Производные роданина, способ их получения, фармацевтическая композиция, использование в качестве гипогликемических агентов и для лечения болезни альцгеймера

Производные роданина, способ их получения, фармацевтическая композиция, использование в качестве гипогликемических агентов и для лечения болезни альцгеймера

Реферат

 

Изобретение относится к области химии и медицины. Предлагаются производные роданина общей формулы где Ar является (i) фенилом, (ii) фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из С₁-С₈ алкокси или -N(R⁷)SO₂R⁷, и другие радикалы, представленные в описании к патенту. Указанные производные входят в фармацевтические композиции, предлагаемые для лечения гипергликемии, болезни Альцгеймера. Данные композиции являются более активными и обладают минимальными токсикологическими эффектами. 7 c.п. ф-лы, 12 табл.

Изобретение относится к некоторым производным роданина, их фармацевтическим композициям, способу их получения, а также к способам применения таких соединений с целью лечения болезни Альцгеймера и гипергликемии.

Diabetes mellitus является общим заболеванием, которое характеризуется расстройствами в метаболизме инсулина, углеводов, жиров и протеинов, и в структуре и функции кровеносных сосудов. Основным симптомом острого диабета является гипергликемия, которая часто сопровождается glucosuria, т.е. присутствием в моче больших количеств глюкозы, и polyuria, т.е. выделением больших количеств мочи. Дополнительные симптомы появляются при хронических или длительных проявлениях диабетов. К таким симптомам относятся разрушение стенок кровеносных сосудов. Хотя многие органы находятся под воздействием изменений этих сосудов, глаза и почки оказываются наиболее чувствительными к этим изменениям. Как таковые, длительные проявления diabetes mellitus, даже при лечении инсулином, являются основной причиной слепоты.

Известны два типа диабетов. Диабет типа I является "заболеванием молодых", предрасположенных к кетозу, и развивается в раннем периоде жизни с гораздо более серьезными симптомами и имеет в качестве почти "гарантированной" перспективы последующее поражение сосудов. Контроль за такого типа диабетом является трудным делом и требует экзогенного применения инсулина, Diabetes mellitus типа II является заболеванием взрослых, стойких к кетозу, и развивается на поздних этапах жизни; такой диабет является более слабым заболеванием и имеет более медленное развитие.

Одно из наиболее выдающихся достижений в истории медицинской науки было получено в 1922 г., когда Бэнтинг и Бест доказали терапевтические эффекты инсулина на пациента-диабетика. Однако, даже в настоящее время ясная картина основных биохимических дефектов заболевания отсутствует, и диабет по-прежнему остается серьезной проблемой для здоровья. Считается, что два процента населения Соединенных Штатов Америки страдает одной из форм диабета.

Введение стоматически эффективных гипогликемических агентов было важным достижением в лечении гипергликемии при помощи снижения концентраций глюкозы в крови. Стоматические гипогликемические агенты в общем случае используют при лечении взрослых диабетиков.

Самые разнообразные производные бигуанида и сульфонилмочевины использовали в клинических условиях в качестве гипогликемических агентов. Однако бигуаниды служат причиной молочного ацидоза, а сульфонилмочевина, хотя и обладает хорошей гипогликемической активностью, требует большой осторожности во время использования, так как она часто служит причиной серьезной гипогликемии и наиболее эффективна в течение периода в десять лет.

В Chemical & Pharmaceutical Bulletin, т. 30, стр. 3563 /1982/, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, т. 30, стр. 3580 /1982/ и Chemical & Pharmaceutical Bulletin, т. 32, стр. 2267 /1984/ имеются ссылки на самые разнообразные тиазолидиндионы, которые обладают активностью по снижению концентраций глюкозы и липидов в крови. Известна также антидиабетическая активность циглитазона, см. Diabetes, т. 32, стр. 804 /1983/. Однако эти соединения неудобны в использовании, так как обладают недостаточной активностью и/или с ними сопряжены серьезные проблемы, связанные с токсичностью.

