Птг-соединения и способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, фрагмент днк и слитый белок

Птг-соединения и способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, фрагмент днк и слитый белок

Реферат

 

Изобретение касается вариантов паратироидного гормона (ПТГ), проявляющего сходную с ПТГ активность и содержащее по меньшей мере одну модификацию, выбранную из группы, включающей в себя [Leu⁸, Gln¹⁸, Thr³³, Ala³⁴]чПТГ (1-34)ОН, [Leu⁸, Ala¹⁶, Gln¹⁸, Ala¹⁹, Thr³³, Ala³⁴]ПТГ (1-34)ОН и другие, указанные в п.1 формулы изобретения. Слитый белок представляет собой N-концевой полипептид, кодируемый геном 55 бактериофага Т4, и присоединенное к его С-концу соединение по п.1, и при необходимости расположенный между ними химически расщепляемый линкер. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1, регулирует метоболизм кальция. 5 с. и 1 з.п. ф-лы.

Изобретение касается вариантов паратироидного гормона (ПТГ), способа их получения, фармацевтических препаратов, содержащих указанные варианты, а также их использования в качестве фармацевтических средств.

Используемый здесь термин "ПТГ" соответствует любой генетически кодируемой форме паратироидного гормона, включая зрелую форму, содержащую 84 аминокислоты, входящие в состав ПТГ определенных видов позвоночных, в том числе человека, свиньи, крысы, быка, цыпленка, и ее фрагменты, а также их аналоги и производные, проявляющие сходную с ПТГ активность. Положение каждой аминокислоты, входящей в состав последовательности ПТГ, нумеруется в соответствии с международно принятым способом. В целях преемственности, а также для соблюдения традиционных подходов, в нижеследующем описании применяется та же система нумерации аминокислот последовательности ПТГ, вне зависимости от характера производимых в молекуле замен.

Конкретно, настоящее изобретение предусматривает ПТГ-соединение, проявляющее сходную с ПТГ активность и содержащее по меньшей мере одну модификацию, выбранную из группы, включающей в себя [Leu⁸, Gln¹⁸, Thr³³, Ala³⁴]чПТГ(1-34)OH, [Leu⁸, Ala¹⁶, Gln¹⁸, Ala¹⁹, Thr³³, Ala³⁴]чПТГ(1-34)OH, [Leu⁸, Ala¹⁶, Gln¹⁸, Thr³³, Ala³⁴]чПТГ(1-34)OH.

[Leu⁸, Asp¹⁰, Lys¹¹, Gln¹⁸]чПТГ(1-36)ОН, [Leu⁸, Asp¹⁰, Lys¹¹, Gln¹⁸, Thr³³, Ala³⁴]чПТГ(1-34)ОН, [Leu⁸, Asp¹⁰, Lys¹¹, Ala¹⁶, Gln¹⁸, Ala¹⁹]чПТГ(1-36)ОН, [Leu⁸, Asp¹⁰, Lys¹¹, Ala¹⁶, Gln¹⁸, Thr³³, Ala³⁴]чПТГ(1-34)ОН, [Leu⁸, Asp¹⁰, Lys¹¹, Ala¹⁶, Gln¹⁸]чПТГ(1-36)ОН и [Leu⁸, Ala¹⁶, Gln¹⁸, Ala¹⁹]чПТГ(1-36)ОН.

Согласно изобретению также предложены фрагмент ДНК, кодирующий слитый белок, имеющий нуклеотидную последовательность, соответствующую N-концевому полипептиду, кодируемому геном 55 бактериофага T4, и присоединенное к его C-концу указанное выше соединение.

Также предложен слитый белок, представляющий собой N-концевой полипептид, кодируемый геном 55 бактериофага T4, и присоединенное к его C-концу соединение, выбранное из указанной выше группы, и при необходимости расположенный между ними химически расщепляемый линкер. Предпочтительно, чтобы этот линкер имел аминокислотную последовательность Asp-Pro-Pro или Asn-Gly-Pro.

Также предложен способ получения соединения, выбранного из указанной выше группы, заключающийся в том, что культивируют рекомбинантный штамм E. coli, трансформированный вектором экспрессии, содержащим описанный выше фрагмент ДНК, выделяют частицы включений, растворяют их в кислотных условиях и расщепляют, отделяют и очищают целевое соединение.

