Способ получения хинолиниллактамов или их солей

Способ получения хинолиниллактамов или их солей

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения новых хинолиниллактамов формулы I где В представляет собой структуру общей формулы II Q представляет собой структуру общей формулы III, где R₁ - низший алкил или насыщенный или ненасыщенный С₃ - С₆ карбоцикл, необязательно замещенный галогеном; R₂ - водород или аминогруппа; А - азот или группа CR₄, где R₄ представляет собой галоген, водород; Р - пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или группа формулы IV Наl - фтор, хлор, бром или йод, или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия лактамного соединения В-ОН, где В имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищены гидрокси- и карбоксильная функциональные группы, с фосгеном, при температуре от -80^oC до примерно 0^oC с образованием промежуточного продукта формулы V где В имеет вышеуказанные значения, и полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HQ, где Q имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищена карбоксильная функциональная группа, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта с в свободном виде или в виде соли. Способ позволяет получить новые соединения с ценными свойствами. 7 з.п.ф-лы.

Это изобретение относится к способам получения антимикробных соединений. Соединения, полученные по этому изобретению, содержат в качестве существенных заместителей хинолоновую часть и лактамсодержащую часть.

Химическая и медицинская литература описывает бесчисленное множество соединений, о которых говорится, что они являются антимикробными, т.е. способными к уничтожению или угнетению роста или воспроизведения микроорганизмов, таких как бактерии. В частности, антибактериальные вещества включают большое разнообразие встречающихся в природе (антибиотики), синтетических или полусинтетических соединений. Они могут быть классифицированы, например, как аминоглюкозиды, ансамакролиды, бета-лактамы (включая пенициллин и цефалоспорины), линкозаминиды, макролиды, нитрофураны, нуклеозиды, олигосахариды, пептиды и полипептиды, феназины, полиены, полиэфиры, хинолоны, тетрациклины и сульфонамиды. Подобные антибактериальные вещества и другие антимикробные соединения описываются в Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), E.Gate et al. , The Molecular Basis of Antibiotic Action and edition (1981), обе включены здесь в виде ссылки.

Недавно был открыт новый класс высокоактивных с широким спектром действия антимикробных веществ, объединяющих бета-лактамные составляющие с хинолоновыми составляющими. Эти соединения были названы "хинолил-лактамные антимикробные вещества" (здесь называемые "ХЛА"). Подобные соединения описываются в Европейской патентной публикации 366189, White and Demuth, опубликованной 2 мая 1990 г, Европейской патентной публикации 366193, Demuth and White, опубликованной 2 мая 1990 г; Европейской патентной публикации 366640, Demuth abd White, опубликованной 2 мая 1990 г; и Европейской патентной публикации 366641, White and Demuth, опубликованной 2 мая 1990 г. Другие подобные соединения описываются в Австралийской патентной публикации 88/75009, Albrecht et al., опубликованной 7 января 1988; Австралийской патентной публикации 88/27554, опубликованной 6 июня 1989; Европейской патентной публикации 335, 297, Albrecht et al., опубликованной 4 октября 1989; и Albrecht et al., "Dual-Action Cephalosporins: Cephalosporin 3'-Auinolone Carbamates", 34, J. Medical chemistry, 2857, 1991.

Производство ХЛА в основном включает синтез соответствующе защищенных заместителей бета-лактамной и хинолоновой частей, процесс связывания и соответствующие стадии по удалению защиты. Конкретный процесс связывания, конечно, зависит от конкретных лактамной и хинолоновой замещающих частей, которые используются, так же, как и от типа желаемой связи. В литературе описано несколько таких процессов связывания. Однако выходы в этих процессах часто очень низки, особенно при получении ХЛА, имеющих пенемную замещенную часть. Было открыто, что определенные процессы связывания с использованием фосгена применимы для получения ХЛА, особенно тех, которые имеют пенемную замещенную часть. Такие процессы дают возможность эффективного синтеза ХЛА с высоким выходом.

Настоящее изобретение представляет способы получения соединений от структурой [Q-L¹]-L-[L²-B].

