Модифицированный материал, модифицированный антимикробный материал, способ получения модифицированного материала, способ формирования антимикробного покрытия на устройстве и медицинское устройство, которое предполагается использовать в контакте с электролитом на основе спирта или воды, имеющее на своей поверхности антимикробное покрытие

Модифицированный материал, модифицированный антимикробный материал, способ получения модифицированного материала, способ формирования антимикробного покрытия на устройстве и медицинское устройство, которое предполагается использовать в контакте с электролитом на основе спирта или воды, имеющее на своей поверхности антимикробное покрытие

Реферат

 

Предлагается антимикробное покрытие и способ его нанесения на медицинские устройства. Покрытия получают нанесением биосовместимого металла методами осаждения из паровой фазы с целью создания атомной неупорядоченности в покрытии, так что становится возможным длительное выделение ионов металла в количестве, достаточном для того, чтобы вызывать антимикробное воздействие. Предпочтительными условиями осаждения для создания атомной неупорядоченности являются более низкая, чем обычно, температура подложки и либо большее, чем обычно, давление рабочего газа, либо меньший, чем обычно, угол потока вещества. Предлагаются также антимикробные порошки, получаемые механической обработкой. Изобретение может быть использовано для других покрытий металлов и порошков металлов, получаемых аналогичным образом, с целью повышения их растворимости. 5 с. и 91 з.п.ф-лы. 7 табл.

Настоящее изобретение относится к способам модификации материалов, таких как покрытия или порошки металла, которая обеспечивает выделение с повышенной интенсивностью частиц указанного металла в течение длительного периода времени. В частности, изобретение относится к способам формирования антимикробных покрытий или порошков биосовместимого металла, которые обеспечивают постоянное выделение частиц металла при контакте с жидкостями и тканями организма.

Предпосылки изобретения Необходимость разработки эффективного антимикробного покрытия очевидна для медиков. Врачи и хирурги, использующие медицинские устройства и приспособления, начиная с применяемых в ортопедии стержней, металлических пластин и протезов и кончая повязками, накладываемыми на раны, и мочевыми катетерами, должны постоянно принимать меры против попадания инфекции.

Недорогое антимикробное покрытие могло бы также найти применение в медицинских устройствах, используемых в изделиях для ухода за здоровьем и в целях личной гигиены, а также в биомедицинском и биотехнологическом лабораторном оборудовании. Термин "медицинское устройство" в описании и формуле настоящего изобретения и охватывает все указанные изделия.

Антимикробное действие металлов, таких как Ag, Au, Pf, Pd, Ir (т.е. благородных металлов), Cu, Sn, Sb, Bi и Zn известно (см. H.E. Morton, Pseudomonas in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S. Block, Lea and Febider 1977 и N. Grier, Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S. Block, Lea and Febiger, 1977). Из металлов, обладающих антимикробной активностью, наиболее известным является, видимо, серебро, поскольку оно обладает необычайно высокой биоактивностью при низких концентрациях. Это явление получило название олигодинамического действия. В современной медицинской практике для предотвращения и лечения микробных инфекций используют растворимые неорганические и органические соли серебра. Хотя указанные соединения эффективны в виде растворимых солей, они не обеспечивают продолжительной защиты, т.к. происходит их потеря вследствие вымывания или комплексообразования свободных ионов серебра. Для решения этой проблемы указанные соединения необходимо возобновлять через небольшие промежутки времени. Повторное применение не всегда является практически осуществимым, особенно в тех случаях, когда применяются постоянные или имплантированные медицинские устройства.

Делались попытки обеспечить медленное высвобождение ионов серебра при лечении путем получения серебросодержащих комплексных соединений, обладающих низкой растворимостью. Например, в Патенте США 2785153 с этой целью описывается белок, содержащий коллоидное серебро. Из указанных соединений обычно готовят кремы. Они не получили широкого применения в медицине, т.е. обладают ограниченной эффективностью. Интенсивность выделения серебра является очень низкой. Более того, покрытия указанных материалов имеют ограниченное применение вследствие проблем, связанных с адгезией, абразивной стойкостью и сроком годности при хранении.