Предложена также фармацевтическая композиция, регулирующая метаболизм кальция, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, содержащая в качестве активного ингредиента выбранное из указанной выше группы ПТГ-соединение.

Указанная модификация может заключаться в том, что либо 1. по меньшей мере один радикал представляет собой группу, присоединенную к концевой аминогруппе ПТГ-соединения и выбранную из числа следующих: L- или D--аминокислота, C_2-6-алкоксикарбонильная, а также возможно замещенная C_1-8-алкильная, С_2-8-алкенильная, С_2-8-алкинильная, аралкильная, аралкенильная или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкильная группа; и/или по меньшей мере один радикал представляет собой группу, присоединенную к одной или более боковым аминогруппам ПТГ-соединения и выбранную из числа следующих: С_2-6-алкоксикарбонильная, а также возможно замещенная C_1-8-алкильная, C_2-8-алкенильная, С_2-8-алкинильная, аралкильная, аралкенильная или С_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкильная группа, либо 2. по меньшей мере один -аминокислотный остаток в положении 1-38 нативной последовательности ПТГ заменен остатком природной или искусственной аминокислоты, возможно в защищенной форме, причем остатки -аминокислот, находящиеся в положениях 1 и 2 аминоконцевой части последовательности ПТГ, вместе могут быть заменены псевдопептидом, либо имеет место комбинация указанных модификаций, причем ПТГ-соединение, лишенное L- или D--аминокислоты, присоединенной к N-концу, или С_2-6-алкоксикарбонильной или возможно замещенной С_1-8-алкильной, С_2-8-алкенильной, C_2-8-алкинильной, аралкильной, аралкенильной или С_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкильной группы, отличается от ПТГ-соединения, имеющего встречающуюся в природе последовательность -аминокислот; либо ПТГ-соединение отличается от ПТГ (1-34), в котором I. -аминокислота, находящаяся в положении 1, представляет собой Gly, D-Ser, D-Ala, или Tyr; либо II. -аминокислота, находящаяся в положении 2, представляет собой Ala, D-Val, Lys, Arg или Cit, а -аминокислота, находящаяся в положении 34, является Tyr; либо -аминокислота, находящаяся в положении 2, представляет собой D-Val, -аминокислота, находящаяся в положении 34, является D-Tyr, а каждая из -аминокислот, находящихся в положениях 8 и 18, возможно представляют собой Nle; либо III. -аминокислота, находящаяся в положении 3 и/или 6 и/или , 9, заменена на природную или искусственную аминокислоту; либо IV. -аминокислота, находящаяся в положении 23, заменена на Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Lys, Met, Pro, Ser, или Thr; либо V. -аминокислота, находящаяся в положении 25 и/или 26 и/или 27, заменена на Ala, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг или Val, либо VI. каждая из -аминокислот, находящихся в положениях 8 и 18, представляет собой Nle или Met(О), а -аминокислота, находящаяся в положении 34, возможно является Туг; либо каждая из -аминокислот, находящихся в положениях 8 и 18, представляет собой Nle, -аминокислота, находящаяся в положении 34, является Tyr, а также либо -аминокислота, находящаяся в положении 12, представляет собой L- или D-Pro, L- или D-Ala, Aib или NMeGly, либо -аминокислота, находящаяся в положении 23, является Phe, Leu, Nle, Val, Tyr, -Nal или -Nal; либо VII. -аминокислота, находящаяся в положении 28, является Lys, а -аминокислота, находящаяся в положении 30, представляет собой Leu; либо VIII. -аминокислота, находящаяся в положении 1, является Aib; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 8 и/или 18, представляет собой Leu, Ile, Val, Phe или Trp; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 11, является Ser, Lys, Phe, -Nal, Trp или Туг, и/или -аминокислота, находящаяся в положении 12, представляет собой D-Leu, D-Ile, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(Butyl), D-Abu, D-Thr, D-Nva, D-Met, D --Nal, D-Trp, D-Lys, D-Tyr, D-Lys (Fmoc), D-Phe или D-Asn; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 13, представляет собой Leu и/или -аминокислота, находящаяся в положении 19 и/или в положении 21, является Arg, Lys, Asn или His; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 23, представляет собой 2-(1,3-дитиолан-2-ил)Trp; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 25 и/или в положении 26, является His; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 27, представляет собой Gln или Leu; либо IX. -аминокислота, находящаяся в положении 8 и/или 18, является Ala или Ser; либо -аминокислота, находящаяся в положении 8 и/или 18, представляет собой Ala, Val, Leu, Ile, Ser или Trp, a -аминокислота, находящаяся в положении 34, является Tyr; либо ПТГ-соединение отличается от ПТГ(1-84) тем, что I. -аминокислота, находящаяся в положении 1, представляет собой Туг, Val, Pro, Asp или Cys; либо II. -аминокислота, находящаяся в положении 2, представляет собой Ala, Glu, Leu, Ser или Arg; либо III. -аминокислоты, находящиеся в положениях 3 и/или 6, и/или 9, заменены на природные или искусственные аминокислоты; либо IV. -аминокислота, находящаяся в положении 23, заменена на Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Lys, Met, Pro, Ser или Thr; либо V. -аминокислота, находящаяся в положении 25 и/или 26, и/или 27, заменена на Ala, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr или Val; либо VI. -аминокислота, находящаяся в положении 8, представляет собой Met, Met(O), Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Trp, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, Tyr или Gly, а -аминокислота, находящаяся в положении 18, представляет собой Leu; либо -аминокислота, находящаяся в положении 8 и/или 18, представляет собой Ala, Val, Leu, Ile, Ser или Trp, а -аминокислота, находящаяся в положении 34, возможно представляет собой Tyr; либо каждая из -аминокислот, находящихся в положении 8 и в положении 18, представляет собой Met(O); либо -аминокислота, находящаяся в положении 8, представляет собой Leu, а -аминокислота, находящаяся в положении 18, представляет собой Met(O); либо VII. -аминокислота, находящаяся в положении 26, представляет собой Gln; указанное соединение отличается от Pro⁰ ПТГ(1-84) или [Met⁰, Leu⁸, Leu¹⁸] ПТГ (1-84); либо ПТГ-соединение отличается от гПТГ (1-36) тем, что -аминокислота, находящаяся в положении 36, представляет собой Leu; в свободной форме, в форме соли или в форме комплексного соединения.

