Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат

Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат

Реферат

 

Производные цефалоспорина общей формулы I в которой Z представляет собой группу -СН/Х/NН₂, где Х означает фенил, или группу формулы II R² обозначает водород, окси, низший алкил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропилметил, низший алкокси, низший алкенил, низший алкинил, арил-Q_m, аралкокси или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридил, пиразинил, изоксазолил, необязательно замещенный низшим алкилом, пиримидинил или 1,1-диоксотетрагидротиенил, причем низший алкил, C₃-C₆-циклоалкил, низший алкокси, низший алкенил, низший алкинил, арил, аралкокси и гетероциклил могут быть замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из карбокси, амино, нитро, циано, низшего алкила, низшего алкокси, окси, галогена; R³ представляет собой водород, низший алкил, , C₃-C₆-циклоалкил, R⁵СО - или -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹, где R⁵ является низшим алкилом, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил и R⁹ представляет собой водород или низший алкил; Q представляет собой -СО- или -SO₂-; m = 0 или 1; n - 0, 1 или 2; а также их легко гидролизуемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и гидраты соединений формулы I, и их сложных эфиров и солей. Соединения обладают антибактериальным действием.

2 с. и 19 з.п.ф-лы, табл. 8.

Изобретение относится к производным цефалоспорина и фармацевтическим препаратам, содержащим последние.

Более близким аналогом к изобретению являются производные цефалоспорина, имеющие в положении 3 замещенную виниловую группу и фармацевтический препарат, обладающий противомикробной активностью, содержащий активное начало на основе указанных производных (US 4255423, 10.03.81).

Задачей изобретения является создание производных цефалоспорина, обладающих высокой противомикробной активностью и эффективного фармацевтического препарата на их основе.

Поставленная задача решается производными цефалоспорина общей формулы в которой Z означает группу -CH(X)NH₂, где X означает фенил, или группу R² означает водород, окси, низший алкил, С₃-С₆циклоалкил, предпочтительно циклопропилметил, низший алкокси, низший алкенил, низший алкинил, арил-Q_m, аралкокси или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридил, пиразинил, изоксазолил, необязательно замещенный низшим алкилом пиримидинил или 1,1-диоксотетрагидротиенил; причем низший алкил, C₃-C₆циклоалкил, низший алкокси, низший алкенил, низший алкинил, арил, аралкокси и гетероциклил могут быть замещены по меньшей мере одной группой, выбранной из ряда, содержащего карбокси, амино, нитро, циано, низший алкил, низший алкокси, окси и галоген; R³ представляет собой водород, низший алкил, C₃-C₆циклоалкил, R⁵CO- или -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹, где R⁵ является низшим алкилом, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, и R⁹ представляет собой водород или низший алкил; Q представляет собой -СО- или -SO₂-; m - 0 или 1; n - 0, 1 или 2; а также их легко гидролизуемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и гидраты соединений формулы I, их сложных эфиров и солей.

Предпочтительны соединения формулы I, имеющие заместитель C₃ в E-форме где R² - не является арилом-Q, где Q представляет собой группы СО- или -SO₂-, а также их легко гидролизуемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые соли упомянутых соединений и гидраты соединений формулы I, их сложных эфиров и солей.

Предпочтительны также вышеуказанные соединения, имеющие заместитель С₃ в Z-форме, где R² и n имеют значения, определенные для формулы I, а также их легко гидролизуемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и гидраты соединений формулы I, их сложных эфиров и солей.

Далее, предпочтительны вышеуказанные соединения, в которых Z представляет собой группу где R³ имеет значения, определенные выше, а R² является фенилом, 4-метоксифенилом, 2,2,2-трифторэтилом, 2-фторэтилом, циклопропилом, 3-пиридинилом, аллилом, цианометилом, циклопропилметилом, 2-пропинилом и 2-пиразинилом.