где (1) Q является структурой, соответствующей формуле (I) в которой (A) (1) A¹ является N или C(R⁷); где (I) R⁷ является водородом, гидрокси, алкокси, нитро, циано, галоген, алкил или N(R⁸)(R⁹), и (II) R⁸ и R⁹ являются независимо R^8a, где R^8a является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; или R⁸ и R⁹ вместе включаются в кольцо, содержащее в себе азот, с которым они связаны; (2) A² является N или C(R²); где R² является водородом или галогеном; (3) A³ является N или C(R⁵); где R⁵ является водородом; (4) R¹ является водородом, алкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, алкокси, гидрокси, алкенилом, арилалкилом или (N(R⁸(R⁹); (5) R³ является водородом, галогеном, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; (6) R⁴ является гидрокси; и (7) R⁶ является водородом, галогеном, нитро или N(R⁸)(R⁹); (B) за исключением того, что (1) когда A¹ является C(R⁷), R¹ и R⁷ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее N и A¹; (2) когда A² является C(R²), R² и R³ могут вместе включать -O-(CH₂)_n-O-, где n является целым числом от 1 до 4; (3) когда A³ является C(R⁵), R⁴ и R⁵ могут вместе включать гетероциклическое кольцо, включающее атомы углерода, с которыми связаны R⁴ и R⁵ и атом углерода из формулы (I), с которым связаны указанные атомы углерода; и (4) когда A³ является C(R⁵), R¹ и R⁵ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе N' и примыкающий углерод, с которым связан R⁵; (C) и за исключением того, что один из R¹, R⁶ или R⁷ должен быть нулем; (II) B является структурой, соответствующей формуле (II): где (A) R¹⁰ является водородом, галогеном, алкилом, алкенилом, гетероалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, R^8a -O-, R^8aCH=NH, (R⁸) (R⁹)N-R¹⁷-C(-chr²⁰)-C(= O)NH-, R¹⁷-C(=NO-R¹⁹)-C(=O)NH- или R¹⁸-(CH₂)_m -C(=O)NH-; где (1) m является целым числом от 0 до 9; (2) R¹⁷ является водородом, алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; (3) R¹⁸ является R¹⁷, -Y¹, или -CH(Y²)(R¹⁷): (4) R₁₉ является R¹⁷, арилалкилом, гетероарилалкилом, -C(R²²)(R²³)COOH, -C(= O)O-R¹⁷, или -C(= O)NH-R¹⁷, где R²² и R²³ независимо является R¹⁷ или вместе включаются в карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом углерода, с которым связаны R²² и R²³; (5) R²⁰ является R¹⁹, галогеном, -Y¹ или -CH(Y²)(R¹⁷); (6) Y¹ является -C(=O)OR²¹, -C(=O)R²¹, -N(R²⁴)R²¹, -S(O)_pR²⁹ или -OR²⁹; и Y² является Y¹ или -OH, -SH, или -SO₃H; (a) p является целым числом от 0 до 2; (b) R²⁴ является водородом; алкилом; алкенилом; гетероалкилом; гетероалкенилом; карбоциклическим кольцом; -SO₃H; -C(=O)R²⁵; или когда R¹⁸ является -CH(N(R²⁴)R²¹) (R¹⁷), R²⁴ может включать часть, соединенную с R²¹ с образованием гетероциклического кольца; и (c) R²⁵ является R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁶), O(R²⁶), или S(R²⁶); где R²⁶ является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом или, когда R²⁵ является N(R¹⁷)(R²⁶), R²⁶ может быть частью, связанной с R¹⁷ с образованием гетероциклического кольца; и (7) R²¹ является R²⁹ или водородом; где R²⁹ является алкилом; алкенилом; арилалкилом; гетероалкилом; гетероалкенилом; гетероарилалкилом; карбоциклическим кольцом; гетероцилкическим кольцом; или когда Y является N(R²⁴)R²¹ и R²¹ является R²⁹, R²¹ и R²⁴ могут вместе включать в гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, с которым связан R²⁴; (B) R¹¹ является водородом, галогеном, алкокси или R²⁷C(=O)NH-, где R²⁷ является водородом или алкилом; (C) связь "a" является одинарной связью или отсутствует; и связь "b" является одинарной связью, двойной связью или отсутствует; за исключением тех случаев, когда связь "a" и связь "b" присутствуют обе; (D) R¹² является -C(R^8a)-, -CH₂-R²⁸-; где R²⁸ является -C(R^8a), -O-, или -N- и R²⁸ прямо связан с N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; за исключением, если связь "a" отсутствует, тогда R¹² является (1) -C(R^8a)(X¹)-, где (1) X¹ является R²¹; -OR³⁰; -S(O)_rR³⁰, где r является целым числом от 0 до 2; -OC(=O)R³⁰; или N(R³⁰)R³¹; и (II) R³⁰ и R³¹ являются независимо алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом-заместителем; или R³⁰ и R³¹ вместе включаются в гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, с которым связаны R³⁰ и R³¹; или (2) -CH₂-R³²-; где R³² является -C(R^8a)(R²¹), -O-, или -NR^8a, и R³² прямо связан с N'' в формуле (II) с образованием пятичленного кольца; (E) (1) если "b" является одинарной связью, R¹³ является -CH(R³³)-; или -C(O)NHSO₂-, если связь "a" отсутствует; или -C^*(R³³)-, если R¹⁴ содержит R³⁶ составляющую; где R³³ является водородом или COOH, и C^* связан с R³⁶ с образованием 3-членного кольца; (2) если связь "b" является двойной связью, R¹³ является -C(R³³)=; или (3) если связь "b" отсутствует, R¹³ является водородом, -SO₃H, -PO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), -OSO₃H, -CH(R³⁵)- -COOH, или -OCH(R³⁴)COOH; где R³⁴ является водородом, алкилом, аленилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и R³⁵ является водородом, алкилом, алкенилом или NHR^8a; или, если R¹³ является -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), R³⁴ и R³⁵ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее азот, с которым связаны с R³⁴ и R³⁵, и (F) (1) если связь "a" или связь "b" отсутствуют, тогда R¹⁴ также отсутствует; (2) если связь "a" и связь "b" являются одинарными связями, R¹⁴ является - W -C'''=C(R^8a)-R³⁷-, или -W-C'''(R³⁶)-R³⁷-; или (3), если связь "a" является одинарной связью, а связь "b" является двойной связью, R¹⁴ является -C(R^8a)(R³⁸)-C''' -R³⁷-; -W'-C(R^8a)(R³⁸)-C'''-R³⁷-; или - -C'''-R³⁷-; где (a) W является O; S(O)_s, где s является целым числом от 0 до 2; или C(R³⁸), где R³⁸ является водородом, алкилом или алкокси; (b) W' является 0; или C(R³⁸); (c) R³⁶ является водородом; алкилом; алкенилом; -COOH; или если R¹³ является -C^*(R³³), R³⁶ может быть связан с C^* с образованием 3-членного карбоциклического кольца; (d) R³⁷ или не присутствует, или является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и (e) C''' прямо связан с R¹³ с образованием 5- и 6-членного кольца; и (III) (A) L является -C(=O)- и связана с L³ и L⁴, (B) L¹ является L³ R¹⁵L³; где (1) L³ является азотом; (2) R¹⁵ является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероциклическим кольцом, карбоциклическим кольцом, или R¹⁵ вместе с L³ является гетероалкилом или гетероциклическим кольцом; и (3) L¹ связан с Q в точке присоединения R¹, R⁶ или R⁷, причем любой является нулем; (C) L² является L⁴, -X²_t -R³⁹ - L⁴, или -X³_t -R³⁹ - L⁴; где (1) L⁴ является кислородом; (2) X² является кислородом, или S(O)_v, где v является 0, 1 или 2; (3) X³ является азотом; N(R⁴⁰); N⁺ (R⁴¹)(R⁴²); или R⁴³-N(R⁴¹) и связан с R¹⁴ одинарной или двойной связью; или, если R¹⁴ является ничем, X³ связана с B одинарной или двойной связью; где (a) R⁴⁰ является R^8a; -OR^8a; или -C(=O)R^8a; (b) R⁴¹ и R⁴² являются независимо водородом; алкилом; алкенилом; карбоциклическими кольцами; гетероциклическими кольцами; или, если R⁶ является R¹⁶X, тогда R⁴¹ и R⁴² вместе с Q'' могут включаться в гетероциклическое кольцо, как и R¹⁶; (c) R⁴³ является N(R⁴¹), кислородом или серой; (4) t является 0 или 1; (5) R³⁹ является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; или (6) (a) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда L² прямо связана с R¹² или R¹³; или (b) если связь "a" и связь "b" не отсутствуют, тогда L² связана с R¹⁴; их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры и их гидраты; включающие стадии: (1) Реакция лактамного соединения с формулой B-L⁴-H с фосгеном образует промежуточное соединение с формулой B-L⁴-C(=O)-Cl; и (2) Соединение указанного промежуточного соединения с хинолоновым соединением с формулой O-L³-R⁴⁴; в которой R⁴⁴ является водородом, Si(R⁴⁵)₃, или Sn(R⁴⁵)₃; и R⁴⁵ является низшим алкилом.

