Производные пиперазинилпентамида и фармацевтическая композиция для ингибирования вич-протеазы

Производные пиперазинилпентамида и фармацевтическая композиция для ингибирования вич-протеазы

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пиперазинилпентамида формулы I, которые ингибируют протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Значение заместителей в формуле I описаны в п.1 формулы. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы I для ингибирования ВИЧ-инфекции. 3 с. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.

Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или к фармацевтически пригодным их солям, которые имеют значение в предотвращении заражения ВИЧ, лечении заражения ВИЧ и лечении полученного синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к способу использования данных соединений и других агентов для лечения СПИДа и вирусной инфекции ВИЧ.

Известный уровень техники Ретровирус, обозначаемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент комплексного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Этот вирус был первоначально известен как A, HT V - III, или АРУ. Общим признаком репликации ретровируса является экстенсивный посттрансляционный процессинг предшественников полипротеинов с помощью вирусно кодируемой протеазы с получением зрелых вирусных протеинов, необходимых для вирусной сборки и функционирования. Ингибирование этого процессинга предотвращает получение нормального инфекционного вируса. Например, Kohl, N.E. et al., Proc. Nat'l Acad Sci. 85, 4686 (1988), сообщает, что генетическая инактивация ВИЧ кодированной протеазы приводит к получению незрелых, незаразных вирусных частиц. Эти результаты указывают, что ингибирование ВИЧ-протеазы представляет жизнеспособный способ лечения СПИДа и предотвращения или лечения заражения ВИЧ.

Нуклеотидная последовательность ВИЧ указывает на присутствие pol гена в одной открытой рамке считывания (Rather, L. et fl., Nature, 313, 277 (1985). Гомология аминокислотной последовательности обеспечивает доказательство того, что pol последовательность кодирует обратную транскриптазу, эндонуклеазу и ВИЧ-протеазу [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267, (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Ранние попытки найти ингибиторы ВИЧ-протеазы включают EPA 432 695; EPA 435 365; J. Med. Chem. 34, 1228 (1991) и Science, 248, 358 (1990). Заявители показывают, что соединения этого изобретения являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Краткое описание изобретения Раскрываются охарактеризованные здесь соединения формулы I. Эти соединения являются полезными при ингибировании ВИЧ-протеазы, предотвращении заражения ВИЧ, при лечении инфекции ВИЧ и при лечении СПИДа, либо в виде соединений как таковых, фармацевтически приемлемых солей фармацевтических ингредиентов композиции, либо в комбинации с другими антивирусами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами, либо без них. Также раскрываются способы лечения СПИДа, способы предотвращения заражения ВИЧ и способы лечения заражения ВИЧ.

Ниже указаны некоторые аббревиатуры, которые встречаются в данной заявке.