В антимикробных целях было предложено использовать металлические покрытия из серебра, (см., например, публикации Deitsh et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1983, Vol. 23(3), pp. 356-359 и Mackeen et al., Antimicrobial Agents and Chemetherapy 1987, Vol. 31(1), pp. 93-99.) Однако общепризнанно, что подобные покрытия сами по себе не обеспечивают необходимого уровня эффективности, поскольку диффузия ионов серебра из поверхности металла является ничтожной.

Покрытия металлического серебра производятся компанией "Spire Corporation" (США) под торговым названием SPI-ARGENT. Покрытие наносят методом ионно-лучевого осаждения. С помощью теста по величине области угнетения показано, что стойкое по отношению к инфекциям покрытие не вымывается в водных растворах, подтверждая тем самым мнение, что покрытия металлического серебра не выделяют ионы серебра в достаточном для антимикробного воздействия количестве.

Потерпев неудачу при попытках добиться от покрытий серебра требуемой антимикробной эффективности, другие исследователи опробовали новые активационные процессы. Одной из таких методик является электрическая активация серебряных имплантантов (см. Marino et al., Journal of Biological Physics, 1984, Vol, 12, р. 93-98). Однако электрическая стимуляция металлического серебра не всегда осуществима на практике, в частности, у способных передвигаться пациентов. Попытки преодолеть эту проблему включают генерирование in situ электрических токов за счет гальванического действия.

На устройство в виде тонких пленок наносят полоски или слои различных металлов. Если два металла, контактирующих друг с другом, помещают в проводящую электрический ток жидкость, то образуется гальваническая ячейка. Один металлический слой служит анодом, который растворяется в электролите. Второй металл играет роль катода, который запускает электрохимическую ячейку. Например, в случае чередующихся слоев Cu и Ag, медь является анодом, выделяя ионы Cu в электролит. Серебро, как более благородный из двух металлов, служит катодом, который не ионизируется и не переходит в раствор в большом количестве. Пример подобного устройства приведен в Патенте США 4886505 (заявители - Хейнес и др.), опубликованном 12 декабря 1989. В патенте описываются покрытия двух или большего количества различных металлов, нанесенные распылением, при этом к одному из металлов прикреплен выключатель, при замыкании которого начинается выделение ионов металла.

Предварительно проделанная работа показывает, что пленку, состоящую из чередующихся слоев различных металлов, таких как серебро и медь, можно заставить растворяться в том случае, если поверхность вначале протравлена. В этом случае в процессе травления образуется сильно текстурированная поверхность (см. M. Tanemura and F. Okugama, J. Vac. Sci. Technol., 5, 1986, pp. 2369-2372). Однако процесс создания подобных многослойных пленок требует много времени и является дорогостоящим.

Электрическая активация металлических покрытий не привела к приемлемому решению проблемы. Следует отметить, что гальваническое действие возможно лишь в том случае, если имеется электролит и если существует связь между двумя металлами в виде гальванической пары. Поскольку гальваническая коррозия происходит лишь на границе двух металлов, то электрический контакт не является долговременным. Таким образом, выделение ионов металла в течение длительного периода времени является маловероятным. Кроме того, трудно добиться гальванического действия для выделения такого металла как серебро. Как указано ранее, ионами металлов, обладающих наибольшим антимикробным воздействием, являются благородные металлы, такие как Ag, Au, Pf и Pd). Существует лишь несколько металлов, более благородных, чем указанные металлы, которые могли бы служить в качестве материалов катода для стимулирования выделения с анода таких благородных металлов, как серебро.

Другой подход к активации поверхности металлического серебра заключается в использовании тепла или химических реагентов. В Патентах США (заявители - Скейлз и др.), опубликованных, соответственно, 16 октября 1984 и 7 октября 1986, описываются способы активации покрытий из серебра на эндопротезах, с целью сделать их биоразлагаемыми, путем нагревания до температуры выше 180^oC или обработкой перекисью водорода. Подобные обработки ограничены материалом подложек и устройствами, которые могут быть покрыты и активированы указанным способом.

Таким образом, сохраняется потребность в эффективном и недорогом антимикробном материале, обладающем следующими свойствами: - длительно выделять антимикробный агент на терапевтически активном уровне, - быть применимым для широкого круга устройств и материалов, - обладать приемлемым сроком годности при хранении, - проявлять низкую токсичность по отношению к млекопитающим.