Предпочтительно, процесс дополнительно включает стадии, предшествующие стадиям реагирования, и соединения, где получаются эфиры лактами и хинолина. Также предпочтительно, чтобы стадия соединения включала добавление раствора, содержащего хинолоновое соединение к раствору, содержащему промежуточное соединение. Стадии процесса также предпочтительно проводящиеся при температуре от примерно -80^oC до примерно 0^oC. Предпочтительными антимикробными соединениями, получаемыми с помощью этих процессов, являются те, в которых R¹⁴ является -W-C'''-R³⁷-, более предпочтительными те, в которых W является S(O)_s.

Настоящее изобретение заключает в себе методы получения некоторых ХЛА. Эти соединения применимы для лечения инфекционных заболеваний у людей или животных. Таким образом, соединения, полученные по этому изобретению, могут быть фармацевтически приемлемы. Как использовано здесь, таким "фармацевтически приемлемым" компонентом является тот, который пригоден для применения у людей и/или животных без ненужных неблагоприятных побочных эффектов (таких, как токсичность, раздражение и аллергическая реакция) и соответствует приемлемому соотношению преимущества/риск.

ХЛА Соединения ("ХЛА"), полученные по методам этого изобретения, заключают в себе любую из множества лактамных составляющих, связанную с помощью связывающего компонента с хинолоновой составляющей в 1-, 5- или 7-ом положении хинолонового ядра. Эти соединения включают такие, которые имеют общую формулу [Q - L¹ ] - L - [L² - B] в которой (I) Q является структурой соответствующей формуле (I) где (A) (1) A¹ является N или C(R⁷); где (I) R⁷ является водородом, гидрокси, алкокси, нитро, циано, галогеном, алкилом или N(R⁸)(R⁹) (предпочтительно водородом или галогеном), и (II) R⁸ и R⁹ являются независимо R^8a, где R^8a является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; или R⁸ и R⁹ вместе включаются в гетероциклическое кольцо, включающее азот, с которым они связаны; (2) A² является N или (предпочтительно) C(R²); где R² является водородом или галогеном; (3) A³ является N или (предпочтительно) C(R⁵); где R⁵ является водородом; (4) R¹ является водородом, алкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, алкокси, гидрокси, алкенилом, арилалкилом или N(R⁸)(R⁹) (предпочтительно алкилом или карбоциклическим кольцом); (5) R³ является водородом, галогеном, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (предпочтительно, гетероциклическим кольцом); (6) R⁴ является гидрокси; и (7) R⁶ является водородом, галогеном, нитро или N(R⁸)(R⁹); (B) за исключением того, что (1) когда A¹ является C(R⁷), R¹ и R⁷ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе N' и A¹; (2) когда A² является C(R²), R² и R³ могут вместе включать -O-(CH₂)_n-O-, где n является целым числом от 1 до 4; (3) когда A³ является C(R⁵), R⁴ и R⁵ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом углерода, с которыми связаны R⁴ и R⁵, и атом углерода из формулы (I), с которым связаны указанные атомы углерода, и (4) когда A³ является C(R⁵), R¹ и R⁵ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе N и примыкающий атом углерода, с которыми R⁴ связан; (C) и исключая то, что один из R¹, R⁶ или R⁷ должен быть нулем; (II) B является структурой, соответствующей формуле (II): где (A) R¹⁰ является водородом, галогеном, гетероалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, R^8a-O-, R^8aCH=N-, (R⁸)(R⁹)N-, R¹⁷-C(= CNR²⁰)-C(= O)NH-, или (предпочтительно) алкилом, алкенилом, R¹⁷-C(=NO-R¹⁹)-C(=O)NH-, или R¹⁸-(CH₂)_m-C(=O)NH; где (1) m является целым числом от 0 до 9 (предпочтительно от 0 до 3); (2) R¹⁷ является водородом, алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (предпочтительно, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом); (3) R¹⁸ является R¹⁷, Y¹ или -CH(Y²)(R¹⁷); (4) R¹⁹ является R¹⁷, арилалкилом, гетероарилалкилом, -C(R²²)(R²³)COOH; -C(=O)O-R¹⁷ или -C(=O)NH-R¹⁷, где R²² и R²³ являются независимо R¹⁷ или вместе включаются в карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом углерода, с которым связаны R и R²³ (предпочтительно R¹⁷ или -C(R²²)(R²³)COOH); (5) R²⁰ является R¹⁹, галогеном, -Y¹ или -CH(Y²)(R¹⁷) (предпочтительно R¹⁹ или галогеном); (6) Y¹ является -C(=O)OR²¹, -C(=O)R²¹, -N(R²⁴)R²¹, -S(O)_pR²⁹, или OR²⁹; и Y² является Y¹ или -OH, -SH, или -SO₃H; (a) p является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0); (b) R²⁴ является водородом; алкилом, алкенилом; гетероалкилом; гетероалкенилом; карбоциклическим кольцом; гетероциклическим кольцом; -SO₃H; -C(= O)R²⁵; или когда R¹⁸ является -CH(N(R²⁴)R²¹)(R¹⁷), R²⁴ может включать составляющую, связанную с R²¹ с образованием гетероциклического кольца; и (C) R²⁵ является R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁶), O(R²⁶) или S(R²⁶) (предпочтительно, R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁶)); где R²⁶ является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом или (предпочтительно), когда R²⁵ является N(R¹⁷)(R²⁶), R²⁶ может быть частью, связанной с R¹⁷ с образованием гетероциклического кольца; и (7) R²¹ является R²⁹ или водородом; где R²⁹ является алкилом, алкенилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, гетероарилалкилом; карбоциклическим кольцом; гетероциклическим кольцом; или когда Y является N(R²⁴)R²¹ и R²¹ является R²⁹, R²¹ и R²⁴ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, с которым связан R²⁴ (предпочтительно, водородом, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическом кольцом); (8) R¹¹ является водородом, галогеном, алкокси или R²⁷C(=O)NH- (предпочтительно, водородом или алкокси), где R²⁷ является водородом или алкилом (предпочтительно, водородом); (C) связь "a" является одинарной связью или отсутствует; и связь "b" является одинарной связью, двойной связью или отсутствует; исключая то, что связь "a" и связь "b" обе отсутствуют (D) R¹² является -C(R^8a)-, или -CH₂-R²⁸ (предпочтительно, -C(R^8a)-); где R²⁸ является -C(R^8a), -O- или -N-, и R²⁸ прямо связан с N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; за исключением, если связь "a" отсутствует, тогда R¹² является (I) (предпочтительно) -C(R^8a)(X¹)-, где X¹ является -R²¹, -OR³⁰, -S(O)_rR³⁰, где r является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0); -OC(=O)R³⁰; или -N(R³⁰)R³¹; и (II) R³⁰ и R³¹ являются независимо алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом-заместителем; или R³⁰ и R³¹ вместе включаются в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом азота, с которым соединены R³⁰ и R³¹ или (2) -CH₂-R³²-; где R³² является -C(R^8a)(R²¹), -O- или -NR^8a или R³² прямо связан с N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; (E) (1) если связь "b" является одинаковой, R¹³ (предпочтительно) -CH(R³³)-; или -C(O)NHSO₂-, если связь "a" отсутствует; или -C^*(R³³)-, если R¹⁴ содержит R³⁶ составляющую; где R³³ является водородом или (предпочтительно) COOH, и C^* связан с R³⁶ с образованием 3-членного кольца; (2) если связь "b" является двойной связью, R¹³ является -C(R³³)=; или (3) если связь "b" отсутствует, R¹³ является водородом, -SO₃H, -PO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), -OSO₃H, -RO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), -OSO₃H, -CH(R³⁵)COOH, или -OCH(R³⁴)COOH (предпочтительно -SO₃H или -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵)); где R³⁴ является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и R³⁵ является водородом, алкилом, алкенилом или -NHR^8a; или (предпочтительно), если R¹³ является -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), R³⁴ и R³⁵ могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее азот, с которым связаны R³⁴ и R³⁵; и (F) (I) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда R¹⁴ также отсутствуют (2) если связи "a" и "b" являются одинаковыми связями, R¹⁴ является - W-C'''=C(R^8a)-R³⁷-, или - W-C''')R³⁶)-R³⁷-; или (3) (предпочтительно) если связь "a" является одинарной связью и связь "b" является двойной связью, R₁₄ является -C(R^8a)(R³⁸)-W-C'''-R³⁷-; или (предпочтительно) -W'-C(R^8a)-(R³⁸)-C'''-R³⁷-; или - W-C'''-R³⁷-; где (a) W является O; S(O)_s, где s является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно O); или C(R³⁸), где R³⁸ является водородом, алкилом или алкокси; (b) W' является O; или C(R³⁸); (c) R³⁶ является водородом; алкилом, алкенилом, -COOH; или, если R¹³ является -C^*(R³³), R³⁶ может быть связан с C^* с образованием 3-членного карбоциклического кольца; (d) R³⁷ является ничем, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и (e) C''' непосредственно связан с R¹³ с образованием 5- или 6-членного кольца; и (III) (A) L является -C(=O)- и связан с L³ и L⁴ (B) L¹ является L³ или R¹⁵L³; где (1) L³ является азотом; (2) R¹⁵ является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероциклическим кольцом, карбоциклическим кольцом или R¹⁵ вместе с L³ является гетероалкилом или гетероциклическим кольцом; (3) L¹ связан с Q в точке присоединения R¹, R⁶ иди R⁷, причем любой является нулем; (C) L² является L⁴, -X²_t -R³⁹ - L⁴, или -X³_t -R³⁹-L⁴; где (1) L⁴ является кислородом; (2) X² является кислородом, или S(O)_v, где v является 0, 1 или 2; (3) X³ является азотом; N(RO⁴⁰); N⁺(R⁴¹)(R⁴²); или R⁴³-N(R⁴¹); и связан с R⁴¹ одинарной или двойной связью; или, если R¹⁴ является ничем, X³ связан с B одинарной или двойной связью, N(R⁴⁰), или N⁺(R⁴¹)(R⁴²)); где (a) R⁴⁰ является R^8a; -OR^8a; или -C(=O)R^8a (предпочтительно R^8a); (b) R⁴¹ и R⁴² являются независимо водородом; алкилом, алкенилом, карбоциклическими кольцами; гетероциклическими кольцами; или, если R⁶ является R¹⁶X, тогда R⁴¹ и R⁴² вместе с Q'' могут включать гетероциклическое кольцо в качестве R¹⁶; (c) R⁴³ является N(R⁴¹), кислородом, или серой; (4) t является 0 или 1; (5) R³⁹ является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; (6) (a) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда L² непосредственно связан с R¹² или R¹³; или (b) если связь "a" и связь "b" отсутствуют, тогда L² связана с R¹⁴; и их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры, и их гидраты. Предпочтительные антимикробные соединения, получаемые с помощью процессов этого изобретения, включают те, в которых отсутствует R³ и содержат связь с L¹, и те, где отсутствует R⁶ и содержат связь с L¹.