Аббревиатуры Обозначение - Защищающая группа BOC (Boc) - т-бутилоксикарбонил CBZ (Cbz) - бензилоксикарбонил (карбобензокси) TBS (TBDMS) - T-бутил-диметилсилил - Активирующая группа HBT (HOBT или HOBt) - 1-гидроксибензотриазол гидрат - Связующий реагент BOP реагент - бензотриазол-1-ил-окситрис (диметиламино)- фосфоний гексафторфосфат BOP-Cl - хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил) фосфиновой кислоты ЭДК (EDC) - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид Другие (BOC)₂O (BOC₂O) - ди-т-бутил-дикарбонат n-Bu₄N⁺F^- - тетрабутиламмоний фторид nBuLi (n-Buli) - н-бутиллитий ДМФ (DMF) - диметилформамид Et₃N - триэтиламин ЭА (EtOAc) - этилацетат ТФУК (TFA) - трифторуксусная кислота DMAP - диметиламинопиридин ДМЭ (DME) - диметоксиэтан ЛДА (LDA) - литий диизопропиламид ТГФ (THF) - тетрагидрофуран Аминокислота Ile - L - изолейцин Val - L - валин Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты воплощения изобретения Это изобретение относится к соединениям формулы I, их комбинациям или их фармацевтически пригодным солям, для ингибирования ВИЧ-протеазы, для предотвращения или лечения заражения ВИЧ и для лечения возникающего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения формулы I описываются следующим образом: где X - OH или -NH₂; Z - O, S, или NH; R - H или C_1-4-алкил; R¹ и R² независимо: 1) водород, 2) - C_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) C_1-3-алкокси, d) арилом, незамещенным или замещенным одним или более C_1-4-алкилом, гидрокси или арилом, e) -W-арилом или -W-бензилом, где W представляет -O-, -S-, или -NH-; f) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более i) галоидом, ii) гидрокси, iii) C_1-3-алкокси, или iv) арилом, g) гетероциклом, незамещенным или замещенным одним или более гидрокси, C_1-4-алкилом, возможно замещенным гидрокси, или Boc, h) алкилом, i) алкилом, j) -NH-SO₂C_1-3-алкилом, k) -NR₂ l) -COOR, или m) -((CH₂)_mO)_nR, где m равно 2-5 и n равно 0, 1, 2 или 3, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) -NO₂ или -NR₂, d) C_1-3-алкилом, e) C_1-3-алкокси, незамещенной или замещенной одной или более - OH или C_1-3-алкокси, f) -COOR, g) h) -CH₂NR₂, i) j) -CN, k) -CF₃, l) m) арил C_1-3-алкокси, n) арилом, o) -NRSO₂R, p) -OP(O)(OR_x)₂, или q) -R⁵, как определено ниже; или R¹ и R² могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому R¹ присоединен, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому R¹ присоединен, и от 2 до 9 углеродных атомов, и которая является незамещенной или замещенной 1) гидрокси, 2) C_1-4-алкилом, незамещенным или замещенным одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) C_1-3-алкокси, d) арилом, e) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более i) галоидом, ii) гидрокси, iii) C_1-3-алкокси, или iv) арилом, f) гетероциклом, или g) -NR₂, 3) C_1-3-алкокси, 4) алкилом, 5) алкилом, 6) -NH-SO₂C_1-3-алкилом, 7) гетероциклом, 8) -W-арилом, или 9) арилом, где W определен выше, или R¹ и R² могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому R¹ присоединен, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому R¹ присоединен, и 1 - 8 углеродных атомов и одного или более незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из 1) где V отсутствует или , или SO₂-Q-; R¹ определен выше для тех случаев, когда R¹ не зависит от и не связан с R², и где O отсутствует или -O-, -NR- или гетероцикл, произвольно замещенный -C_1-4-алкилом, 2) 3) незамещенный или замещенный арилом, 4) незамещенный или замещенный арилом, 5) S(O)_p-, где p равен 0, 1 или 2, или 6) -O-; или R¹ и R² могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому R¹ присоединен, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому R¹ присоединен, и 2 - 9 углеродных атомов, и эта насыщенная кольцевая система конденсирована с фенильным кольцом и это фенильное кольцо является незамещенным или замещено одним или более 1) галоидом, 2) C_1-3-алкокси, 3) гидрокси, 4) C_1-4-алкилом, 5) -NHR¹, где R¹ определен выше для тех случаев, когда R¹ не зависит от и не связан с R², или 6) - гетероциклом; R³ 1) -(CH₂)_r-R⁴; где r равно 0 - 5, 2) C_1-4-алкенил - R⁴, или 3) C_1-4-алкинил - R⁴; R⁴ 1) водород, 2) C_1-4-алкил, 3) C₅-C₁₀-циклоалкил, возможно замещенный гидрокси, 4) C₆-C₁₀-арил, незамещенный или замещенный одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) NO₂ или -NR₂; d) C_1-4-алкилом, e) C_1-3-алкокси, незамещенной или замещенной одной или более -OH или C_1-3-алкокси, f) -COOR, d) h) -CH₂NR₂, i) j) -CN, k) -CF₃, l) m) арил C_1-3-алкокси, n) арилом, o) -NRSO₂R, p) -OP(O) (OR_x)₂, или q) R⁵, как определено ниже, или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O, и S, и который не замещен или замещен R⁵ и возможно одним или более a) галоидом, b) C_1-4-алкилом, или c) C_1-3-алкокси; R_xH или арил; R₅ 1) -W-(CH₂)NR⁶R⁷, где W определено выше, m равно 2 - 5, и R⁶ и R⁷ представляют независимо a) водород, b) C_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более