Кроме того, болезнь Альцгеймера, дегенеративное расстройство головного мозга человека, продолжает охватывать все большее и большее число людей во всем мире. Это заболевание приводит к прогрессирующему психическому истощению, которое проявляется в форме потери памяти, спутанности сознания, потери ориентации и сопутствующей потери наслаждения жизнью, связанной с вышеупомянутыми факторами. В настоящее время нет научно подтвержденного способа лечения болезни Альцгеймера. Ввиду этого, а также ввиду истощающих эффектов заболевания, продолжает ощущаться острая необходимость в эффективных средствах его лечения.

Настоящее изобретение относится к серии гипогликемических агентов, которые способны снижать концентрации глюкозы в крови у млекапитающих. Ввиду этого, одна из целей настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, обладающие исключительно высокой гипогликемической активностью. Гипогликемические агенты, являющиеся предметом настоящего изобретения, видимо обладают минимальными токсикологическими эффектами. Поэтому представляется, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть весьма полезными при лечении диабета.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к серии соединений, обладающих ингибиторной активностью относительно катепсина. Как это будет обсуждаться более подробно ниже, соединения, способные ингибировать катепсин /и, в частности, катепсин Д /, можно использовать для лечения заболевания Альцгеймера. Поэтому еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, которые можно использовать для лечения болезни Альцгеймера.

Другие цели, отличительные свойства и преимущества настоящего изобретения будут ясны из приводимого ниже патентного описания и приложенной формулы изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ снижения концентраций глюкозы в крови у млекопитающих, содержащий применение терапевтически эффективного количества соединения формулы /I/: в которой Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним - тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷ или - N(R⁷)₂, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1- или 2-нафтилом, /iv / 2- или 3-бензофуранилом, /v/ 2- или 3-бензотиофенилом, /vi/ 2-, или 3-тиенилом, /vii / 2-, 3- или 4-пиридилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, /ix / 1,3-бензодиоксанилом, /x/ замещенным 1,3-бензодиоксанилом, /xi/ хинолинилом, /xii/ 2- или 3-индолилом или /xiii/ N-замещенным 2- или 3-индолилом; R¹ является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, I, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, окси, трифторметила, -NH₂, -NH/C₁-C₄ алкила/, -N/C₁-C₄ алкила /₂ или C₁-C₄ алкилтио; R² и R³ каждый является водородом или взятые вместе они образуют связь; R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе они являются =S, или если один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является - SCH₃; R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃, или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰, R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио, или: в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, окси или NH₂, a R¹⁰ и R¹¹ независимо каждый является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N/C₁-C₄ алкилом/₂ или -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперизиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо; а m равно 0, 1 или 2; с той оговоркой, что Ar не может быть фенилом, замещенным только одним хлор-заместителем в 4-позиции фенилового кольца; Ar не может быть фенилом, замещенным COOH-составляющей во 2-позиции фенилового кольца; когда Ar является фенилом, замещенным двумя этокси-составляющими в 3- и 4-позиции фенилового кольца, R¹ должен быть водородом; Ar не может быть фенилом, замещенным только двумя окси-заместителями; и когда R⁴ и R⁵ каждый является водородом, R⁶ не может быть C₁-C₆ алкилом, или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, к млекопитающему, который нуждается в снижении концентрации глюкозы в крови.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающих, страдающих или предрасположенных к такому заболеванию, содержащий применение терапевтически эффективного количества соединения формулы /Ia/: в которой Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷ или -N(R⁷)₂, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, или /iii/ 1- или 2-нафтилом; R¹является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, I, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, окси, трифторметила, -NH₂, -NH/C₁-C₄ алкила/, -N/C₁-C₄ алкила/₂ или C₁-C₄ алкилтио; R² и R³ каждый отдельно является водородом или взятые вместе они образуют связь; R⁴ и R⁵ каждый отдельно является водородом или взятые вместе они образуют = S, или когда один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является -SCH₃; R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио, или в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, окси или NH₂, a R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_qOH, -/CH₂/_q N/C₁-C₄ алкилом/₂ или -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперизиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо; а m равно 0, 1 или 2; или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, к млекопитающему, который нуждается в таком лечении.