В том случае, если последовательность ПТГ является производной от фрагмента ПТГ, она представляет собой фрагмент ПТГ, проявляющий сходную с ПТГ активность и включающий в себя по меньшей мере первые 27 N-концевых аминокислотных остатков ПТГ, в предпочтительном случае - вплоть до 38 N-концевых аминокислотных остатков ПТГ, в том числе от 1-34 до 1-38, например 1-34, 1-36, 1-37 или 1-38 ПТГ, причем по меньшей мере одна из -аминокислот заменена в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, могут быть пропущены один или более аминокислотных остатков, в норме присутствующих в последовательности ПТГ. Предпочтительными являются фрагменты гПТГ, особенно гПТГ(1-34) и гПТГ(1-36).

C-конец ПТГ-соединения может быть представлен группой -COOH, этерифицированной группой COOH, в том числе группой -COOR_a, в которой R_a обозначает низший алкильный радикал, например, C_1-4-алкильный, -CONH₂ либо моно- или дизамещенный амидный радикал, например радикал -CONF_bR_c, в котором одна из групп R_b или R_c представляет собой атом водорода, а другая является алифатическим остатком, например, C_1-6-алкильной группой, или каждая из них обозначает алифатические остатки, или R_b и R_c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток, например пирролидиновый или пиперидиниловый остаток.

В дальнейшем указанные соединения будут упоминаться как "предусмотренные настоящим изобретением соединения".

Понятие" природные аминокислоты" подразумевает хорошо известные аминокислоты. Их список, а также их стандартные обозначения опубликованы [1]. Именно эти аминокислоты и их обозначения используются в настоящем описании.

