основаниями включают соли с щелочным металлом, таким как натрий, калий и т.п., соли с щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и т.п., соли с алюминием, соли с аммонием и т.п.

Рекомендуемые соли с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т. п.

Рекомендуемые примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной, кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.

Рекомендуемые примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и т.п.

Рекомендуемые примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. Рекомендуемые примеры солей с кислотными аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

Вышеуказанные соединения формулы (I) могут быть синтезированы, например, следующими способами.

Способ А.

где Y' представляет атом азота или группу C-G', G и другие символы принимают вышеуказанные значения.

В данном способе соединения формул (II) и (III) реагируют в приемлемом растворителе в присутствии основания с образованием соединения формулы (I-3).

Примеры растворителя включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), этилацетат, ацетонитрил, пиридин, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон, 2-бутанон и их смеси.

Примеры оснований включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п., карбонат серебра, амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланалин и т.п. Количество применяемого основания составляет 1-5 молей на моль соединения формулы (II).

Реакцию обычно проводят при температуре от -20^oC до 150^oC, предпочтительно от -10^oC до 100^oC.

Полученные в результате производные хинолина или хиназолина могут быть выделены и очищены обычными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ В.

В данном способе соединение формулы (I-4), а именно соединение формулы (I-3), в которой X' представляет атом серы, подвергают окислению с получением соединения формулы (I-5) где p = 1 или 2; другие символы принимают вышеуказанные значения.

Подобное окисление может быть осуществлено обычным путем с применением такого окислителя, как м-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, надэфиры, метапериодат натрия и т.п.

В случае применения окислителя в эквимолярном количестве или меньше в пересчете на соединение формулы (I-4) преимущественно образуется соединение формулы (I-5), в которой p = 1. Соединение формулы (I-5), в которой p = 2, получают окислением соединения формулы (I-5), в которой p = 1, если окислитель применяют в избытке от эквимолярного количества. Окисление с успехом проводят в инертном в условиях реакции растворителе, таком как галоидированные углеводороды (например, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т. д. ), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.д.).

Реакцию ведут при комнатной температуре или ниже, предпочтительно от -50^oC до 20^oC, в течение 0,5-10 часов.

Производное хинолина или хиназолина формулы (I-5) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ C.

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения.

В данном способе соль фосфония формулы (IV) и альдегид формулы (V) конденсируют с получением соединения формулы (VI), последующим восстановлением которого получают соединение формулы (I-2).

Реакцию конденсации между соединениями формул (IV) и (V) проводят в приемлемом растворителе в присутствии основания.

Примеры растворителей включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), простые эфиры (например, этиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси.

Примеры оснований включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.д.), алкоксиды (например, этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), литийорганические соединения (например, метиллитий, бутиллитий, фениллитий и т.д.), амид натрия и т.д. Основание рекомендуют применять в количестве 1-1,5 моля на моль соединения формулы (IV).

Данную реакцию обычно ведут при температуре от -50^oC до 100^oC, предпочтительно от -20^oC до 50^oC. Время реакции 0,5 - 20 часов.

Соединение формулы (VI) получают в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров по вновь образованной двойной связи. После или без разделения (Е)- и (Z)-изомеры каждый подвергают восстановлению в соединение формулы (I-2).

Восстановление проводят обычными методами в растворителе в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор (например, палладий на угле, палладиевая чернь и т.д.), платиновый катализатор (например, двуокись платины и т.д.), никель Ренея и т.п. в атмосфере водорода. Примеры растворителей включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), простые эфиры (например, этиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д. ), дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, ацетонитрил, ацетон, 2-бутанон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Давление водорода составляет 1 - 150 атм, предпочтительно 1 - 20 атм.

Полученное в результате производное хинолина или хиназолина формулы (I-2) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Исходные соединения формул (II) и (IV) могут быть получены в настоящем изобретении, например, следующим способом.

Способ D.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном случае производное 2-аминобензофенона формулы (VII) и соединение формулы (VIII) вступают в реакцию в приемлемом растворителе и в присутствии кислоты с образованием соединения формулы (II-1).

Примеры растворителей включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, уксусную кислоту и т.п.

Примеры кислот включают кислоты Льюиса (например, хлористый алюминий, хлористый цинк и т.д.), п-толуолсульфокислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п. Кислоту рекомендуют применять в количестве 0,05 - 0,5 моля на моль соединения формулы (VII).

Реакцию обычно проводят при 20 - 200^oC, предпочтительно при 30 - 150^oC. Время реакции 0,5 - 20 часов, предпочтительно 1-10 часов.

Полученное в результате соединение формулы (II-1) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ Е.

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения, В данном способе производное 2-аминобензофенона формулы (VII) в присутствии кислоты вводят в реакцию с производным ацетоуксусного эфира формулы (IX) и получают соединение формулы (X), последующим бромированием которого получают производное 2-бромметилхинолина формулы (II-2).

Реакция между соединениями формул (VII) и (IX) может быть осуществлена методом способа D.

Бромирование соединения формулы (X) может быть осуществлено обычными методами в приемлемом растворителе и в присутствии свободнорадикального инициатора. Примеры растворителей включают галоидированные углеводороды, такие как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2- тетрахлорэтан и т. п. Примеры свободнорадикального инициатора включают перекись бензоила, 2,2-азобис(изобутиронитнил) и т.п. Свободнорадикальный инициатор рекомендуют применять в количестве 0,001 - 0,01 моля на 1 моль соединения формулы (X). Реакцию обычно ведут при 20 - 150^oC, предпочтительно при 30 - 100^oC. Время реакции 0,5 - 20 часов, предпочтительно 1 - 10 часов.

Полученное в результате соединение формулы (II-2) может быть выделено и очищено обычными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т. п.