Некоторые из соединений, которые можно использовать по способу настоящего изобретения, являются новыми. Поэтому в соответствии о настоящим изобретением предлагаются также новые соединения формулы (II): в которой Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₂-C₄ алкилфенила, NO₂, F, Cl, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷ или -N(R⁷)₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1- или 2-нафтилом, /iv/ 2- или 3-бензофуранилом, /v/ 2- или 3-бензотиофенилом, /vi/ 2- или 3-тиенилом, /vii/ 2-, 3- или 4-пиридилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, /ix/ 1,3-бензодиоксанилом, /x/ замещенным 1,3-бензодиоксанилом, /xi/ хинолинилом, /xii/ 2- или 3-индолилом или /xiii/ N-замещенным 2- или 3-индолилом; R¹ является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, I, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, окси, трифторметила, -NH₂, -NH/C₁-C₄ алкила/, -N/C₁-C₄ алкила/₂ или C₁-C₄ алкилтио; R² и R³ каждый является водородом или взятые вместе они образуют связь; R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе образуют =S, или когда один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является -SCH₃; R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p -Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио или: в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом, или алкилом; R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, -CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N /-C₁-C₄ алкилом/₂, -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, C₂-C₆ алкинилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом, где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо; а m равно 0, 1 или 2; с той оговоркой, что когда Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, F, Cl, трифторметила, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, C₁-C₈ алкилтио, NO₂, -N/R⁷/₂ или -CCOR⁷, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1- или 2-нафтилом, /iv/ 2- или 3-бензофуранилом, /v/ 2- или 3-бензотиофенилом, /vi/ 2- или 3-тиенилом, /vii/ 2- или 3-индолилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, /ix/ хинолинилом или /x/ 2-, 3- или 4-пиридилом; R¹ является водородом или C₁-C₆ алкилом; R² и R³, взятые вместе, образуют связь; m равно 0; а R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, R⁶ должен быть отличен от водорода или C₁-C₆ алкила; когда Ar является фенилом; R¹ является водородом, метилом или этилом; R² и R³, взятые вместе, образуют связь; m равно 0; R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S; R⁶ должен быть отличен от фенила или C₁-C₄ алкилфенила; Ar не может быть фенилом, замещенным только одним хлор-заместителем в 4-позиции фенилового кольца; когда Ar является фенилом, замещенным двумя этокси-составляющими в 3- и 4-позициях фенилового кольца, R¹ должен быть водородом; Ar не может быть фенилом, замещенным COOH-составляющей во 2-позиции фенилового кольца; а когда R⁴ и R⁵ каждый является водородом, R⁶ не может быть C₁-C₆ алкилом, и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

В дополнение к семейству новых соединений, описываемому формулой II выше, некоторые другие соединения, которые можно использовать по способу настоящего изобретения, также оказываются новыми. Эти соединения, несмотря на то, что являются по структуре похожими на соединения, известные в этой области техники (смотри, например, Европейские патентные заявки NN 343 643, 391 644 и 39 817, а также патент США N 4 552 891), на самом деле не предлагались ни в одном из патентов или патентных заявок. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предлагаются также следующие новые соединения и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли: 5-[/2-нитрофенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/4-фторфенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/2-тиенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/2-фуранил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,4,5-триметоксифенил/метилметилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 4-[/2-тиокcо-4-тиазолидинон/метилен] бензойная кислота; 5-[/3-окси-4-нитрофенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-оксифенил/метилметилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-окси-4-этоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-этокси-4-пропоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-пропокси-4-этоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,4-дипропоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3-/метилоксифенил/фенил]метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис/1,1-диметилэтил/-4-оксифенил] метилен] -4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота; 5-[/3,5-диxлop-4-oкcифeнил/мeтилeн]-2-тиoкco-4-тиaзoлидинон; 5-[/3-этокси-4-бутоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-этокси-4-метоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис/1-метилпропил/-4-окcифенил] метилен] -4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота; 5-[/4-бутоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-3-метил-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокcи-4-октоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-диметокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3-/1,1-диметилэтил/-4-окcи-5-/метилтиофенил/фенил] -метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3-этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен] -2-тиоксо- 4-тиазолидинон; 5-[[3-этoкcи-4-oкcи-5-/мeтилтиoфeнил/фенил] метилен] -2-тиоксо-3-метил-4-тиазолидинон; 5-[[3-этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота.