Ниже приводится список природных аминокислот: A Ala аланин D Asp аспарагиновая кислота E Glu глутаминовая кислота F Phe фенилаланин G Gly глицин H His гистидин I Ile изолейцин K Lys лизин L Leu лейцин M Met метионин N Asn аспарагин Q Gln глутамин R Arg аргинин S Ser серин T Thr треонин V Val валин W Trp триптофан Y Tyr тирозин Понятие остаток "искусственной аминокислоты" обозначает остаток генетически некодируемой аминокислоты. К числу искусственных аминокислот принадлежат, например, D-изомеры перечисленных выше природных -аминокислот, Aib (амино-изобутировая кислота), bAib (3-аминоизобутировая кислота), Nva (норвалин), Ala, Aad (2-амино-адипиновая кислота), bAad (3-аминоадипиновая кислота), Abu (2-аминобутировая кислота), Gaba -аминобутировая кислота), Acp (6-аминокапроновая кислота), Dbu (2,4-диаминобутировая кислота), TMSA (триметилсилил-Ala), alle (аллоизолейцин), Nle (норлейцин), трет-Leu, Cit (цитруллин), Orn (орнитин), Dpm (2,2'-диаминопимеловая кислота), Dpr (2,3- диаминопропионовая кислота), - или -Nal, Cha (циклогексил-Ala), гидроксипролин, Sar (саркозин) и т.п., остатки циклических аминокислот, а также остатки N-алкилированных аминокислот, например, MeGly ( N-метил-глицин), EtGly ( N-этил-глицин), EtAsn ( N-этил-аспарагин).

Под аминокислотами, находящимися в защищенной форме, подразумевают природные или искусственные аминокислоты, имеющие, например, боковую цепь, содержащую гетероатом, такой как О, S или N, который может быть защищен О-, S- или N-защитным радикалом. N-конец предусмотренных настоящим изобретением ПТГ-соединений также может находиться в защищенной форме.

К числу N-защитных радикалов, которые могут находиться на N-концевых или боковых аминогруппах аминокислотных остатков, принадлежат радикалы, в том числе перечисленные в [2], например, ацильные радикалы, такие как формильный, ацетильный, трифторацетильный, метоксисукцинильный, гидроксисукцинильный или бензоильный радикал, возможно замещенный по фенильному кольцу, например п-метоксикарбонильной, п-метокси-, п-нитро- или п-фенилсульфонамидокарбонильной группой; алкоксикарбонильный радикал, такой как т-бутилоксикарбонильный, изобутилоксикарбонильный или метоксикарбонильный радикал; аллилоксикарбонильный радикал; тритильный радикал; 2,2,5,7,8-пентаметил-хроман-6-сульфонильный радикал; арилметоксикарбонильный радикал, такой как 9-фторенилметоксикарбонильный или бензилокси карбонильный радикал, возможно замещенный по фенильному кольцу п-метокси-, п-нитро, o- или п-хлорной, м-фенильной или 3,4-диметильной группой; арилметильный радикал, такой как бензильный радикал, возможно замещенный по кольцу п-метокси-, п-нитро- или п-хлорной группой; или арилсульфонильный радикал, такой как фенилсульфонильный радикал, возможно замещенный по кольцу п-метильной или п-метоксигруппой, или нафтилсульфонильный радикал, возможно замещенный по кольцу, например, амино- или ди(C_1-4)-алкил)аминогруппой.

O-защитными радикалами боковых цепей, содержащих атом кислорода, являются, например, радикалы, перечисленные в [3]. В случае алифатических гидроксильных функциональных групп удобными O-защитными радикалами являются, например, радикалы, перечисленные в [4], в том числе бензильная, т-бутильная, метильная группы. Для ароматических гидроксильных функциональных групп удобными O-защитными радикалами являются, например бензильная, т-бутильная, метильная, тозильная и бензилоксикарбонильная группы. В случае карбоксильных функциональных групп, входящих в состав боковых цепей аминокислот, O-защитными радикалами служат хорошо известные эфирные группы, а также группы, например, перечисленные в [5], в том числе метильная, этильная, т-бутильная и бензильная группы. В случае тиольных функциональных групп, входящих в состав боковых цепей аминокислот, S-защитными радикалами являются известные группы, например, перечисленные в [6]. Примерами таких радикалов служат метильная, т-бутильная, бензильная, п-метоксифенилметильная, этиламинокарбонильная и бензилоксикарбонильная группы.