При этом, предпочтительны следующие соединения данной формулы: [6R-[3(E) 6,7/ (Z)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (оксиимино)ацетил]-амино] -3-[[1-циклопропил-2-оксо-3- пирролидинилиден]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2- ен-2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(E), 6,7 (Z)] ]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (оксиимино)ацетил]-амино] -3-[[1-(2-фторэтил)-2-оксо-3- пирролидинилиден]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2- ен-2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(Е), 6,7 (Z)] ]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (оксиимино)ацетил]-амино] -3-[[1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-3- пирролидинилиден]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2- ен-2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(Е), 6,7 (Z)] ]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (оксиимино)ацетил]-амино] -3-[[2-оксо-1-фенил-3- пирролидинилиден]метил]-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(E)6,7 (Z)]]-7-[[(2-aмино-4-тиазолил)(оксиимино)ацетил] -амино] -3-[[1-(4-метоксифенил)-2-оксо-3- пирролидинилиден]метил]-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(Е), 6,7/ (Z)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил)- (оксиимино)-ацетил] -амино] -8-оксо-3-[[2-оксо-1-(3-пиридинил)-3- пирролидинилиден] -метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен- 2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(Е), 6,7 (Z)]]-3-[[1-аллил-2-оксо-3- пирролидинилиден]-метил]-7-[[(2-амино-4-тиазолил)(оксиимино) ацетил] амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(Е), 6,7 (Z)] ]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (оксиимино)ацетил]-амино] -3-[[1-цианометил-2-оксо-3- пирролидинилиден]метил]-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(E), 6,7 (Z)] ]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (оксиимино)ацетил]-амино] -3-[[1-циклопропилметил-2-оксо-3- пирролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт- 2-ен-2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(E), 6,7 (Z)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил)(оксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-3-[[2-оксо-1-(2-пропинил)-3- пирролидинилиден] метил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен- 2-карбоновая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей; [6R-[3(E), 6,7 (Z)] ]-7-[[(2-амино-4- тиазолил)(оксиимино)ацетил]-амино] -8-оксо-3-[[2-оксо-1-(2-пиразинил)-3- пирролидинилиден]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоновая кислота, также фармацевтически приемлемые соли этого соединения и гидраты указанного соединения и его солей.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых n равно 0.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых R² представляет собой арил-Q, где Q является -СО- или -SO₂-.

Предпочтительны также соединения формулы I, в которых R² представляет собой 2-пропинил, цианометил, цианоэтил или циклопропилметил и соединения формулы I, в которых R² представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил, 5-метилизоксазол-3-ил или 1,1-диоксотетрагидротиен-3-ил.

Все вышеуказанные соединения обладают противомикробной активностью и предназначены для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.

Изобретение относится также к фармацевтическому препарату, обладающему противомикробной активностью и предназначенному для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, содержащему активное начало на основе производного цефалоспорина, который, согласно изобретению, в качестве активного начала содержит вышеуказанные соединения в эффективном количестве.

Использованные в описании термины "алкил" и "низший алкил" относятся к насыщенным углеводородным группам как с прямой, так и с разветвленной цепью, имеющей 1-8, предпочтительно 1-4, углеродных атомов, таким, как, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет.-бутил и тому подобные.

Использованный в описании термин "низший алкокси" относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, в которой "алкильная" часть является низшей алкильной группой, определенной выше. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси и тому подобные.

Термин "галоген" или "гало", использованный в описании, относится ко всем четырем формам, то есть хлору, брому, йоду и фтору, если не определено иначе.

Термин "ацильная группа, производная карбоновой кислоты", использованный в сочетании с R¹, относится ко всем органическим радикалам, полученным удалением оксигруппы от органической карбоновой кислоты. Хотя группа R¹ может быть одним из многих ацильных радикалов, некоторые ацильные группы являются предпочтительными, как описано ниже.

Примерами ацильных групп являются группы, которые могут быть использованы для ацилирования - лактамовых антибиотиков, включая 6-аминопенициллановую кислоту и ее производные и 7-аминоцефалоспорановую кислоту и производные; см., например, Cephalosporins and Penicillins, изд. Flynn, Academic Press (1972), патент Бельгии N 866038, опубликованный 17 октября 1978 года; патент Бельгии N 867994, опубликованный 11 декабря 1978 года и патент США N 3971778, зарегистрированный 27 июля 1976 года. Части этих ссылок, описывающие различные ацильные группы, включены в библиографическую справку. Следующий перечень ацильных групп представлен для дальнейшей характеристики термина "ацил", не ограничивая понятия этого термина только приведенными ниже группами: (а) алифатические ацильные группы, имеющие формулу: в которых R₅₀ является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкокси, алкенилом, циклоалкенилом, циклогексадиенилом; или алкилом или алкенилом, замещенным одной или более галоген, циано, нитро, амино, меркапто, алкилтио или цианометилтио группами.