i) C_1-3-алкокси, ii) -OH, или iii) -NR₂, c) те же самые или различные и соединены вместе, образуя 5 - 7-членный гетероцикл, такой как морфолино, содержащий до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из -O-, -S-, или -SO₂- и гетероцикл произвольно замещен C_1-4-алкилом, или d) ароматический гетероцикл, незамещенный или замещенный i) C_1-4 алкилом, или ii) -NR₂, 2) - (CH₂)_q-NR⁶R⁷, где q равно 1 - 5, и R⁶ и R⁷ определены выше, за исключением того, что R⁶ или R⁷ не являются H или не замещены C_1-6-алкилом, или 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло C_7-11-циклоалкил, или бензопиперидинил, незамещенный или замещенный C_1-4-алкилом; В отсутствует, или где R⁸ представляет собой 1) - CH(CH₃)₂, 2) CH(CH₃) (CH₂CH₃), или 3) - фенил; J¹ и J² независимо 1) YR⁹, где Y представляет собой -O- или - NH, и R⁹ представляет собой a) водород, b) C_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более i) -NR₂, ii) -OR, iii) -NHSO₂C_1-4-алкилом, iv) -NHSO₂-арилом, или NHSO₂ (диалкиламиноарилом), v) CH₂OR, vi) C_1-4-алкилом, vii) viii) x) , где R¹³ представляет собой A) - H, B) C_1-4-алкил, C) - арил, D) гетероцикл, или E) -NH-, -O-, или (CH₂)_n-, где n - 0, 1, 2 или 3, замещенный I) - C_1-4-алкилом, незамещенным или замещенным одним или более арилом или гетероциклом, или II) арилом, незамещенным или замещенными гетероциклом, xi) -NR⁺₃A^-, где A^- противоион, xii) -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ те же самые или различные и являются C_1-5-алкилами, непосредственно связанными вместе с образованием 5 - 7-членного гетероцикла, содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S-, или -NR- xiii) арилом xiv) -CHO, xv) -OP(O)(OR_x)₂, xvi) -алкилом, замещенным одним или более амином или четвертичным амином, или -O-((CH₂)_mO)-R- или - OP(O) (OR_x)₂, xvii) или xviii) гетероциклом, или c) -((CH₂)_m)O)_nCH₃ или - ((CH₂)_m)O)_nH, где m и n определены выше, 2) - N(R⁹)₂, 3) NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ определены выше, или 4) где Y, R⁹ и n определены выше, и R¹² 1) водород, 2) арил, незамещенный или замещенный одним или более a) R¹⁴, где R¹⁴ представляет собой i) галоид, ii) -OR, iii) iv) -CH₂NR₂, v) SO₂NR₂, vi) -NR₂, vii) viii) C_1-4-алкил, ix) фенил, x) -CF₃, xi) xii) OP(O)(OR_x)₂, или xiii) b) C_1-4 алкил- NR₂, или c) -алкилом, замещенным одним или более амином или четвертичным амином или - OP(O)(OR_x)₂, 3) гетероцикл, такой как изохроман, хроман, изотиохроман, тиохроман, бензимидазол, бензотиопиран, оксобензотиопиран, бензопиран, бензотиопиранилсульфон, бензотиопиранилсульфоксид, причем кольцо или кольца не замещены или замещены одним или более a) R¹⁴, как определено выше, b) -OC_1-4-алкенилом, c) фенил - C_1-4-алкилом, d) -алкилом, замещенным одним или более амином или четвертичным амином, или - OP(O)(OR_x)₂, или - O((CH₂)_mO)_n - R, или e) или 4) 5 - 7-членное карбоциклическое или 7 - 10-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, такое как циклопентан, циклогексан, индан, норборнен, нафталин, тиопиран, изотиопиран, или бензопиран, причем карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или более a) R¹⁴, как определено выше, b) -CH₂OR, c) -(CH₂)_n-NR₂ - C_5-16-алкилом, пиридином, -(CH₂)_n-NR₂-(CH₂)_n- NR₂, - (CH₂) -((CH₂)_mO)_n-R, хинуклидиниумилом, замещенным R, пиперазин C_1-4-алкил-бензилом, замещенным одним или более R, или морфолино - C_1-4-алкил-бензилом, d) -алкилом, замещенным одним или более амином или четвертичным амином, -OP(O)(OR_x)₂, или -O((CH₂)_mO)_n-R, e) или f) -C_1-4-алкил-фенилом; или фармацевтически приемлемая его соль.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения, R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 2 - 9 углеродных атомов и которая не замещена или замещена 1) гидрокси, 2) C_1-4-алкилом, незамещенным или замещенным одним или более a) гидрокси, b) C_1-3-алкокси, c) арилом, d) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более i) галоидом, ii) гидрокси, iii) C_1-3-алкокси, или iv) арилом, e) гетероциклом, или f) -NR₂, 3) C_1-3-алкокси, 4) -алкилом, 5) -алкилом, 6) -NH-SO₂ C_1-3-алкилом, 7) -W-арилом, или 8) где W представляет -O-, -S- или -NH; или R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 1 - 8 углеродных атомов и с одним или более незамещенным или замещенным гетероатомом, выбранным из 1) где V отсутствует, или , или SO₂-Q-; R¹ определен как выше для случая, когда R¹ не зависит от и не соединен с R² и где Q отсутствует или -O-, NR, или гетероцикл, произвольно замещенный -C_1-4-алкилом, 2) -алкенила, незамещенного или замещенного арилом, 3) S(O)_p - где p равно 0, 1 или 2, или 4) -O-; или R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 2 - 9 углеродных атомов, и эта насыщенная кольцевая система конденсирована с фенильным кольцом, и это фенильное кольцо не замещено или замещено одним или более 1) C_1-3-алкокси, 2) гидрокси, 3) C_1-4-алкилом, или 4) -NHR¹, где R¹ определен как выше для случая, когда R¹ не зависит от и не связан с R².