Некоторые из вышеупомянутых соединений, в частности 5-[/4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5- [/3-пропокси-4-этоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-этокси-4-бутоксифенил/-метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/4-бутоксифенил/метилен] -2-тиокcо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-бис/1,1- диметилэтил/-4-оксифенил] -метилен] -4-окcо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота; и 5-[[3,5-бис/1-метилпропил/-4-оксифенил]метилен]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота /особенно, последние три соединения/, как оказалось, обладают неожиданной способностью снижать концентрации глюкозы в крови у млекопитающих при сравнении со структурно-аналогичными соединениями, известными в этой области техники. Ввиду такой удивительной активности эти соединения являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, 5-[[3-/1,1-диметилэтил/-4-окси-5-/метилтиофенил]- фенил]метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон оказывается обладает неожиданной способностью ингибировать концентрации катепсина Д по сравнению со структурно-аналогичными соединениями, известными в этой области техники. Ввиду такой удивительной активности эти соединения, кроме того, особенно предпочтительны в соответствии с настоящим изобретением.

Наконец, в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения или его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль в комбинации с одним или несколькими, приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями, разбавителями или наполнителями.

В настоящем патентном описании термин "C₁-C₈ алкил" означает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода. Представители C₁-C₈ алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичн.-бутил, изобутил, третичн.-бутил, н-пентил и т. п. Термин "C₁-C₈ алкил" включает в свое определение термины "C₁-C₄ алкил" и "C₁-C₆ алкил".

"C₁-C₄ алкилфенил" представляет линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к фениловому кольцу. Представители C₁-C₄ алкилфенильных групп включают метилфенил, этилфенил, н-пропилфенил, изопропилфенил, н-бутилфенил, изо-бутилфенил и третичн.-бутилфенил.

Термин "C₁-C₄ алкилтиофенил" представляет алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к тиофениловой составляющей. Примерами C₁-C₄ алкилтиофенильных групп являются метилтиофенил, этилтиофенил, изобутилтиофенил и т.п.

Аналогичным образом, термин "C₁-C₄ алкилоксифенил" представляет алкильную группу c линейной или разветвленной цепью, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к фенокси-составляющей. Примеры C₁-C₄ алкилоксифенильных групп включают метилоксифенил, этилоксифенил, пропилоксифенил и т.п.

"C₁-C₈ алкокси" представляет линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода, которая присоединена к остатку молекулы при помощи атома кислорода. Примеры C₁-C₈ алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичн. -бутокси, третичн.- бутокси, пентокси, гексокси, гептокси и т.п. Термин "C₁-C₈ алкокси" включает внутри себя определение термина "C₁-C₄ алкокси".

"C₁-C₈ алкилтио" представляет линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода, причем эта цепь присоединена к остатку молекулы при помощи атома серы. Примеры C₁-C₈ алкилтио групп включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, третичн.-бутилтио, октилтио и т.п. Термин "C₁-C₈ алкилтио" включает внутри себя термин "C₁-C₄ алкилтио".

Термин "C₂-C₆ алкенил" относится к радикалам с линейной и разветвленной цепью, содержащей от двух до шести атомов углерода включительно, имеющим двойную связь. Поэтому этот термин включает этилен, пропилен, 1-бутен, 2-бутен, 2-метил-1-пропен, 1-пентен, 2-метил-2-бутен и т.п.