Покрытия металлов обычно получают в виде тонких пленок вакуумными методами, такими как напыление. Тонкие пленки металлов, сплавов, полупроводников и керамик широко используются в производстве электронных компонентов. Эти и подобные конечные изделия требуют, чтобы сформированные пленки обладали плотной, кристаллической структурой с минимальным уровнем дефектов. Пленки после осаждения отжигают, с целью облегчения роста зерен и рекристаллизации и получения устойчивых характеристик покрытий. Методам осаждения пленок металлов посвящены обзоры R.F. Bunshah et al., "Deposition Technologies for Films and Coatins", Noyes Publications N.Y., 1982 и T.A. Thornfon, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topology of Thick Spuffered Coatins", J. Vac. Sci Technol., 1974, Vol. 11(4), pp. 666-670.

В Патенте США 4325776 (заявитель - Менцель), опубликованном 20 апреля 1982, описывается получение шероховатых и монокристаллических пленок определенных металлов для использования в интегральных схемах. Пленку металла получают осаждением на холодную подложку (ниже минус 90^oC), так что образуется слой металла в аморфной фазе. Затем слой металла отпускают, нагревая подложку приблизительно до комнатной температуры. Указывается, что конечный продукт имеет зерна с большим диаметром и высокую гомогенность, что позволяет получить более высокие плотности тока и сократить количество отказов, вызванных электромиграцией.

Краткое описание изобретения Заявители разработали антимикробное металлическое покрытие. В противоположность бытующему мнению они обнаружили, что можно сформировать металлическое покрытие из металла, обладающего антимикробными свойствами, путем создания неупорядоченности атомов в веществе при испарении в вакууме в условиях, ограничивающих диффузию, т. е. при условиях, в которых неупорядоченность атомов "замораживается". Было показано, что антимикробные покрытия, полученные указанным способом, обеспечивают длительное выделение антимикробных частиц в раствор для получения антимикробного эффекта.

Указанное открытие, связывающее "атомную неупорядоченность" с повышенной растворимостью, имеет широкое применение. Заявителями показано, что создание атомной неупорядоченности для обеспечения растворимости можно осуществить и для других форм вещества, таких как порошки металлов. Применение изобретения выходит за рамки антимикробных металлов и охватывает любой металл, металлический сплав или металлическое соединение, в том числе полупроводники и керамические материалы, из которого необходимо в течение длительного времени выделять в раствор частицы металла. Наконец, вещества, обладающие повышенным или контролируемым растворением, находят применение в датчиках, переключателях, предохранителях, электродах и гальванических элементах.

Термин "атомная неупорядоченность" в контексте настоящего изобретения обозначает присутствие в больших концентрациях точечных дефектов в кристаллической решетке, вакансий, линейных дефектов, таких как дислокации, междоузельных атомов, аморфных участков, границ зерен и субзерен и т.п. по сравнению с кристаллическим состоянием с нормальным порядком. Атомная неупорядоченность приводит к нерегулярностям в топографии поверхности и структурным неоднородностям на нанометровом уровне.

Термин "кристаллическое состояние с нормальным порядком" используется в настоящем изобретении для описания кристалличности, которая присуща объемным образцах металлов, сплавам или соединениям, полученным отливкой, сваркой или ковкой. Подобные материалы обладают очень низкой концентрацией таких атомных дефектов как вакансии, границы зерен и дислокации.

Термин "диффузия" в контексте настоящего изобретения означает диффузию атомов и/или молекул на поверхности или в кристаллической решетке формируемого материала.

Термин "металл" или "металлы" здесь означает один или несколько металлов как в виде особо чистых металлов, сплавов или соединений, таких как оксиды, нитриды, бориды, сульфиды, галогениды или гидриды.