Второй, более предпочтительный вариант воплощения этого изобретения, кроме того, ограничен соединениями, в которых: R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 2 - 9 углеродных атомов и которая не замещена или замещена 1) гидрокси, 2) C_1-4-алкилом, незамещенным или замещенным одним или более a) гидрокси, b) C_1-3-алкокси, c) арилом, d) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более i) галоидом, ii) гидрокси, iii) C_1-3-алкокси, или iv) арилом, e) гетероциклом, или f) -NR₂, 3) C_1-3-алкокси, 4) -алкилом, 5) -алкилом, 6) -NH-SO₂C_1-3-алкилом, 7) -W-арилом, или 8) где W представляет собой -O-, -S- или NH; или R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 1 - 8 углеродных атомов и с одним или более незамещенным или замещенным гетероатомом, выбранным из 1) V отсутствует, или , или SO₂-Q-; R¹ определен как выше для случая, когда R¹ не зависит от и не соединен с R² и где Q отсутствует или -O-, NR, или гетероцикл произвольно замещенный -C_1-4-алкилом, 2) S(O)_p-, где p равно 0, 1 или 2, или 3) -O-; R₃ представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или более a) гидрокси, b) NO₂, или -NR₂, c) C_1-4-алкилом, d) C_1-3-алкокси, незамещенный или замещенный одним или более -OH или C_1-3-алкокси, e) f) -CH₂NR₂, g) h) CF₃, i) j) -NRSO₂R, k) -OP(O)(OR_x)₂, или 1) -R⁵; и B отсутствует.