В соответствии с настоящим изобретением, ПТГ-соединения могут нести на своей концевой аминогруппе по меньшей мере один радикал, выбранный из числа следующих: L- или D--аминокислота, C_2-6-aлкoкcикapбoнильнaя, а также возможно замещенная C_1-8-алкильная, C_2-8-алкенильная, C_2-8-алкинильная, аралкильная, аралкенильная или C_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкильная группа, и/или содержать на одной или более боковых аминогруппах по меньшей мере один радикал, выбранный из числа следующих: C_2-6-алкоксикарбонильная, а также возможно замещенная C_1-8-алкильная, С_2-8-алкенильная, C_2-8-алкинильная, аралкильная, аралкенильная или C_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкильная группа. В том случае, если указанная группа присоединена к боковой аминогруппе, предпочтительным является ее расположение на -аминогруппе остатка лизина. Приемлемыми заместителями алкильного, алкенильного, аралкильного, аралкенильного или циклоалкилалкильного радикала являются гидроксильная и аминогруппа, в то время как заместителем арильной части радикала могут служить также атом галогена и/или С_1-4-алкоксильная группа. Алкильный радикал или алкильная часть радикала могут быть линейными или разветвленными, а также возможно содержащими в своем составе атомы О, S или N. В предпочтительном случае любая С_1-8-алкильная, С_2-8-алкенильная, аралкильная, аралкенильная или С_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкильная группа, присоединенная к аминогруппе ПТГ-соединения, является незамещенной. Примерами С_1-8-алкильных групп служат C_1-6-алкильные, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и т-бутильная группы; примерами С_2-8-алкенильных групп - C_2-4-алкенильные, предпочтительно аллильные группы, примерами С_2-8-алкинильных групп - С_2-4-алкинильные, предпочтительно проп-2-инильные группы, примерами аралкильных групп - фенильная или бензильная группы, примером аралкенильных групп - стирильная группа, примером C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкильных групп - циклогексил-метильная группа. В качестве С_2-6-алкоксикарбонильных групп предпочтительными являются формильная или ацетильная группы. К числу приемлемых D- или L--аминокислот, присоединенных к N-концу, относятся, например, D- или LPro и Ala. В случае наличия заместителя предпочтительными являются алкильная, алкинильная, алкоксикарбонильная группа либо D- или L--аминокислота, присоединенная к N-концу ПТГ-соединения, и/или по меньшей мере одна алкильная или алкоксикарбонильная группа, присоединенная к одной или более боковых аминогрупп.

Предпочтительными ПТГ-соединениями, предусмотренными настоящим изобретением, являются соединения, содержащие по меньшей мере один замененный остаток аминокислоты в одном из следующих положений последовательности ПТГ: 1, 2, 3, 8-11, 13-19, 21, 22, 29-34, особенно в положениях 8-11, 16-19, 33 и/или 34. Более предпочтительными ПТГ-соединениями, предусмотренными настоящим изобретением, являются соединения, содержащие более одного замененного остатка аминокислоты, преимущественно - более двух остатков аминокислот, в особенности - более трех остатков аминокислот, в наилучшем случае - 5-7 замененных остатков аминокислот; в предпочтительном случае заменяют любую комбинацию из вышеперечисленных положений последовательности ПТГ.

В ряду своих специфических или альтернативных воплощений настоящее изобретение предусматривает описанное выше ПТГ-соединение, в котором, в частности, -аминокислоты, находящиеся в положениях 1 и 2 N-конца последовательности ПТГ, заменены на псевдодипептид.

Понятие "псевдодипептид" используется в настоящем описании для обозначения изостерического дипептида, в котором пептидная связь между входящими в его состав аминокислотами, как природными, так и искусственными, замещена на любую изостерическую группу, в том числе -CH₂-NH-, -С(галоген)=CH или -С(алкил)=CH-.