В изобретении в широком смысле заявляется способ сформирования модифицированного материала, содержащего один или два металла. Способ заключается в создании атомной неупорядоченности в материале в условиях, которые ограничивают диффузию, так что в материале сохраняется достаточная атомная неупорядоченность, обеспечивающая его способностью выделять в раствор, предпочтительно в течение длительного времени, атомы, ионы, молекулы или кластеры по крайней мере одного металла. Кластеры, как известно, представляют собой небольшие группы металлов, ионов и т.п., как это описано в публикации R.P. Andres et al., "Research Opportunifies on Cluster and Cluster. Assembled Materials", J. Moter. Res., 1989, 701. 4(3), р. 704.

Конкретные предпочтительные способы осуществления изобретения показывают, что атомная неупорядоченность может быть создана в порошках металлов или металлической фольге при холодной обработке, а также в покрытиях металлов, нанесенных методами осаждения из паровой фазы при низкой температуре подложки.

В изобретении в широком смысле заявляется также модифицированный материал, включающий один или большее количество металлов в форме, которая отличается достаточно высокой атомной неупорядоченностью, так что указанный материал в контакте с растворителем, способным растворять этот материал, выделяет с повышенной интенсивностью, по сравнению с кристаллическим состоянием с нормальной упорядоченностью, преимущественно в течение длительного времени, атомы, ионы, молекулы или кластеры, содержащие по крайней мере один металл.

В предпочтительном способе осуществления изобретения модифицированный материал представляет собой металлический порошок, прошедший холодную механическую обработку или прессование, с целью создания или сохранения атомной неупорядоченности.

Термин "металлический порошок" в контексте настоящего изобретения обозначает частицы металла с широким интервалом размеров частиц, начиная от нанокристаллических порошков и кончая чешуйками металла.

Термин "холодная обработка" в данном описании указывает на то, что материал подвергают такой механической обработке, как помол, дробление, ковка, растирание в ступке или прессование при температуре ниже температуры рекристаллизации указанного материала. Это обеспечивает сохранение атомной неупорядоченности в материале, вызванной обработкой.

В другом предпочтительном способе осуществления изобретения модифицированный материал является покрытием металла, нанесенным на подложку методами осаждения из паровой фазы, такими как вакуумное испарение, распыление, магнетронное распыление или ионное осаждение. Материал получают в условиях, ограничивающих диффузию в процессе осаждения и следующих за осаждением отжига и перекристаллизации. Условия нанесения, преимущественно используемые для формирования в покрытиях атомной неупорядоченности, выходят за рамки условий, используемых для получения бездефектных, плотных, гладких пленок. Эти стандартные режимы хорошо известны (см., например, ранее у R.F. Bunshah et al. ). Нанесение преимущественно проводят при низких температурах, так что отношение температуры подложки к температуре плавления осаждаемого металла или соединения металла (T/T_m) поддерживают на уровне приблизительно менее 0,5, предпочтительно на уровне, приблизительно менее 0,35 и наиболее предпочтительно на уровне приблизительно менее 0,30. В указанном отношении температуры приведены в градусах Кельвина. Предпочтительное значение отношения будет изменяться от металла к металлу и расти с увеличением содержания легирующего элемента или примеси. Другие предпочтительные условия осаждения, позволяющие создавать атомную неупорядоченность, включают более высокое или более низкое, по сравнению с обычным, давление рабочего (или из окружающей среды) газа, меньший, чем обычно угол направления потока вещества по отношению к подложке и больший, по сравнению с обычным, поток вещества, из которого образуется покрытие.

Температура осаждения или холодная обработка не должны быть настолько низкими, чтобы могли в достаточной степени происходить отжиг и рекристаллизация, после того как материал помещают в условия с комнатной температурой или температурой, при которой изделие используется (например, температура тела для антимикробных материалов). Если разница между температурой осаждения и температурой использования (T) слишком велика, то происходит отжиг, который устраняет атомную неупорядоченность. Указанная величина T будет меняться от металла к металлу и в зависимости от используемого метода осаждения. Например, в случае серебра температура подложки во время физического осаждения из паровой фазы преимущественно составляет от минус 20 до 200^oC.