Третий, наиболее предпочтительный вариант воплощения этого изобретения ограничен соединениями, в которых: X представляет собой OH; Z - O; R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 2 - 9 углеродных атомов и которая не замещена или замещена -W-арилом или или R¹ и R² соединены вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен R¹, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен R¹, и 1 - 8 углеродных атомов и которая не замещена или замещена одним из , где V отсутствует, или , или SO₂-Q-; R¹ определен как выше для случая, когда R¹ не зависит от или не связан с R² и где Q отсутствует или -O-, -NR- или гетероцикл, возможно замещенный -C_1-4-алкилом; R³ представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или более из (1) гидрокси, (2) C_1-3-алкокси, замещенной одним или более из - OH или (3) J¹ представляет -NH-C_1-4-алкил; и J² представляет Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения от A до H и J, представленные ниже.

Соединение A: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (2-(3(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-(4aS, 8aS)-декагидроизохинолин)ил)- пентанамид.

Соединение B: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-(4-карбобензилокси-2-(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))- пентанамид.

Соединение C: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4-морфолинил)этокси) фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(2-(3(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)- (4aS, 8aS)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид.

Соединение D: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(-морфолинил) этокси)-фенил)метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2-(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид.

Соединение E: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2-гидрокси)этокси) фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(2-(3(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)- (4aS,8aS)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид.

Соединение F: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2-гидрокси) этокси)фенил)метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2-(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид.

Соединение G: N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R)- фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(2-(3(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)- (4aS, 8aS)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид.

Соединение H: N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R)- фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид.

Соединение J: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5 -(1-(4-(3-пиридилметил)-2-(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))- пентанамид.

Новые соединения данного изобретения также включают, но не ограничиваются следующими соединениями: N(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-N'-(т-бутил)-4(S)-(феноксипролинамид)ил)-пентанамид, N(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-N'-(т-бутил)-4(S)-2-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-N'-(т-бутил)-4(S)-1-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-амино-5- (2-(3(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-(4aS, 8aS)-декагидроизохинолин) ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-(4-(3-фенилпропионил)-2-(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))- пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-(4-бензоил-2-(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))- пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5- (1-(4-(3-фенилпропил)-2- (S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)- гидрокси-5-(1-(4-карбобензоилокси-2(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)- 4(S)-феноксипролинамид)-ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил) этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)- 4(S)-2-нафтилоксипролинамид)-ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)- -4(S)-1-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-амино-5-(2-(3-(S)-(N'-(т-бутилкарбоксамидо)- (4aS, 8aS)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил) этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)- 2(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(S)-(N'- (т-бутил-карбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(S)-(N'- (т-бутилкарбоксамидо))-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-(N'- (т-бутилкарбоксамидо))-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)-4(S)- феноксипролинамид)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)-4(S)-2 нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)-4(S)-1 нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4(S)-амино-5-(2-3(S)-(N'- (т-бутилкарбоксамидо)-(4aS,8aS)-декагидроизохинолин)ил)- пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-4-(3-фенилпропионил)-2(S)- (N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4-(S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(S)- (N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4-(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил-2(S)- (N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2-гидрокси)- этокси)фенил)метил)-4-(S)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)- (N'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(R)- фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)-4(S)феноксипролинамид)ил)- пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R)- фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)-4-(2-нафтилокси- пролинамид)ил)-пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(R)- фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(т-бутил)-4-(S)-1-нафтилокси- пролинамид)ил)-пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2(R)-фенилметил-4(S)-амино-5-(2-(3(S)-N'-(т-бутилкарбоксамидо)- 4aS, 8aS)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-(2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(R)- фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2-(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил)-2(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо))-пиперазинил)-пентанамид, или N-(4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2(R)-фенилметил-(4S)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-N'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид.