(b) ароматические ацильные группы, имеющие формулу: где j равно 0, 1, 2 или 3; R₆₀, R₇₀ и R₈₀ каждый независимо друг от друга представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбокси, карбамоил, трифторметил, алкил с 1-4 углеродными атомами, алкокси с 1-4 углеродными атомами или аминометил; и R₉₀ представляет собой амино, ациламино, гидроксил, карбоксильную соль, защищенную карбоксигруппу, такую, как бензилоксикарбонил, формилокси или азидо.

Предпочтительные ароматические ацильные группы включают группы, имеющие следующие формулы: R₉₀ предпочтительно является аминогруппой, оксигруппой или карбоксильной солью или солью сульфокислоты.

Примерами других ацильных групп, пригодных для целей настоящего изобретения, являются гидроксисульфонилоксифенилацетил, сульфамоилфенилацетил, (феноксикарбонил)фенилацетил, (п-толилоксикарбонил)-фенилацетил, формилоксифенилацетил, карбоксифенилацетил, формиламинофенилацетил, бензилоксикарбонилфенилацетил, 2-(N, N-димeтилcульфaмoил)-2- фeнилaцeтил, 2-амино-2-фенилацетил и так далее.

с) Гетероароматические ацильные группы, имеющие формулу: где j равно 0, 1, 2 или 3; R₉₀ имеет определенные выше значения и R₁₀₁ представляет собой гетероциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом.

Предпочтительные гетероароматические группы включают те группы указанных выше формул, в которых R₁₀₁ представляет собой 2-амино-4-тиазолил, 2-амино-5-гало-4-тиазолил, 4-амино-пиридин-2-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 2-тиенил, 2-фуранил, 4-пиридинил, 2,6-дихлоро-4-пиридинил или 2-амино-4-бензотиазолил.

d) [[(4-замещенные-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил]- амино]-ацетильные группы, имеющие формулу: в которой R₁₁₁ представляет собой алкил, оксиалкил или ароматический гетероцикл, или карбоциклическую группу, такую, как группа формулы: где R₆₀, R₇₀ и R₈₀ имеют ранее определенные значения, и гетероароматические группы, как включено в определение R₁₀₁; R₁₂₀ представляет собой алкил, замещенный алкил (в котором алкильная группа замещена одной или более галоген, циано, нитро, амино или меркапто группами), например, 4-низший алкил (предпочтительно этил или метил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонил-D)-фенилглицил.

e) Оксиимино-арилацетильные группы, имеющие формулу: в которой R₁₀₁ имеет определенные ранее значения и R₁₃₀ представляет собой водород, низший алкил, низший алканоил или С₃-С₇-циклоалкил, или замещенный низший алкил, в котором алкильная группа замещена одним или более заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, амино, меркапто, низшего алкилтио, ароматической группы (как определено для R₁₁₁), карбоксила (включая его соли), карбамоила, низшего алкокси-карбонила, фенилметоксикарбонила, дифенилметоксикарбонила, гидроксиалкоксифосфинила, дигидроксифосфинила, гидрокси(фенилметокси)фосфинила, ди-низшего алкокси-фосфинила; карбокси-низший алкил или C₃-С₇-карбоксициклоалкил.