Нормальное давление рабочего газа, обычно необходимое для нанесения плотных, гладких, бездефектных пленок металлов, будет изменяться в зависимости от используемого при нанесении метода физического осаждения из паровой фазы. В общем случае для распыления нормального рабочего давления газа составляет менее 10 Па (75 мТорр), для магнетронного распыления - менее 1,0 Па (10 мТорр) и для ионного осаждения - менее 30 Па (200 мТорр). Нормальное давление газа для вакуумных способов нанесения меняется в следующих пределах: для электронно-лучевого и дугового испарения - от 0,0001 Па (0,001 мТорр) до 0,001 Па (0,01 мТорр); для испарения с газовым рассеянием (осаждения под давлением) и реактивного дугового испарения - до 30 Па (200 мТорр), но обычно менее 3 Па (20 мТорр). Таким образом, в соответствии со способом по настоящему изобретению, помимо использования, с целью формирования атомной неупорядоченности, низкой температуры подложки, для увеличения степени атомной неупорядоченности в покрытии можно использовать рабочее давление, величина которого превосходит обычно используемое давление в указанных методах нанесения.

Еще одним обнаруженным условием, которое оказывает влияние на степень атомной неупорядоченности в покрытии по настоящему изобретению, является угол, под которым поток вещества направляется на подложку во время осаждения. Обычно для получения плотных, гладких покрытий величину этого угла поддерживают на уровне 90^o15^o. В соответствии с настоящим изобретением, помимо использования низкой температуры подложки во время нанесения, с целью достижения атомной неупорядоченности в покрытии, можно использовать углы, меньшие чем 75^o.

Наконец, еще одним параметром, который оказывает воздействие на уровень атомной неупорядоченности, является поток атомов на покрываемую поверхность. При высоких скоростях нанесения растет тенденция к возрастанию атомной неупорядоченности, однако при высоких скоростях осаждения растет и температура покрытия. Таким образом, существует оптимальная скорость осаждения, которая зависит от метода нанесения, материала покрытия и параметров процесса.

Для получения антимикробного материала в виде покрытия или порошка используют металлы, которые обладают антимикробным воздействием, однако являются биосовместимыми (нетоксичными при использовании). Предпочтительными металлами являются Ag, Au, Pf, Pd (т.е. благородные металлы), Sn, Cu, Sb, Bi и Zn, соединения этих металлов или сплавы, содержащие один или несколько указанных металлов. Указанные металлы далее называются "антимикробными металлами". Наиболее предпочтительным является серебро или его сплавы и соединения. Антимикробные материалы по настоящему изобретению преимущественно получают в форме с достаточной атомной неупорядоченностью, так что при контакте со спиртовым или водным электролитом они на длительной основе выделяют атомы, ионы, молекулы или кластеры. Термин "выделяют на длительной основе" используется здесь, чтобы провести различие, с одной стороны, между выделением из объемного металла, который высвобождает ионы металла и т.п. с интенсивностью и с концентрациями, которые слишком низки для достижения антимикробного воздействия и, с другой стороны, выделением из высоко растворимых солей, таких как нитрат серебра, которые выделяют ионы серебра при контакте со спиртовым или водным электролитом практически мгновенно. В отличие от них антимикробные материалы по настоящему изобретению в течение достаточно длительного периода времени выделяют атомы, ионы, молекулы или кластеры антимикробного металла с интенсивностью и концентрациями, достаточными для достижения антимикробного воздействия.

Термин "антимикробное воздействие" означает в контексте настоящего изобретения, что атомы, ионы, молекулы или кластеры антимикробного металла выделяются в электролит, с которым контактирует материал, в концентрациях, необходимых и достаточных для подавления роста бактерий в области, примыкающей к указанному материалу. Наиболее типичным способом оценки антимикробного воздействия является измерение областей угнетения, образующихся, если поместить материал на газон со слоем бактерий. Относительно небольшие размеры области угнетения (например, менее 1 мм) указывают на малополезное антимикробное воздействие, в то время как большие размеры области угнетения (например, более 5 мм) свидетельствуют о полезном антимикробном воздействии. Одна из методик теста по величине области угнетения приведена в прилагаемых далее Примерах.