Способ F.

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения.

В данном способе производное 2-аминобензофенона формулы (VII) вводят в реакцию с производным галогеноацетонитрила формулы (XI) и получают соединение формулы (II-3). Реакцию между соединениями формул (VII) и (XI) проводят в присутствии избыточного количества соединения формулы (XI) в качестве растворителя, а также в присутствии кислоты. Что касается кислоты, то могут быть использованы те же кислоты, что и в способе D. Кислоту рекомендуют применять в количестве 1 - 5 молей, предпочтительно 1 - 2 моля, на 1 моль соединения формулы (VII). Время реакции обычно 0,5 - 30 часов, предпочтительно 1-10 часов, и температура реакции обычно 20 - 200^oC, предпочтительно 30 - 150^oC.

Полученное в результате производное хиназолина формулы (II-3) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ G.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе производное 2-аминобензофенона формулы (VII) вводят в реакцию с ацетонитрилом и получают производное 2- метилхиназолина формулы (XII), бромированием которого получают производное 2-бромметилхиназолина формулы (II-4). Реакцию соединения формулы (VII) с ацетонитрилом проводят методом способа F. Бромирование соединения формулы (XII) осуществляют по методике бромирования соединения формулы (X) в способе Е.

Производное хиназолина формулы (II-4) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ H.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе соединения формул (II-1), (II-2), (II-3) и (II-4), полученные соответственно способами D, E, F и G, окисляют в соединение формулы (II-5).

Окисление проводят вышеприведенным методом с применением в качестве окислителя м-хлорнадбензойной кислоты, перекиси водорода, надэфиров, метапериодата натрия и т.п. Окислитель рекомендуют применять в количестве 1 - 5 моля, предпочтительно 1 - 3 моля, на 1 моль соединения формулы (II-1), (II-2), (II-3) или (II-4).

Окисление с успехом проводят в инертном в условиях реакции растворителе, таком как галоидированные углеводороды (например, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.д.).

Реакцию ведут при температуре от -10^oC до 150^oC, предпочтительно при 0 - 100^oC, обычно 0,5 - 10 часов.

Полученное в результате производное хинолин-1-оксида или хиназолин-1-оксида формулы (II-5) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ I.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе соединение формулы (II-6) вводят в реакцию с соответствующим количеством трифенилфосфина и получают фосфониевую соль формулы (IV).

Реакцию проводят в растворителе, таком как ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), ацетонитрил и их смеси. Реакцию проводят при 10 - 200^oC, предпочтительно при 30 - 150^oC, в течение 0,5 - 50 часов.

Способ J.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе гидролизом соединения формулы (I-6) получают соединение формулы (I-7).

Гидролиз может быть осуществлен в воде или в водном растворителе по обычной методике.

В качестве растворителя применима смесь воды со спиртом (таким как метанол или этанол), простым эфиром (таким как тетрагидрофуран или диоксан), N,N-диметилформамидом, диметилсульфоксидом, ацетонитрилом или ацетоном.

Реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, или кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, бромистоводородная кислота. Кислоту или основание рекомендуют применять в избыточном количестве (основания - 1,2 - 6 эквивалентов, кислоты - 2-50 эквивалентов) относительно соединения формулы (I-6), Обычно реакцию ведут в температурном интервале от - 20^oC до 150^oC, предпочтительно от -10^oC до 100^oC.

Соединения и их соли, получаемые согласно настоящему изобретении, обладают противовоспалительной, противоожоговой и анальгетической активностью. Кроме того, прекрасная противоартритная активность наблюдалась в экспериментальной модели адъювантного артрита с симптомами, аналогичными симптомам ревматоидного артрита млекопитающих. Более того, наблюдалась также анти-ИЛ-1 активность и ингибирующая активность вызываемого антигеном роста Т-клеток, и эти виды активности предполагают механизм действия противовоспалительной активности соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения обладают низкой токсичностью. К примеру, при введении мыши перорально в дозе 300 мг/кг соединений, полученных согласно примерам 36, 45, 47, 54 и 64, мышь оставалась живой. Таким образом, соединения настоящего изобретения применимы в качестве противовоспалительных средств, в частности, средства лечения артрита, дающего воспалительные симптомы у человека и других млекопитающих.

Соединение формулы (I) настоящего изобретения смешивают с фармакологически приемлемым носителем и вводят перорально или парентерально в виде твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, или жидких препаратов, таких как сиропы, инъекции и т.п.

В качестве фармакологически приемлемого носителя могут быть использованы разнообразные органические и неорганические носители, обычно применяемые в фармацевтике. Носители вводят в составы в качестве наполнителей, смазок, связующих веществ или размельчителей для твердых препаратов, повторных растворителей, адъювантов в растворе, суспендирующих средств, тонизирующих средств, буферных веществ или смягчающих средств для жидких препаратов и т.п. При необходимости могут быть также использованы фармацевтические добавки, такие как антисептики, антиокислители, красители, вкусовые добавки и т.п.

Рекомендуемые примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий кремневый ангидрид и т.п.

Рекомендуемые примеры смазок включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную двуокись кремния и т.п.

Рекомендуемые примеры связующих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Рекомендуемые примеры размельчителей включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и т.п.

Рекомендуемые примеры повторных растворителей в жидких препаратах включают воду для инъекций, спирты, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло и т.п.

Рекомендуемые примеры адъювантов в растворе включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминоэтан, холестерин, этаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.

Рекомендуемые примеры суспендирующих средств включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензтонийхлорид, моностеарат глицерина и т.п., гидрофильные макромолекулы, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п.

Рекомендуемые примеры тонизирующих средств включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.

Рекомендуемые примеры буферных веществ включают фосфаты, а