Термин "C₂-C₆ алкинил" относится к линейным и разветвленным радикалам, содержащим от двух до шести атомов углерода включительно, имеющим тройную связь. Поэтому этот термин включает ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-гексин, 1-пентин, 3-этил-1-бутин и т.п.

Термин "C₃-C₈ циклоалкил" относится к насыщенным алициклическим кольцам с тремя-восьмью атомами углерода включительно, таким как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и т.п.

Термины "1,3-бензодиоксанил" и "замещенный 1,3-бензодиоксанил" относятся к структурам, имеющим формулы в которых R является независимо водородом или C₁-C₈ алкилом.

Термин "хинолинил" относится к системе хинолинового кольца, которая присоединена к остатку молекулы в 4, 5, 6, 7 или 8-позиции такой кольцевой системы.

N-замещенный 2- или 3-индолил" относится к 2- или 3-индолиловой кольцевой системе, замещенной в атоме азота этой кольцевой системы C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом или C₃-C₈ циклоалкилом.

Термин "приемлемые с фармацевтической точки зрения соли" относится к солям соединений, имеющих приведенные выше формулы, которые являются существенно нетоксичными для живых организмов. Примеры приемлемых c фармацевтической точки зрения солей включают такие соли, которые получают в результате взаимодействия соединений, имеющих приведенные выше формулы, с приемлемой с фармацевтической точки зрения минеральной или органической кислотой, или приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями щелочных металлов или органическим основанием, в зависимости от типов заместителей, содержащихся в соединениях вышеупомянутых формул.

Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения минеральных кислот, которые можно использовать для получения приемлемых с фармацевтической точки зрения солей, включают хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.п. Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения органических кислот, которые можно использовать для получения приемлемых с фармацевтической точки зрения солей, включают алифатические моно и дикарбоновые кислоты, щавелевую кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, фенил-замещенную алкановую кислоту, алифатическую и ароматическую /моно/сульфокислоту и т.п. Такие приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, полученные из минеральных или органических кислот, таким образом, включают хлоргидрат, бромгидрат, нитрат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, кислый фосфат, двукислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, иодгидрат, фторгидрат, ацетат, пропионат, формиат, оксалат, цитрат, лактат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, малеат и т.п.

Многие соединения формул I, Ia или II, которые содержат карбокси, карбонил, окси или группу сульфоокиси, могут быть превращены в приемлемые с фармацевтической точки зрения соли в результате взаимодействия с приемлемым с фармацевтической точки зрения основанием щелочного металла или органическим основанием. Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения органических оснований, которые можно использовать для получения приемлемых с фармацевтической точки зрения солей, включают аммиак, амины, такие как триэтаноламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения оснований щелочных металлов включают соединения общей формулы MOR¹³, где M представляет атом щелочного металла, например натрия, калия или лития, a R¹³ представляет водород или C₁-C₄ алкил.

Необходимо отметить, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли, являющейся предметом настоящего изобретения, не играет решающей роли до тех пор, пока эта соль, как целое, является приемлемой с фармацевтической точки зрения, а также до тех пор, пока анионная или катионная составляющая не дает нежелательных свойств.

Предпочтительная серия соединений, которые используют по способу настоящего изобретения для снижения концентраций глюкозы в крови, включает такие соединения, в которых Ar, R¹, R², R³, m, R⁴ и R⁵ такие, как они определены для формулы I, а R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, NR¹⁰R¹¹, -SH, -S/C₁-C₄ алкилом/ или в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N/C₁-C₄ алкилом/₂ или -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q равно 1 - 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо.

Из этой предпочтительной серии те соединения, в которых m равно 0, более предпочтительны.

Из этой более предпочтительной серии те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, являются еще более предпочтительными.

Из этих еще более предпочтительных соединений те соединения, в которых R¹ является водородом, являются особенно предпочтительными.