Изобретение распространяется на устройства, такие как медицинские устройства, которые изготовлены из антимикробных порошков или покрытий, включают, содержат их или покрыты антимикробными порошками или пленками. Антимикробное покрытие может быть нанесено методом осаждения из паровой фазы непосредственно на указанное медицинское устройство, такое как катетер, шовный материал, протез, ожоговая повязка и т.п. Между устройством и антимикробным покрытием может быть нанесен слой, улучшающий адгезию, такой как тантал. Адгезию можно также улучшить известными из данной области техники способами, например, травлением подложки или формированием переходной области между подложкой и покрытием с помощью одновременного осаждения и испарения. Антимикробные порошки можно вводить в состав кремов, полимеров, керамики, красок, или других матриц, с помощью методов, хорошо известных из области техники.

Другой имеющий широкое назначение аспект настоящего изобретения заключается в том, что модифицированный материал получают в виде композиционных металлических покрытий, характеризующихся атомной неупорядоченностью. В данном случае покрытие одного или большего количества металлов или соединений металлов, которые должны выделяться в раствор, представляют собой матрицу, содержащую атомы или молекулы различных материалов. Присутствие различных атомов или молекул приводит к появлению в матрице металла атомной неупорядоченности, например, вследствие различия в размере атомов. Различными атомами или молекулами может быть атомы или молекулы одного или большего количества других металлов, металлических сплавов или соединений металлов, которые осаждаются совместно или последовательно с первым металлом или металлами, которые должны выделяться. В другом способе различные атомы или молекулы могут быть абсорбированы или захвачены из рабочего газа во время реактивного осаждения из паровой фазы. Степень атомной неупорядоченности, а следовательно и растворимости, которая достигается при включении различных атомов или молекул меняется в зависимости от используемых материалов. Для сохранения или увеличения атомной неупорядоченности композиционного материала, помимо включения различных атомов или молекул, можно применять один из указанных выше режимов осаждения из паровой фазы, а именно: низкую температуру подложки, высокое давление рабочего газа, малые углы и высокие скорости потока вещества.

Предпочтительные композиционные материалы для антимикробного применения получают путем включения в рабочую газовую атмосферу при осаждении антимикробного металла атомов или молекул, содержащих кислород, азот, водород, бор, серу или галогены. Указанные атомы или молекулы включаются в покрытие как за счет абсорбции, так и за счет улавливания пленкой или же вследствие взаимодействия с осаждаемым металлом. Оба указанных механизма, протекающих в процессе осаждения, далее называют "реактивным осаждением". Газы, содержащие указанные элементы, например, кислород, водород и пары воды, могут подаваться непрерывно или порциями при последовательном осаждении.

Антимикробные композиционные материалы получают также путем совместного или последовательного нанесения антимикробного металла с одним или большим количеством биосовместимых металлов, выбранных из Ta, Ti, Nb, Zn, Y, Hf, Mo, Si и Al. В другом способе композиционные материалы могут быть получены совместным последовательным или реактивным осаждением одного или большего количества антимикробных металлов в виде оксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов или галогенидов указанных металлов и/или оксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов или галогенидов инертных металлов. Наиболее предпочтительные композиты включают как индивидуальные оксиды серебра и/или золота, так и сочетание с одним или большим количеством оксидов тантала, титана, цинка или ниобия.

Описание предпочтительных способов осуществления изобретения Как уже указывалось ранее, настоящее изобретение может использоваться не только для получения антимикробных материалов. Однако в описании настоящего изобретения приводятся антимикробные металлы, которые поясняют полезность и других металлов, сплавов металлов и соединений металлов. Предпочтительными металлами являются Al и Si, а также металлические элементы из следующих групп Периодической таблицы элементов: IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, IB, IIB, IIA, IVA и VA (за исключением As) в 4, 5 и 6 периодах (см. Периодическую таблицу элементов, опубликованную в Merck Index 10 th Ed., 1983, Merck and Co. , Inc. , Равэй, штат Нью-Джерси). Различные металлы обладают разной растворимостью. Однако создание и сохранение атомной неупорядоченности в соответствии с настоящим изобретением приводит к повышению растворимости (выделения) металла в виде ионов, атомов, молекул или кластеров в подходящий растворитель, в частности, растворитель для данного материала, обычно полярный растворитель, по сравнению с растворимостью материала в его нормальном кристаллическом состоянии.