Примерами этой группы радикалов формулы: являются [2-[(хлорацетил)амино]-4-тиазолил] (мeтoкcиимино)-ацетил, (2-амино-4-тиазолил) (1-метилэтоксиимино)ацетил, (2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил, (2-фурил)(метоксиимино)-ацетил, (4-оксифенил)(метоксиимино)ацетил, (метоксиимино)-(фенил)ацетил, (оксиимино)-(фенил) ацетил, (оксиимино)(2-тиенил)ацетил, [[(дихлороацетил)окси]имино]-(2-тиенил)ацетил, [5-хлоро-2-[(хлоро-ацетил)амино]-4-тиазолил](метоксиимино)ацетил, (2-амино-5-хлоро-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил, [[[1-(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1-метилэтокси]имино]-(2- амино-4-тиазолил)ацетил, [[[1-(1,1-диметилэтокси)карбонил] - 1-метил]этокси]имино][[2-(трифенилметил)-амино]- 4-тиазолил] ацетил, [[2-(хлорацетил)амино] -4-тиазолил] [[[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]метокси] имино]ацетил, (2-амино-4-тиазолил) [(карбоксиметокси)имино] ацетил, (2-амино-4-тиазолил)[1- карбокси-(1-метилэтокси)имино]ацетил и (2-амино-4-тиазолил) [[(амино-карбонил)метокси]имино] ацетил. Особенно предпочтительными группами являются (2-амино-4-тиазолил)(оксиимино)ацетил, (2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)(оксиимино)ацетил и (5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)(оксиимино) ацетил.

f) (Ациламино)ацетильные группы, имеющие формулу: в которой R₁₁₁ имеет значения, определенные выше, и R₁₄₀ является группой формулы: (в которой R₆₀, R₇₀, R₈₀ и j имеют определенные ранее значения), водородом, низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, (цианоалкил)амино, гидразино, алкилгидразино, арилгидразино, ацилгидразино.

Предпочтительные (ациламино)ацетильные группы приведенной выше формулы включают те группы, в которых R₁₄₀ является амино или ациламино. Предпочтительны также группы, в которых R₁₁₁ является фенилом или 2-тиенилом.

g) Замещенные оксииминоацетильные группы формулы: в которой R₁₁₁ имеет значения, определенные выше, и R₂₂ и R₂₃ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и низший алкил, или R₂₂ и R₂₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо с 3-7 углеродными атомами, например, циклопропил, циклобутил или циклопентил, и R₂₀₀ является R₁₄₀ или окси.

Предпочтительные замещенные оксииминоацетильные группы приведенной выше формулы включают те группы, в которых R₂₀₀ представляет собой окси или амино. Также предпочтительны те группы, в которых R₁₁₁ является 2-амино-4-тиазолилом.

h) [[[3-замещенный-2-оксо-1-имидазолиндинил]карбонил]амино]- ацетильные группы формулы: в которой R₁₁₁ имеет ранее определенные значения, и R₁₅₀ является водородом, алкилсульфонилом, арилметиленамино (то есть, -N=chr₁₁₁, где R₁₁₁ имеет ранее определенные значения), (где R₁₆₀ представляет собой водород, алкил или замещенный галогеном алкил), ароматической группой (как определено для R₁₁₁ выше), алкилом или замещенным алкилом (где алкильная группа замещена одной или более галоген, циано, нитро, амино или меркапто группами).

Предпочтительные [[[3-замещенные-2-оксо-1-имидазолиндил] - карбонил] амино] ацетильные группы приведенной выше формулы включают те группы, в которых R₁₁₁ является фенилом или 2-тиенилом. Также предпочтительны те группы, в которых R₁₅₀ является водородом, метилсульфонилом, фенилметиленамино или 2-фурилметиленамино.

Под термином "арил" понимают радикал, производный от ароматического углеводорода путем отщепления одного атома водорода, и радикал может быть замещенным или незамещенным. Ароматический углеводород может быть моноядерным или полиядерным. Примеры арила моноядерного типа включают фенил, толил, ксилил, мезитил, куменил и тому подобные. Примеры арилов полиядерного типа включают нафтил, антрил, фенантрил и тому подобные. Арильная группа может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный, например, из галогена, окси, циано, карбокси, нитро, амино, низшего алкила, низшего алкокси, как в 2,4-дихлорфениле, 4-карбоксифениле, 4-нитрофениле, 4-аминофениле, 4-метоксифениле.

Под термином "низший алканоил" или "алканоил", используемым в описании, понимают часть молекулы, имеющей формулу: где R₂₅ является водородом или остатком низшей алкановой кислоты с 1-6 углеродными атомами, как, например, ацетил, формил, пропионил, бутирил и тому подобные.

Под термином "замещенный фенил" понимают фенил, моно- или двузамещенный галогеном, низшим алкилом, амино, нитро или трифторметилом.