К числу примеров, предусмотренных настоящим изобретением соединений, в которых -аминокислоты, находящиеся в положениях 1 и 2, заменены на псевдодипептид, относятся, например, соединения формулы (I) X-P₁ в которой X - остаток, описываемый формулой (a) или (б) в которых каждый из радикалов Z и Z' независимо друг от друга представляет собой атом водорода, возможно замещенную C_1-8-алкильную, C_2-8-алкенильную, аралкильную, аралкенильную или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкильную группу или защитную группу, причем не более одной групп из числа Z и Z' являются защитными группами, Z'' обозначает атом водорода С_1-8-алкильную или защитную группу, Y и Y' каждый независимо представляет собой возможно защищенную боковую цепь природной или искусственной -аминокислоты, Y_a или Y_b - один является атомом водорода, а другой - возможно защищенной боковой цепью природной или искусственной -аминокислоты или Y_a и Y_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6-циклоалкильную группу; W представляет собой атом галогена или C_1-4-алкильную группу или W и Y' вместе с группой к которой они присоединены, образуют возможно замещенный ароматический циклический или гетероциклический остаток; P₁ обозначает описанную последовательность ПТГ, в которой отсутствуют остатки аминокислот, соответствующие N-концевым положениям 1 и 2, находящиеся в свободной форме, либо в форме соли или комплексного соединения.

В соединениях, соответствующих формуле (I), P₁ может представлять собой фрагмент (3-z) ПТГ, где z = 84 или целому числу, находящемуся в пределах от 27 до 38, в предпочтительном случае - от 34 до 38, преимущественно 34, 36, 37 или 38, в особенности - 34 или 36. Представленная в виде P₁ последовательность ПТГ может соответствовать либо существующей в природе последовательности ПТГ, либо существующей в природе последовательности ПТГ, в которой по меньшей мере один остаток -аминокислоты, был заменен на природную или искусственную аминокислоту, возможно находящуюся в защищенной форме, и/или один или более остатков -аминокислот также удалены. Кроме того, P₁ может включать в себя по меньшей мере одну боковую аминогруппу, защищенную в соответствии с приведенным выше описанием.

В предпочтительном случае атом галогена представляет собой атом фтора или хлора.

В соединении, соответствующем формуле (а), двойная связь предпочтительно находится в транс-конфигурации (E).

В качестве остатков, присоединенных к -углеродному атому -аминокислоты, радикалы Y, Y', Y_a или Y_b могут представлять собой боковую цепь, входящую в состав перечисленных выше природных -аминокислот, в частности, входящую в состав Gly (например, Н), Ala, Val, Ser, Leu, Ile, Phe, Trp. Кроме того, радикалы Y, Y', Y_a или Y_b могут являться остатками, присоединенными к -углеродному атому вышеупомянутых искусственных -аминокислот, в том числе Nva, Orn, Abu, Aib, Nle. В том случае, если радикалом Y, Y', Y_a или Y_b служит боковая цепь природной или искусственной аминокислоты, содержащая гетероатомы, такие как О, S или N, указанные гетероатомы, входящие в состав боковой цепи, могут быть защищены вышеперечисленными О-, S- или N-защитными группами.

Защитные группы, используемые в качестве радикалов Z или Z' или Z'', могут соответствовать вышеперечисленным.

С_1-8-алкильные группы, используемые в качестве радикалов Z или Z' или Z'', могут соответствовать вышеперечисленным.

В предпочтительном случае Z или Z' представляет собой атом водорода или С_1-4-алкильную группу, преимущественно атом водорода или метильную группу.

В предпочтительном случае Y соответствует атому водорода или CH₃-группе.

В том случае, если W представляет собой С_1-4-алкильную группу, она предпочтительно является CH₃-группой.

В том случае, если радикалы W и Y' вместе с группировкой, к которой они присоединены, образуют возможно замещенный ароматический циклический или гетероциклический остаток, он может представлять собой ароматический 5- или 6-членный остаток, возможно включающий в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из числа N, S и О, например, фенильный, имидазолильный, пиридильный, оксазолильный или тиазолильный остаток. Предпочтительными заместителями являются гидроксильная и метоксигруппа, особенно в случае фенильного кольца.

В предпочтительном случае Y' соответствует атому водорода, метильной, изопропильной или бензильной группе.

В том случае, если Z'' представляет собой C_1-8-алкильную группу, она предпочтительно является CH₃-, С₂H₅- или изопропильной группой.