Медицинские устройства, изготовленные из антимикробного материала по настоящему изобретению, включающие его или покрытие антимикробным материалом по настоящему изобретению обычно вступают в контакт с электролитом на основе спирта или воды, включающем содержащиеся в организме жидкости (например, кровь, моча или слюна) или ткани организма (например, кожу, мышцы или кость) в течение любого периода времени, в течение которого возможен рост микроорганизмов на поверхности устройства. Термин "электролит на основе спирта или воды" включает также гели на основе спирта или воды. В большинстве случаев устройства являются медицинскими устройствами, такими как катетеры, протезы, трахеальные трубки, ортопедические стержни, насосы для подачи инсулина, швы на раны, дренажи, повязки, анастомозы, соединительные части протезов, выводы кардиостимуляторов, иглы, хирургические инструменты, зубные протезы, трубки аппарата искусственного дыхания и т.п. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается указанными устройствами и может включать и другие товары, полезные для ухода за здоровьем, такие как стерильные упаковки, одежда и обувь, средства личной гигиены, такие как пеленки, санитарные пакеты и биомедицинское и биотехнологическое лабораторное оборудование, такое как столы, камеры, покрытия стен и т.п. Термин "медицинское устройство", используемый в описании и формуле настоящего изобретения, распространяется на все подобные устройства.

Устройство может быть изготовлено из любого подходящего материала, например, металла, в том числе стали, алюминия или его сплавов, латекса, найлона, кремнийорганических соединений, полиэфиров, стекла, керамики, бумаги, ткани и из других пластиков и эластомеров. Для использования в качестве встраиваемого внутрь устройства такое устройство должно изготавливаться из биоинертного материала. Устройства могут принимать любую форму, определяемую его назначением, начиная от плоских листов и кончая дисками, стержнями и полыми трубками. Устройство может быть гибким или жестким, что опять же зависит от его предполагаемого использования.

Антимикробные покрытия Антимикробное покрытие в соответствии с настоящим изобретением наносится в виде тонкой пленки металла на одну или большее количество поверхностей медицинского устройства методами осаждения из паровой фазы. Во всех методах физического осаждения и паровой фазы, которые хорошо известны из области техники, осаждение металла на поверхность подложки осуществляют из паров, обычно атом за атомом. Эти методы включают вакуумное и дуговое испарение, распыление, магнетронное распыление и ионное осаждение. Осаждение проводят таким образом, чтобы сформировать атомную неупорядоченность в покрытиях, как это уже обсуждалось ранее. Полезны любые режимы нанесения, способствующие формированию атомной неупорядоченности. Этих режимов обычно стараются избегать при осаждении тонких пленок, если целью осаждения является создание бездефектных, гладких и плотных пленок (см., например, ранее у J.A. Thornfon). Несмотря на то, что эти режимы были изучены в данной области техники, они не были до настоящего времени увязаны с повышенной растворимостью полученных таким способом покрытий.

Предпочтительными условиями, которые используют для создания атомной неупорядоченности в процессе осаждения, являются: - низкая температура подложки, т.е. поддержание такой температуры покрываемой поверхности, что отношение температуры подложи к температуре плавления осаждаемого металла (в градусах Кельвина) составляет приблизительно менее 0,5, предпочтительно приблизительно менее 0,35 и наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,30; и по выбору одно или оба следующих условия: - более высокое, по сравнению с обычным, давление рабочего (или из окружающей среды) газа, т.е. для вакуумного испарения: электронно-лучевого или дугового испарения - более 0,001 Па (0,01 мТорр), для испарения с газовым рассеянием (осаждения под давлением) или реактивного дугового испарения - более 3 Па (20 мТорр), для распыления: более 10 Па (75 мТорр), для магнетронного распыления: приблизительно более 1,0 Па (10 мТорр), и для ионного осаждения: приблизительно более 30 Па (200 мТорр), и - поддержание угла, под которым поток вещества направляется на покрываемую подложку, на уровне приблизительно менее 75^o, предпочтительно приблизительно менее 30^o.