Под термином "замещенный алкил" понимают "низшую алкильную" или "алкильную" часть молекулы, замещенную, например, галогеном, амино, циано, карбокси и так далее, как карбоксиметил, 2-фторацетил, 2,2,2-трифторэтил.

Под термином "аралкил" следует понимать алкильную группу, содержащую арильную группу. Это углеводородная группа, имеющая как ароматическую, так и алифатическую структуры, то есть углеводородная группа, в которой атом водорода низшего алкила замещен моноядерной арильной группой, например, фенилом, толилом и так далее.

Фармацевтически приемлемые соли по изобретению включают соли, производные металлов, соль аммония, соли четвертичного аммония, производные органических оснований и соли аминокислот. Примерами предпочтительных металлических солей являются соли, производные щелочных металлов, например, лития (Li⁺), натрия (Na⁺) и калия (К⁺) и щелочноземельных металлов, например, кальция (Ca⁺⁺) и магния (Mg⁺⁺), хотя катионные формы других металлов, таких, как железо (Fe⁺⁺ или Fe⁺⁺⁺), алюминий (Al⁺⁺⁺) и цинк (Zn⁺⁺) также включены в объем изобретения. Примеры солей четвертичного аммония, производных органических оснований, включают тетраметиламмоний (N⁺(CH₃)₄), тетраэтиламмоний N⁺(CH₂CH₃)₄), бензилтриметиламмоний (N⁺(C₆H₅CH₂)(CH₃)₃), фенилтриэтиламмоний (N⁺(С₆H₅)(CH₂CH₃)₃) и тому подобные. Соли, производные аминов, включают соли N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N,N'-дибeнзилэтилeндиaминa, алкиламинов или диалкиламинов, а также соли аминокислот, как, например, соли аргинина или лизина.

Используемый в описании термин "гетероциклическое кольцо" относится к ненасыщенному или насыщенному, незамещенному или замещенному 5, 6- или 7-звенному гетероциклическому кольцу, содержащему, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, азот или серу. Примеры гетероциклических колец включают, этим не ограничиваясь, следующие группы: пиридил, пиразинил, пиперидил, пиперидино, N-оксидо-пиридил, пиримидил, пиперазинил, пирролидинил, пиридазинил, N-оксид-пиридазинил, пиразолил, триазинил, имидазолил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил, тиенил, фурил, гексаметилениминил, оксепанил, 1H-азепинил, тиофенил, тетрагидротиофенил, ЗН-1,2,3-оксатиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадитиолил, изоксазолил, изотиазолил, 4Н-1,2,4-оксадиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,3,5-оксатиадиазинил, 1,3,4-тиадиазепинил, 1,2,5,6-оксатриазепинил, 1,6,3,4-диоксадитиопанил, оксазолидинил, тетрагидротиенил и так далее, и другие. Заместители для гетероциклического кольца включают, например, низшие алкилы, такие, как метил, этил, пропил и так далее; низшие алкокси, такие как метокси, этокси и так далее; галогены, такие, как фтор, хлор, бром и так далее; алкилы, замещенные галогеном, такие как трифторметил, трихлорэтил и так далее; амино, меркапто, окси, карбамоил или карбоксильную группу. Далее, заместителем является оксо, такой, как 2-оксо-оксазолидин-3- ил, 1,1-диоксо-тетрагидротиен-3-ил. Другими примерами замещенных гетероциклов являются 6-метоксипиридин-3-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 1-метил-4-пиридино.

Под термином "циклоалкил" следует понимать 3-7-звенную насыщенную карбоциклическую часть молекулы, например, циклопропил, циклобутил, циклогексил и так далее.

Используемый в описании термин "алкенил" и "низший алкенил" относится к незамещенному или замещенному углеводородному цепному ' радикалу, имеющему от 2 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и имеющему по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, например, аллил, винил и так далее.

Под термином "карбоциклическое кольцо (или часть молекулы)" следует понимать незамещенный или замещенный, насыщенный или ненасыщенный или ароматический углеводородный кольцевой радикал. Карбоциклические кольца являются моноциклическими или конденсированными, связанными мостиковой связью, или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно 3-6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов.