Соединения данного изобретения могут иметь асимметрические центры и встречаться как в виде рацематов, рацемических смесей, так и в виде индивидуальных диастереоизомеров или энантиомеров, поскольку все изомерные формы включены в данное изобретение. В тех случаях, когда какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R, R¹, R², A, n, Z и так далее) встречается более чем один раз в каком-либо заместителе или в формуле I, ее значение в каждом положении не зависит от ее значения в каждом другом положении. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Предполагается, если не оговорено особо, что используемый здесь термин "алкил" включает как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число углеродных атомов (Me - метил, Et - этил, Pr - пропил, Bu - бутил); "алкокси" представляет собой алкильную группу с указанным числом углеродных атомов, присоединенную через кислородный мостик; и, предполагается, что "циклоалкил" включает насыщенные кольцевые группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (Cyh) и циклогептил. Имеется в виду, что "алкенил" включает углеродные группы либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации с одной или более углерод-углеродными двойными связями, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т.п. Имеется в виду, что "алкинил" включает углеводородные группы либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации с одной или более углерод-углеродными тройными связями, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. п. "Галоид", используемый здесь, означает фтор, хлор, бром или иод, и "противоион" используют для обозначения маленького, единичного отрицательно заряженного иона, такого как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, трифторацетат, перхлорат, нитрат, бензоат, малеат, тартрат, гемитетртрат, бензосульфонат и т.п.

Имеется в виду, если специально не оговорено, что используемый здесь термин "арил" означает фенил (Ph) или нафтил. Имеется в виду, что термин "карбоциклический" означает любое стабильное 5 - 7-членное углеродное кольцо или 7 - 10-членное бициклическое углеродное кольцо, любое кольцо которого может быть насыщенным или ненасыщенным.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин гетероцикл или гетероциклический означает стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую или стабильную 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, любое кольцо которой может быть насыщенным или ненасыщенным, и которая состоит из углеродных атомов и из от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и в которой гетероатомы азота и серы могут быть произвольно окислены, и гетероатом азота может быть произвольно кватернизован, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, что приводит к образованию стабильной структуры. Примерами таких гетероциклических элементов являются пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазоил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфохлорид, тиаморфолинил сульфон и оксадиазолил. Морфолино означает то же, что и морфолинил.

Фармацевтически пригодные соли соединений формулы I (в форме водо- или маслорастворимых продуктов или способных к диспергированию продуктов) включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые образуются, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примерами таких кислых солей присоединения являются ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тертрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. К основным солям относятся соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и так далее. Кроме того, основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие галоидалкилы, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил, и диамилсульфаты, длинноцепные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды, аралкил галогениды, такие как бензил и фенетил бромиды и другие.

Схемы I-III для получения новых соединений данного изобретения приведены в конце описания. Табл. I и II иллюстрируют соединения, которые могут быть синтезированы согласно схемам I-III, но схемы I-III не ограничиваются соединениями в таблицах и не ограничиваются какими-либо конкретными заместителями, применяемыми в схемах с иллюстративными целями. Примеры иллюстрируют применение следующих схем для конкретных соединений.

Амидное связывание, используемое для получения соединений этого изобретения, обычно проводят карбодиимидным способом с помощью реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Другие способы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничиваются синтетическими путями через хлорангидрид, азид, смешанный ангидрид или активированный сложный эфир. Обычно амидное связывание проводят в растворе, но может быть применен твердофазный синтез согласно классическим методам Merrifield. Практикуется также присоединение и удаление одной или более защищающих групп.

Дополнительные родственные сведения по синтезу содержатся в EPO 0337714.

Один способ получения соединений формулы I иллюстрируется схемой I.

Дигидро-5(S)-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-3(2H)- фуранон (соединение 1 ниже) получают стандартными методами, известными в данной области, из коммерчески доступного дигидро-5(S)- (гидроксиметил)-2(3H)-фуранона. После алкилирования соединения 1 с получением соединения 2, защищающую группу лактона 2 удаляют водным HF, получая соединение 3.