Определения и употребление терминов: Следующее является списком определений терминов, использованных здесь.

"Гетероатом" является атомом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы.

"Алкил" является радикалом незамещенной или замещенной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. Предпочтительные алкильные группы включают (например) метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" является радикалом незамещенной или замещенной насыщенной цепи, имеющей от 3 до 8 членов, включающей углеродные атомы и один или два гетероатома.

"Алкенил" является радикалом незамещенной или замещенной углеводородной цепи, имеющей от 2 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и имеющей по крайней мере одну олефиновую двойную связь.

"Карбоциклическое кольцо" обозначает радикал незамещенного или замещенного, ненасыщенного или ароматического углеводородного кольца. Карбоциклические кольца являются моноциклическими или слитыми, с внутренним мостиком или спиро-полициклическими кольцами системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно, от 7 до 13 атомов.

"Циклоалкил" является радикалом насыщенного карбоциклического кольца. Предпочтительные циклоалкильные группы включают (например) циклопропил, циклобутил и циклогексил.

"Гетероциклическое кольцо" является радикалом незамещенного или замещенного, ненасыщенного или ароматического кольца, включающего углеродные атомы и один или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца являются моноциклическими или слитыми, с внутренним мостиком или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов.

"Арил" является радикалом ароматического карбоциклического кольца. Предпочтительные арильные группы включают (например) фенил, толил, ксилил, куменил и нафтил.

"Гетероалкил" является радикалом ароматического гетероциклического кольца. Предпочтительные гетероарильные группы включают (например) тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" является кислородным радикалом, имеющим углеводородную цепь в качестве заместителя, где углеводородной цепью является алкил, акленил (т.е. -O-алкил, или -O-алкенил). Предпочтительные алкокси-группы включают (например) метокси-, этокси-, пропокси и аллилокси.

"Алкиламино" является амино-радикалом, имеющим один или два алкильных заместителя (т.е. -N-алкил).

"Арилалкил" является алкильным радикалом, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" является аминным радикалом, замещенным арильной группой (т. е. -NH-арил).

"Арилокси" является кислородным радикалом, имеющим арильный заместитель (т.е., -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" является радикалом, образованным путем удаления гидрокси из карбоновой кислоты (т.е., R-C(=O)-). Предпочтительные алкилацильные группы включают (например) ацетил, формил, и пропионил.

"Ацилокси" является кислородным радикалом, имеющим ацильный заместитель (т.е., -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" является аминным радикалом, имеющим ацильный заместитель (т. е., -N-ацил); например, -NH-C(=O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галид" обозначает радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Хлор и бром являются предпочтительными галидами.

Так же, как приводится здесь, "низший" углеводородный заместитель (например, "низший" алкил) является углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов.

"Фармацевтически-приемлемая соль" обозначает катионную соль, образованную любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную любой основной группой (например, амино-). Многие такие соли известны этой области, которые описаны в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (включены здесь в виде ссылки). Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (такие, как натриевые и калиевые), и соли щелочноземельных металлов (таких, как магний и кальций). Предпочтительные анионные соли включают галиды (такие, как хлориды).

"Биогидролизуемый эфир" является эфиром ХЛА, который по существу не вмешивается в антимикробную активность соединений или который легко метаболизируется человеческим или животным организмом с получением антимикробноактивного хинолониллактама. Такие эфиры включают те, которые не мешают биологической активности хинолоновых антимикробных соединений или бета-лактамных антимикробных соединений (цефемов, например). Многие такие эфиры, известны в этой области как описанные в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al. , опубликованной 11 сентября 1987 г. (включенной здесь в виде ссылки). Такие эфиры включают эфиры низших алкилов, эфиры низших ацилоксиалкилов (такие, как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловый эфиры (такие, как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие, как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, холиновые эфиры и алкилациламиноалкиловые эфиры (такие, как ацетамидометиловые эфиры).

Как определено выше и использовано здесь, замещающие группы сами могут быть замещенными. Такое замещение может происходить с помощью одного или более заместителей. Такие заместители включают (например) те, которые перечислены у C. Hansch and A. Leo, Substifuent Constants for Correlation Analysis in Chemisty and Biology (1979), включенных здесь в виде ссылки. Предпочтительные заместители включают, (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, нитро, амино, аминоалкил (например, аминоэтил, и т.д.) циано, гало, карбокси, алкоксиацил (например, карбоэтокси, и т.д.), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, мофролинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их сочетания.

Кроме того, как использовано в определяющей структуре соединений этого изобретения, конкретный радикал может быть определен для использования в качестве заместителя во многих положениях. Например, заместитель R⁸ определен как потенциальный заместитель R⁷, но также включен в определение других заместителей (таких, как R¹, R⁶ и R¹⁰. Как употреблено здесь, такой радикал выбирается независимо каждый раз, когда используется (например, R⁸ не должен быть алкилом во всех случаях в определении данного соединения этого изобретения).