Используемый в описании термин "циклоалкенил" относится к карбоциклическому кольцевому радикалу, имеющему по меньшей мере одну олефиновую двойную связь.

Используемый в описании термин "аралкилокси" является кислородным радикалом, имеющим аралкильный заместитель.

Используемый в описании термин "низший алкинил" относится к незамещенному или замещенному углеводородному цепному радикалу, имеющему по меньшей мере одну олефиновую тройную связь.

Используемый в описании термин "арилокси" является кислородным радикалом, имеющим арильный заместитель (то есть -O-арил).

Используемый в описании термин "ацилокси" является кислородным радикалом, имеющим ацильный заместитель (то есть -O-ацил), например, -O-С(=O)-алкил.

Термин "аминозащитные группы" касается защитных групп, традиционно используемых для замещения кислотной части аминогруппы. Примеры таких групп описаны в Green, Т., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), стр.218-287 и включены здесь в качестве ссылки. Эти примеры включают (отсылка к указателю этого литературного источника) карбаматы метила, циклопропилметила, 1-метил-1-циклопропилметила, диизопропилметила, 9-флуоренилметила, 9-(2-сульфо)-флуоренилметила, 2-фуранилметила, 2,2,2-трихлороэтила, 2-галоэтила, 2-йодоэтила, 2-триметилсилилэтила, 2-метилтиоэтила, 2-метилсульфонилэтила, 2-(п-толуолсульфонил)-этила, 2-фосфониоэтила, 1,1-димeтил-3-(N,N- диметилкарбоксамидо)-пропила, 1,1-дифенил-3-(N, N-диэтиламино)- пропила, 1-метил-1-(1-адамантил)-этила, 1-метил-1-фенилэтила, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-этила, 1-метил-1-(4-дифенилил)-этила, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)-этила, 1,1-диметил-2-галоэтила, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтила, 1,1-диметил-2-цианоэтила, изобутила, трет.-бутила, трет. -амила, циклобутила, 1-метилциклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклогексила, 1-адамантила, изоборнила, винила, аллила, циннамила, фенила, 2,4,6-три-трет.- бутилфенила, м-нитрофенила, S-фенила, 8-хинолила, N-оксипиперидинила, 4-(1,4-диметилпиперидинила), 4,5-дифенил-3- оксазолин-2-она, бензила, 2,4,6-триметилбензила, п-метоксибензила, 3,5-диметоксибензила, п-децилоксибензила, п-нитробензила, о-нитробензила, 3,4-диметокси-6-нитробензила, п-бромбензила, хлорбензила, 2,4-дихлорбензила, п-цианобензила, о-(N,N-диметилкарбоксамид)-бензила, м-хлор-п-ацилоксибензила, п-(диоксиборил)-бензила, п-(фенилазо)-бензила, п-(п'-метоксифенилазо)-бензила, 5-бензизоксазолилметила, 9-антрилметила, дифенилметила, фенил-(о-нитрофенил)метила, ди-(2-пиридил)-метила, 1-метил-1-(4-пиридил)-этила, изоникотинила, S-бензила, N'-пиперидинилкарбонила, N'-толуолсульфониламинокарбонила, N'-фениламинотиокарбонила; амиды N-формила, N-ацетила, N-хлорацетила, N-дихлорацетила, N-трихлорацетила, N-трифторацетила, N-о-нитрофенилацетила, N-o-нитрофеноксиацетила, N-ацетоацетила, N-ацетилпиридиния, N-(N'-дитиобензилоксикарбониламино)-ацетила, N-3-фенилпропионила, N-3-(п-оксибензил)-пропионила, N-3-(о-нитрофенил)-пропионила, N-2-метил-2-(о-нитрофенокси)-пропионила, N-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)-пропионила, N-4-хлоробутирила, N-изобутирила, N-о-нитроциннамоила, N-пиколиноила, N-(N'-ацетилметионила), N-(N'-бeнзoилфeнилaлкaнoилa), N-бензоила, N-п-фенилбензоила, N-п-метоксибензоила, N-о-нитробензоила, N-o-(бензилоксиметил)-бензоила, N-п-Р-бензоила; циклические имиды N-фталоила, N-2,3-дифенилмалеоила, N-дитиосукциноила; N-аллил, N-аллилоксикарбонил, N-фенацил, N-3-ацетоксипропил, N-(4-нитро-1-циклогексил-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, N-метоксиметил, N-2-хлорэтоксиметил, N-бензилоксиметил, N-пивалоилоксиметил, N-[1-(алкокси- карбониламино)-2,2,2-трифтор] -этил, N-[1-трифторметил-1-(п- хлорфеноксиметокси)-2,2,2-трифтор] -этил, N-2-тетрагидропиранил, N-2,4-динитpoфeнил, N-бензил, N-3,4-диметоксибензил, N-о-нитробензил, N-ди-(п-метоксифенил)-метил, N-трифенилметил, N-(п-мeтoкcифeнил)-дифeнилмeтил, N-дифенил-4-пиридилметил, N-2-пиколин-N'-оксид, N-5-бензосуберил, N-(N',N'-диметиламинометилен), N, N'-изопропилиден, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-п-нитробензилиден, N-салицилиден, N-5-хлоросалицилиден, N-дифенилметилен, N-(5-xлopo-2-oкcифeнил)-фeнилмeтилeн, N-(ацилвинил), N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексил), N-боран, N-[фенил-(пентакарбонил-хром либо -вольфрам)] карбонил, хелат N-меди или N-цинка, N-нитро, N-нитрозо, N-оксид, N-дифенилфосфинил, N-диметилтиофосфинил, N-дифенилтиофосфинил, N-диэтилфосфорил, N-дибензилфосфорил, N-дифенилфосфорил, N-триметилсилил, N-бензолсульфенил, N-о-нитробензол-сульфенил, N-2,4-динитpoбeнзoлcульфeнил, N-2-нитро-4-метокси-бензолсульфенил, N-трифенилметилсульфенил, N-бензолсульфонил, N-п-метоксибензолсульфонил, N-2,4,6-тpимeтилбeнзoлcульфoнил, N-толуолсульфонил, N-бензолсульфонил, N-п-метилбензилсульфонил, N-трифторметилсульфонил, N-фенацилсульфонил. Предпочтительным является BOC [трет.-бутоксикарбонил: другое название (1,1-диметилэтокси)карбонил], бензилоксикарбонил и аллилоксикарбонил.