Металлы, используемые для получения покрытия, являются металлами, которые обладают антимикробным воздействием. Для большинства медицинских применений металл должен также быть биосовместимым. Предпочтительные металлы включают благородные металлы Ag, Au, Pf, Pd и Ir, а также такие как Sn, Cu, Sb, Bi и Zn или сплавы или соединения этих и других металлов. Наиболее предпочтительными являются Ag или Au или сплавы или соединения одного или большего количества указанных металлов.

Покрытия получают в виде тонкой пленки по крайней мере на части поверхности медицинского устройства. Пленка имеет толщину, которая не превышает той, которая необходима для обеспечения выделения на длительной основе ионов металла в течение приемлемого периода времени. В связи с этим толщина может изменяться в зависимости от конкретного металла в покрытии (что определяется растворимостью и абразивной устойчивостью) и степенью атомной неупорядоченности (а следовательно, растворимостью) покрытия. Толщина должна быть достаточно небольшой, так чтобы не вступать в противоречие с допусками на размеры или требованиями гибкости устройства в соответствии с его назначением. Обычно толщины менее 1 микрона являются достаточными для обеспечения длительной антимикробной активности. Повышенные толщины могут использоваться в зависимости от степени выделения ионов металла, необходимой в течение определенного периода времени. Получение покрытий с толщинами более 10 микрон значительно дороже и обычно не требуется.

Антимикробное воздействие покрытия достигается в том случае, если устройство вступает в контакт с электролитом на основе спирта или воды, таким как содержащиеся в организме жидкости или ткани организма, и при этом выделяются ионы металла, атомы, молекулы или кластеры. Концентрация металла, необходимая для того, чтобы вызвать антимикробное воздействие, меняется от металла к металлу. В общем случае антимикробный эффект достигается в содержащихся в организме жидкостях, таких как плазма, сыворотка или моча, при концентрациях приблизительно менее 0,5-1,5 мкг/мл.

Способность выделять на длительной основе атомы металла, ионы, молекулы или кластеры из покрытия зависит от ряда факторов, в том числе таких характеристик, как состав, структура, растворимость и толщина, а также от природы среды, в которой используется устройство. По мере возрастания атомной неупорядоченности количество ионов металла, выделяемых в единицу времени, также возрастает. Например, пленка металлического серебра, осажденная магнетронным распылением при значении T/T_m < 0,5 и давлении рабочего газа около 0,9 Па (7 мТорр), выделяет приблизительно 1/3 от того количества ионов серебра, которое может быть в течение 10 дней выделено пленкой, осажденной в тех же самых условиях, но при давлении 4 Па (30 мТорр). Пленки, осажденные таким образом, что они обладают промежуточной структурой (например, при меньшем давлении, при меньшем угле напыления), обладают и промежуточной способностью выделять Ag, что показано методами биоанализа. Это позволяет разработать способ получения покрытий металлов по настоящему изобретению с контролируемым выделением. Медленно выделяющие пленки получают таким образом, что степень неупорядоченности в них низкая, в то время как быстро выделяющие пленки поучают таким образом, что степень неупорядоченности в них высокая.

Для сплошных однородных пленок время, необходимое для полного растворения, является функцией толщины пленки и природы окружающей среды, в которую они помещены. Зависимость от толщины приблизительно является линейной, т.е. двукратное увеличение толщины пленки приводит приблизительно к двукратному увеличению продолжительности растворения.

Можно также управлять выделением металла из покрытия путем создания тонкопленочного покрытия с модулированной структурой. Так, покрытие осажденное методом магнетронного распыления таким образом, что давление рабочего газа было низким (приблизительно 2 Па (15 мТорр)) в течение 50% времени осаждения и высоким (например 4 Па (30 Торр)) в течение остального времени, обладает высокой первоначальной способностью выделять ионы металла с последующим длительным периодом медленного выделения. Такой тип покрытий чрезвычайно эффективен для таких устройств, как мочевые катетеры, для которых требуется быстрое первоначальное выделение для достижения мгновенной антимикробной концентрации с последующей низкой интенсивностью выделения, позволяющей поддерживать концентрацию ионов металла в течение нескольких недель.

Температура подложки, которая поддерживается во время осаждения из паровой фазы, не должна быть настолько низкой, чтобы могли произойти отжиг и рекристаллизация по мере того, как материал нагревается до комнатной температуры, или до температуры, при которой изделие используется (на