С_3-6-циклоалкильной группой, совместно образованной радикалами Y_a и Y_b, предпочтительно является циклопропильная или циклопентильная группа.

В том случае, если Z'' представляет собой защитную группу, она предпочтительно является ацильной, в особенности - ацетильной группой.

В ряду своих специфических или альтернативных воплощений настоящее изобретение предусматривает описанное выше ПТГ-соединение, в котором остаток -аминокислоты, находящийся в положении 1, и/или остаток -аминокислоты, находящийся в положении 2 N-конца последовательности ПТГ, заменен на возможно защищенный остаток природной или искусственной аминокислоты, в результате чего в том случае, если ПТГ-соединение лишено L- или D--аминокислоты, присоединенной к N-концу, либо С_2-6-алкоксикарбонильной или возможно замещенной C_1-8-алкильной, C_2-8-алкенильной, C_2-8-алкинильной, аралкильной, аралкенильной или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкильной группы, оно отличается от ПТГ-соединения, имеющего встречающуюся в природе последовательность -аминокислот; либо ПТГ-соединение отличается от ПТГ(1-34), в котором I. -аминокислота, находящаяся в положении 1, представляет собой Aib, Gly, D-Ser, D-Ala, или Tyr; либо II. -аминокислота, находящаяся в положении 2, представляет собой Ala, D-Val, Lys, Cit или Arg, а -аминокислота, находящаяся в положении 34, является Tyr; либо -аминокислота, находящаяся в положении 2, представляет собой D-Val, -аминокислота, находящаяся в положении 34, является D-Tyr, а каждая из -аминокислот, находящихся в положениях 8 и 18, возможно представляют собой Nle; либо III. -аминокислота, находящаяся в положении 1, является Aib и по меньшей мере еще один остаток -аминокислоты заменен таким образом, что -аминокислота, находящаяся в положении 8 и/или 18, представляет собой Leu, Ile, Val, Phe или Trp, и/или -аминокислота, находящаяся в положении 11, является Ser, Lys, Phe, -Nal, Trp или Tyr, и/или -аминокислота, находящаяся в положении 12, представляет собой D-Leu, D-Ile, D-Nle, D-Val, D-Ser, D-Ser(Butyl), D-Abu, D-Thr, D-Nva, D-Met, D--Nal, D-Trp, D-Lys, D-Tyr, D-Lys (Fmoc), D-Phe или D-Asn; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 13, представляет собой Leu, и/или -аминокислота, находящаяся в положении 19 и/или в положении 21, является Arg, Lys, Asn и/или His; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 23, представляет собой 2-(1,3-дитиолан-2-ил)Trp; и/или аминокислота, находящаяся в положении 25 и/или в положении 26, является His; и/или -аминокислота, находящаяся в положении 27, представляет собой Gln или Leu; либо ПТГ-соединение отличается от ПТГ(1-84), в котором I. -аминокислота, находящаяся в положении 1, представляет собой Tyr, Val, Pro, Asp или Cys; либо II. -аминокислота, находящаяся в положении 2, представляет собой Ala, Glu, Leu, Ser или Arg.