Из этих особенно предпочтительных соединений те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом или -/CH₂/_p-1, где p равно 0, 1, 2, или 3, а Y является -OR⁸, -NR¹⁰R¹¹ или C₁-C₄ алкилтио, где R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом, являются крайне предпочтительными.

Из этих крайне предпочтительных соединений те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, или C₂-C₆ алкенилом являются в высшей степени предпочтительными.

Из этих в высшей степени предпочтительных соединений те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ является независимо водородом, или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 2-, 3- или 4-пиридилом, или /iv/ 2- или 3-фуранилом, являются существенно предпочтительными.

Из этого существенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷ или N/R⁷/SO₂R⁷, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, являются более существенно предпочтительными.

Из этого более существенного предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила (особенно, C₁-C₄ алкила/, C₁-C₈ алкокси (особенно, C₁-C₆ алкокси/ или окси, являются еще более существенно предпочтительными.

Самые предпочтительные соединения, которые могут быть использованы для осуществления предлагаемого способа снижения концентраций глюкозы в крови, включают 5-[/3,4- диэтоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- бутоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- пентокси-фенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; натриевую соль 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинона; 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метил] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-бис/1,1-диметилэтил/-4-оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-диметил-4-оксифенил/-метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон и 5- [/3,5-диметокси-4-оксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Предпочтительное семейство соединений, которое используют в соответствии с предлагаемым способом лечения болезни Альцгеймера, включает те соединения, в которой Ar, R¹, R², R³, m, R⁴ и R⁵ уже были определены в формуле Ia, a R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом или -/CH₂/_p -Y, в которой p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является -NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом.

Из этого предпочтительного семейства те соединения, в которых m равно 0, являются более предпочтительными.

Из этого более предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, являются = S, являются даже более предпочтительными.

Из этого даже более предпочтительного семейства те соединения, в которых R² и R³, взятые вместе, образуют связь, являются особенно предпочтительными.

Из этого особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₄ алкилом, являются крайне предпочтительными.

Из этого крайне предпочтительного семейства те соединения, в которых R¹ является водородом, являются еще более крайне предпочтительными.

Из этого еще более крайне предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из фенокси, фенила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкила /особенно C₁-C₄ алкила/, окси, Cl, F, C₁-C₄ алкилтиофенила, -N/R⁷/SO₂R⁷ и -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, являются существенно предпочтительными.

Наиболее предпочтительные соединения, которые могут быть использованы по предлагаемому способу лечения болезни Альцгеймера, включают 5-[/4-феноксифенил/-метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5- [/3-феноксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[/1,1'- бифенил/-4-ил] метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-гексоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-гептоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- октоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис/1,1-диметилэтил] -4-оксифенил] метилен]-2-тиоксо-4- тиазолидинон; 5-[/3,5-дихлор-4-оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3-/1,1-диметилэтил/-4-окси-5- /метилтиофенил/фенил] метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; и 5-[[4- /диметиламино/фенил]-метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Предпочтительное семейство соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, включает те соединения, в которых Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ уже определены в формуле II, а m равно 0. Из этого предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, являются = S, являются более предпочтительными. Из этого более предпочтительного семейства те соединения, в которых R² и R³, взятые вместе, образуют связь, являются особенно предпочтительными.

Из этого особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является -OR⁸, -NR¹⁰R¹¹ или C₁-C₄ алкилтио, где R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NR₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, фенила, или C₁-C₄ алкилфенила, являются крайне предпочтительными.

Из этих крайне предпочтительных соединений те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, или C₂-C₆ алкенилом, являются более крайне предпочтительными. Из этого более крайне предпочтительного семейства те соединения, в которых R¹ является водородом или фенилом, являются даже более крайне предпочтительными.

Из этих даже более крайне предпочтительных соединений те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₂-C₄ алкилфенила, NO₂, F, Cl, фенокси, C₁-C₄ алкоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1,3-бензодиоксанилом, /iv/ замещенным 1,3-бензодиоксанилом или /v/ хинолинилом, являются существенно предпочтительными соединениями.

Из этого существенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, выбранным