Термин "защитная группа карбоновой кислоты" относится к защитным группам, обычно используемым для замещения кислотной части карбоновой кислоты. Примеры таких групп описаны у T.Greene, Protective Groups в Organic Synthesis, гл. 5, стр.152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), включенной в библиографическую справку. Эти примеры включают (руководствуясь указателем к этой литературной ссылке) метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, - метилфенацил, п-метоксифенацил, диацилметил, N-фталимидометил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-галоэтил, - хлоралкил, 2-(триметилсилил)-этил, 2-метилтиоэтил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)-этил, 2-(п-толуолсульфонил)-этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет. -бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, циннамил, фенил, п-метилтиофенил, бензил, трифенилметил, дифенилметил, бис-(о-нитрофенил)-метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)-антрилметил, 5-дибензосуберил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, пиперонил, 4-пиколил, триметилсилил, триэтилсилил, трет.-бутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, S-трет.-бутил, S-фенил, S-2-пиридил, N-оксипиперидинил, N-оксисукцинимидоил, N-оксифталимидоил, N-оксибензотиазолил, О-ацилоксимы, 2,4-динитрофенилсульфенил, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3- оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, триэтилстаннил, три-н-бутилстаннил; амиды или гидразиды N,N-диметиламино, пирролидинила, пиперидинила, о-нитрофенила, 7-нитроиндолила, 8-нитротетрагидрохинолила, п-бензолсульфонамида, гидразиды, N-фенилгидразид, N,N'-диизопропилгидразид. Предпочтительными являются бензилгидрил, трет.-бутил, п-нитробензил, п-метоксибензил и аллил.