Лактам-содержащая часть: Группы R¹², R¹³ и R¹⁴ вместе со связями "a" и "b" из формулы (I) образуют любое из множества лактам-содержащий частей, которые, как известно в этой области науки, обладают антимикробной активностью. Такие составляющие, в которых или "a", или связь "b" отсутствует, представляют собой моноциклические соединения; если обе связи существуют, то структуры являются бициклическими. Предпочтительно связь "a" является одинарной связью, и связь "b" является двойной связью.

Предпочтительные лактамные составляющие включают оксацефемы и карбацефемы с представляющей формулой: где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является двойной связью; R¹² является -C(R^8a)-, где R^8a является водородом; R¹³ является -CH(R³³), где R³³ является COOH; и R¹⁴ является -W'-C(R^8a)(R³⁸)-C'''-R³⁷, где R^8a и R³⁸ являются водородом, R³⁷ является метиленом и W' является O (для оксацефемов) или C(R³⁸) (для карбацефемов).

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают изоцефемы и изооксацефемы с представляющей формулой: где, обращаясь к формуле II, связь "a" является одинарной связью; связь "b" является двойной связью; R¹² является -C(R^8a)-, где R^8a является водородом; R¹³ является -C(R³³)= , где R³³ является COOH; и R¹⁴ является -C(R^8a)(R³⁸)-W-C'''-R³⁷, где R^8a и R³⁸ являются, каждый, водородом, R³⁷ является метиленом, и W является S (для изоцефемов) или O (для изооксацефемов).

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают пенемы, карбапенемы и клавемы с представляющей формулой: где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является двойной связью; R¹² является -C(R^8a), где R^8a является водородом; R¹³ является -CH(R³³)=, где R³³ является COOH; и R¹⁴ является -W-C'''-R³⁷, где R³⁷ является метиленом и W является S (для пенемов), C(R³⁸) (для карбапенемов), или O (для клавемов). Такие лактамные составляющие описаны в следующих стадиях, все включены здесь в виде справки: R.Wise, "In vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems", 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); и S.McCombie et al., "Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antifbiontcs:, 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988).

Другие предпочтительные лактамносодержащие составляющие из этого изобретения включают пенициллин с показательной формулой: где, обращаясь к формуле II, связь "a" является одинарной связью; связь "b" является одинарной связью; R¹² является -C(R^8a)-, где R^8a является водородом; R¹³ является -CH(R³³)-, где R³³ является COOH; и R¹⁴ является -W-C'''-R³⁶-R³⁷-, где R³⁶ является метилом, R³⁷ является метиленом, и W является S.

Другие предпочтительные лактам-содержащие составляющие включают моноциклические бета-лактамы, представленные формулой: где, ссылаясь на формулу (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является ничем; R¹² является -C(R^8a)-, где R^8a является водородом; R¹⁴ является ничем; R¹³ является -SO₃H (для монобактама), -PO(OR³⁴)OH (для монофосфама); -C(O)NHSO₂N(R³⁴(R³⁵) (для монокарбама), -OSO₃H (для моносульфактама), -CH(R³⁵)COOH (для нокардицинов), или -OCH(R³⁴)COOH. Такие лактамные составляющие описаны у C.Cimarusti et al. "Monocyclic 8-Lactam Antibiotics", 4 Medicinal Research Reviews, I (1984), включены здесь в виде ссылки.

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают моноциклические бета-лактамы, представляемые формулой: где, ссылаясь на формулу II, связь "a" является ничем, связь "b" является одинарной связью; R¹² является -C(R^8a)(R²⁹), где оба R^8a и R²⁹ является водородом; и R¹⁴ является ничем.

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают клавамы с представляющей формулой: где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связь; связь "b" является одинарной связью; R¹² является -C(R^8a)-, где R^8a является водородом; R¹³ является -CH(R³³)-, где R³³ является COOH; и R¹⁴ является W-C'''= C-(R^8a)-R³⁷, где R^8a является водородом и R³⁷ является метиленом, и W является O.

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают 2,3-метиленопенамы и -карбапенамы с представляющей формулой: где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связь; связь "b" является одинарной связью; R¹² является -C(R^8a)-, где R^8a яв