Спиртовую группу 3 активируют путем превращения в отщепляемую группу, такую как мезилат, тозилат или трифилат, путем обработки спирта сульфонилхлоридом или ангидридом сульфокислоты, таким как ангидрид трифторметансульфокислоты, в присутствии объемного аминового основания, такого как триэтиламин, диэтилизопропиламин или 2,6 лутидин, получая соединение, такое как соединение 4. Отщепляемую группу соединения 4 замещают амином 5, таким как N'-т-бутил-(4aS,8aS)-(декагидроизохинолин)-3(S)-карбоксамид, в высококипящем растворителе, таком как ДМФ или ксилол, получая соединение, такое как 6. Трифторметансульфонилокси группа может быть замещена амином при комнатной температуре в растворителе, таком как изопропанол, обработкой N,N-диизопропилэтиламином.

Соединение 6 гидролизуют водным гидроксидом лития или натрия и образовавшуюся гидроксикислоту 7 превращают в защищенную гидроксикислоту 8. Гидроксильную группу обычно защищают стандартной силильной защищающей группой, такой как т-бутилдиметилсилил или т-бутилдифенилсилил.

Защищенную гидроксикислоту 8 затем связывают с требуемым R¹² амином, получая соединение 9, и силильную защищающую группу удаляют с помощью фтор-иона, получая соединение 10.

Второй способ получения продуктов общей формулы I представлен схемой II. В схеме II алкилирование II проводят при помощи первой стадии депротонирования II н-бутиллитием или диизопропиламидом лития (LDA) и следующей за ней второй стадии добавления галоидалкенила (такого как аллилбромид), получая 12.

Дигидроксилированием олефина 12 тетроксидом осмия и N-метилморфолин-N-оксидом (NMO) получают диастериомерную смесь диолов 13. Селективное мезилирование первичного спирта 13 металсульфонилхлоридом и либо триэтиламином, либо пиридином дает мезилат 14.

Нагревание мезилата 14 с амином при кипячении с обратным холодильником в спиртовом растворителе, таком как метанол или изопропанол, содержащем избыток карбоната калия, приводят к получению аминоспирта, такого как соединение 15. Диастериомеры можно разделить на этой стадии стандартными методиками, хорошо известными специалистам в данной области. Альтернативно, разделение можно осуществить после удаления кеталя.

Удаление кеталя в соединении 15 проводят путем обработки кислотой в присутствии метанола, или водной кислоты или с помощью IN HCl в ТГФ, получая соединение 16.

Третий способ получения продуктов общей формулы I иллюстрируется схемой III. Защиту пирролидиновой -NH-группы соединения 17 проводят BOC-ангидридом и диметиламинопиридином, получая защищенное соединение 18. Алкилирование 18 осуществляют с помощью первой стадии депротонирования 18 сильным основанием, таким как гексаметилдисилиламид лития (LHMDS) или диизопропиламидом лития (LDA) и следующей за ней второй стадии добавления галоидалкила (такого как бензилбромид), получая соединение 19.

TBS защищающую и BOC защищающую группу 19 удаляют обработкой водным HF в ацетонитриле, получая спирт 20. Мезилирование первичного спирта 20 метансульфонилхлоридом и либо триэтиламином, либо пиридином дает мезилат 21, который кипятят с амином с обратным холодильником в спиртовом растворителе, таком как метанол или изопропанол, содержащем избыток карбоната калия, получая амино-пирролидинон, такой как соединение 22. Пирролидиновую -NH-группу 22 повторно защищают с помощью BOC группы, как описано выше, и образовавшееся соединение 23 гидролизуют с раскрытием основанием, таким как гидроксид лития или натрия, получая кислоту 24. Затем соединение 24 связывают с NH₂R¹² амином стандартным способом, и BOC удаляют газообразным HCl или трифторуксусной кислотой, получая требуемый продукт, иллюс