К числу предусмотренных настоящим изобретением соединений, в которых -аминокислоты, находящиеся в положении 1 и/или в положении 2, заменены вышеупомянутым образом, относятся, например, соединения формулы (II) X_1a-Y_2a-P₂, в которой X_1a представляет собой остаток возможно защищенной природной -аминокислоты или остаток, соответствующий формуле (IIa) в которой каждый из радикалов Z_a и Z'_a независимо друг от друга обозначает атом водорода, C_1-6-алкильную или защитную группу, причем не более одного радикала из числа Z_a и Z'_a представляет собой защитную группу, а также либо n=1, а I. каждый их радикалов R₁ и R₂ является C_1-6-алкильной группой, либо II. один из радикалов R₁ или R₂ представляет собой метильную или этильную группу, в то время как другой обозначает возможно защищенный остаток, присоединенный к -углеродному атому природной -аминокислоты, отличающейся от Ala, Leu, Ile или Val, либо III. один из радикалов R₁ или R₂ является атомом водорода, метильной или этильной группой, в то время как другой представляет собой возможно защищенный остаток, присоединенный к -углеродному атому искусственной -аминокислоты, либо IV. R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6-циклоалкильную группу, либо V. остаток представляет собой гетероциклический остаток, возможно сконденсированный с бензольным кольцом, либо n = 2, 3, 4 или 5, а каждый из радикалов R₁ и R₂ обозначает атом водорода или CH₃-группу, Y_2a представляет собой остаток возможно защищенной природной _аминокислоты или остаток формулы (IIб), в которой Z_b обозначает атом водорода или С_1-6-алкильную группу, и либо m = 1, a I. каждый их радикалов R₃ и R₄ является С_1-6-алкильной группой, либо II. один из радикалов R₃ или R₄ представляет собой метильную или этильную группу, в то время как другой обозначает возможно защищенный остаток, присоединенный к _углеродному атому природной _аминокислоты, отличающейся от Ala, Leu, Ile или Val, либо III. один из радикалов R₃ или R₄ является атомом водорода, метильной или этильной группой, в то время как другой представляет собой возможно защищенный остаток, присоединенный к _углеродному атому искусственной _аминокислоты, либо n = 2, 3, 4 или 5, а каждый из радикалов R₃ и R₄ обозначает атом водорода или CH₃-группу, а P₂ представляет собой вышеописанную последовательность ПТГ, из которой удалены остатки аминокислот, в норме находящиеся в N-концевых положениях 1 и/или 2.

В том случае, если остаток представляет собой гетероциклический остаток, возможно сконденсированный с бензольным кольцом, он может являться производным насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероцикла, включающего в себя один или более гетероатомов, выбранных из числа N, О и S. Примерами такого рода гетероциклических остатков являются, в частности, 2-пиридильная, 3-морфолинильная, гексагидропиридазинильная, 2- или 3-индолильная группы.

В том случае, если n или m > 1, группировка CR₁R₂ или CR₃R₄ может представлять собой -CH(CH₃)-CH₂-, пропильную, бутильную или пентильную группу.

С_3-6-циклоалкильная группа, совместно образованная радикалами R₁ и R₂, предпочтительно является циклопропильной или циклопентильной группой.

В качестве остатков, присоединенных к _углеродному атому _аминокислоты, радикалы R₁, R₂, R₃ или R₄ могут представлять собой боковую цепь, входящую в состав перечисленных выше природных _аминокислот, в частности, входящую в состав Gly, Ser или Thr. Один из радикалов R₁ и R₂ или один из радикалов R₃ и R₄ может обозначать метильную или этильную группу, в то время как другой может соответствовать CH₃-, изопропильной, изобутильной, или CH₃-CH₂-CH(CH₃)-группе. Кроме того, радикалы R₁, R₂, R₃ или R₄ могут представлять собой остатки, присоединенные к _углеродному атому вышеперечисленных искусственных _аминокислот, в том числе входящие в состав Abu, Gaba, Nva, Aib, TMSA или Nle. В том случае, если радикалами R₁, R₂, R₃ или R₄ служат боковые цепи природных или искусственных аминокислот, включающие в себя гетероатомы, такие как О, S или N, указанный гетероатом, входящий в состав боковой цепи, может быть защищенным, например, с помощью вышеперечисленных О-, S- или N-защитных групп. Защитная группа, используемая в качестве радикала Z_a или Z'_a, может соответствовать вышеперечисленным. С_1-6-алкильная группа, служащая радикалом Z_b, предпочтительно является метильной или этильной группой. В предпочтительном случае Z_b представляет собой атом водорода. C_1-6-алкильная группа, служащая радикалом Z_a или Z'_a, предпочтительно является линейной или разветвленной C_1-4алкильной группой. В предпочтительном случае один из радикалов Z_a и Z'_a обозначает атом водорода, в то время как другой соответствует атому водорода, C_1-4-алкильной или защитной группе, преимущественно - атому водорода.

В своем еще одном или альтернативном воплощении настоящее изобретение предусматривает также вышеописанное ПТГ-соединение, в котором остаток _аминокислоты, находящийся в положениях 8, и/или остаток _аминокислоты, находящийся в положении 18, заменен на возможно защищенный остаток природной или искусственной аминокислоты таким образом, что в том случае, если ПТГ-соединение лишено L-или D-