Под легко гидролизующимися сложными эфирами соединений формулы I следует понимать соединения формулы I, карбокси-группа(ы) которых (например, 2-карбоксигруппа) присутствует(ют) в форме легко гидролизуемых эфирных групп. Примерами таких сложных эфиров, которые могут быть традиционного типа, являются сложные низший алканоилоксиалкильные эфиры (например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, 1-ацетоксиметиловый и 1-пивалоилоксиэтиловый эфиры), сложные низший алкоксикарбонилоксиалкильные эфиры (например, метоксикарбонилоксиметиловый, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый и 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), сложные лактониловые эфиры (например, фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низший алкоксиметиловые эфиры (например, метоксиметиловый эфир) и низший алканоил-аминометиловые эфиры (например, ацетамидометиловый эфир). Также могут быть использованы другие сложные эфиры (например, бензиловый и цианометиловый эфиры). Другими примерами таких сложных эфиров являются следующие: (2,2-диметил-1-оксопропокси)-метиловый эфир; 2-[(2-метилпропокси)- карбонил] -2-пентениловый эфир; 1-[[(1-метилэтокси)-карбонил]- окси]-этиловый эфир; 1-(ацетилокси)-этиловый эфир; (5-метил-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)-метиловый эфир; 1-[[(циклогексилокси)-карбонил] -окси] -этиловый эфир и 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир. Специалистам в данной области следует иметь в виду, что легко гидролизуемые сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению могут быть образованы при наличии свободной карбоксигруппы соединения, например, карбоксигруппы в 1 положении и карбоксигруппы -COOR⁹.

Примеры солей соединений формулы 1 определены выше при рассмотрении термина "фармацевтически приемлемые соли" выше.

Соединения формулы I, а также их соли и легко гидролизуемые сложные эфиры могут быть гидратированы. Гидратация может быть осуществлена в процессе получения или может происходить постепенно в результате гигроскопических свойств первоначально безводного продукта.

Соединения согласно изобретению эффективны в качестве антибиотиков, обладающих сильнодействующей и широкой противомикробной активностью. Они имеют также хорошие абсорбционные свойства при пероральном введении.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального (перорального) применения. Соединения согласно изобретению могут быть введены, например, через рот, то есть в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев.

Фармацевтические препараты, содержащие эти соединения, могут быть получены с использованием традиционной технологии, известной специалистам в данной области, например, смешением ингредиентов в дозированную форму вместе с подходящим нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым жидким или твердым носителем и, если нужно, с обычными фармацевтическими добавками.

Предполагается, что соединения в конечном счете инкорпорированы в композиции дозированных форм, пригодных для перорального или парентерального применения. Препараты согласно изобретению могут содержать в качестве необязательных ингредиентов любую из различных вспомогательных добавок, обычно используемых при получении лекарственных препаратов. Так, например, при составлении композиций для получения желаемых пероральных дозированных форм специалист может использовать в качестве необязательных ингредиентов наполнители, такие как совместно осажденные гидроокись алюминия и карбонат кальция, вторичный кислый фосфат кальция или лактозу; диспергирующие средства, такие, как кукурузный крахмал, и смазки, такие, как тальк, стеарат кальция и тому подобные. При этом следует подчеркнуть, что все перечисленные выше необязательные ингредиенты приведены только для примера и что изобретение не ограничивается их применением. Другие вспомогательные средства, известные в данной области, могут быть применены для осуществления этого изобретения.

Подходящими носителями являются не только неорганические материалы, но также и органические носители. Так, для таблеток, таблеток с покрытиями, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновую кислоту и ее соли. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от природы активного вещества; в случае мягких желатиновых капсул не требуется, однако, никаких носителей). Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, обращенный сахар и глюкоза. Подходящими носителями для суппозиториев, например, являются натуральное или отвержденное масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы.

В качестве вспомогательных средств могут быть применены консерванты, солюбилизаторы, стабилизирующие средства, смачиватели, эмульгаторы, сладости, красители, ароматические средства, соли для изменения осмотического давления, буферы, средства для нанесения покрытий и антиоксиданты.

Соединения формулы I и их соли или гидраты предпочтительно могут быть использованы для парентерального введения и для этой цели их предпочтительно готовят такими препаратами, как лиофилизаты или сухие порошки для разбавления обычными средствами, такими, как вода или физиологический раствор.

В зависимости от природы фармакологически активного соединения лекарственные препараты могут содержать соединение для профилактики и лечения инф