Производные пиридазинона и способы их получения

Производные пиридазинона и способы их получения

Реферат

 

Описывается новое производное пиридазинона, представленное формулой (I), где Х представляет собой атом водорода, низшую алкоксигруппу или атом галогена; Y является одинарной связью или атомом кислорода; А представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепочкой, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; В и R² каждый представляет собой: В представляет карбонильную группу; R² представляет низшую алкенильную группу, пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, пирролильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, изооксазолильную группу, которая замещена низшей алкильной группой; В представляет сульфонильную группу, R² представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, или низшую алкенильную группу; R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или их фармацевтически приемлемые соли. Новые соединения обладают активностью при лечении нефрита и/или активностью при защите от эндотоксинового шока; описаны также способы получения вышеуказанных соединений. 5 с. и 16 з.п.ф-лы, 22 табл.

Данное изобретение относится к новым производным пиридазина, обладающим активностью при лечении нефрита и/или активностью при защите от эндотоксинового шока, и к способам их получения. В публикации предварительного патента Японии N 23853/- 1988 описано, что бензолсульфонамидинданильные производные, такие как 6-(2-бензолсульфонамидиндан-5-ил)-4,5-бигидропиридазин- 3(2Н)-он, проявляют противотромботическую активность. Кроме того, в международной патентной публикации PCT N WO 92/-15558 описано, что производные бензолсульфонаминоалкилиндана, такие как 6-(2-[(4-хлорфенил)сульфониламинометил] -индан-5-ил)-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он, обладают антагонистическим действием в отношении к тромбоксану A₂.

В публикации предварительного патента Японии N 124279/-1978 описано, что производные пиридинаминоалкилфенила, такие как 5-метил-6-(4-[2-(пиридин-3-илкарбониламино)этил] фенил)-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он, обладают противоаллергической активностью. Кроме того, в публикации предварительного патента Японии N 212552/1986 описано, что бензолсульфонаминофенильные производные, такие как 6-(4-[2-[фенилсульфониламиноэтил] фенил) пиридазин-3(2Н)-он, проявляют противотромботическую активность.

С другой стороны, при лечении эндотоксинового шока, который наблюдается у пациентов, сильно зараженных грам-отрицательными бактериями, традиционно применяются такие агенты, как стероидные гормоны, апротинин (ингибитор протеазы) и добутамин (сердечное средство).

Кроме того, в качестве средства для лечения нефрита традиционно применяются преднизолон (стероидный агент), циклофосфамид (иммунодепрессант), дипиридамол, дилазеп (противотромбоцитный агент) и гепарин (антикоагулянт).

Сущность изобретения Объектом настоящего изобретения являются новые обладающие превосходным действием при лечении нефрита и/или превосходным действием при профилактике эндотоксинового шока и имеющие уменьшенное побочное действие на систему кровообращения производные пиридазина, а также способ их получения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производным пиридазина, представленным формулой где X представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), низшую алкоксигруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алкилтиогруппу, гидрокси группу, аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), или атом галогена; Y является одинарной связью, атомом кислорода или серы; А представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую группу, которая может иметь двойную связь; B и R² каждый, представляет собой следующее: B представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу; и R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), феноксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкениламиногруппу, фениламиногруппу, низшую алкенилоксигруппу, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома (атомов) и может иметь заместитель (заместители) или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители) или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или B представляет собой сульфонильную группу; и R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу или моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома (атомов) и может иметь заместитель (заместители); R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, или низшую алкенильную группу; R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена; R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или их фармацевтически приемлемым солям, и к способу их получения.

Описание предпочтительных осуществлений изобретения Настоящее изобретение подробно поясняется в следующем ниже описании.

В формуле (I) X представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; низшую алкокси-группу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; карбоксигруппу; низшую алкоксикарбонильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, особенно предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода; нитрогруппу; цианогруппу; низшую алкилтиогруппу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; гидрокси группу; аминогруппу, которая может быть замещена; или атом галогена, такой как хлор, бром, иод и фтор. В качестве заместителей алкильной группы, которая может быть замещена, можно указать атом галогена; низшую алкоксигруппу; аминогруппу, которая может быть замещена группой моно- или ди- низший алкил или ацильной группой; или низшую алкилтиогруппу. В качестве заместителей аминогруппы можно указать низшую алкильную группу, ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу (атом азота указанной карбамоильной группы или тиокарбамоильной группы может быть дополнительно замещен 1 или 2 низшими алкильными группами) и низшую алкилкарбамоильную группу и, кроме того, замещенная аминогруппа содержит аминогруппу, в которой концы двух заместителей при атоме азота соединены с образованием циклической структуры, такой как группа пирролидино, пиперидино, пергидроазепин-1-ил, морфолино, тиоморфолино и пиперазино (атом азота в 4-м положении указанной пиперазиновой группы может быть дополнительно замещен низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, ацильной группой, арильной группой или тому подобным).

В формуле (I) Y представляет собой одинарную связь; атом кислорода или атом серы; предпочтительно одинарную связь.

В формуле (I) А представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую группу, которая может иметь двойную связь, предпочтительно группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. В качестве такого конкретного примера можно указать метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, гептаметиленовую группу, октаметиленовую группу, нонаметиленовую группу, 2-метилтетраметиленовую группу, 2-этилтетраметиленовую группу и 1-бутениленовую группу (здесь и далее цифру, указывающую положение разветвленной цепи или двойной связи, следует отсчитывать от атома углерода со стороны структуры Y, присоединяемой в формуле (I)), предпочтительно метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, 2-метилтетраметиленовую группу и 2-этилтетраметиленовую группу.

В формуле (I) В представляет собой карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфонильную группу. Когда В представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу, R² в формуле (I) представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, предпочтительно группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; фенилзамещенную низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода в алкениле, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода в алкениле; низшую алкокси-группу, которая может иметь заместитель, предпочтительно имеющий от 1 до 6 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; фенокси-группу; низшую алкиламино-группу, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; низшую алкениламино-группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; фениламиногруппу; низшую алкенилокси-группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; моноцикличекую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один атом азота, кислорода и серы в качестве гетероатома и может иметь заместитель; или арильную группу, которая может быть замещена. Когда В представляет собой сульфонильную группу, R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена предпочтительно группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; фенилзамещенную низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода в алкениле, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода в алкениле; или моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы, и может иметь заместитель.

В качестве заместителей для алкильной группы в R² здесь можно упомянуть атом галогена, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами или низшей ацильной группой; или низшую алкилтиогруппу.

В качестве фенилзамещенной низшей алкенильной группы здесь можно упомянуть, например, стирильную группу. В качестве низшей алкоксигруппы, которая может иметь заместитель, можно указать, например, низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена фенильной группой. В качестве моноциклической или бициклической гетероциклической ароматической группы, которая имеет по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и атом серы в качестве гетероатома(ов) и может иметь заместитель(ли) (например пиридильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, тиазолильная группа, изоксазолильная группа, оксазолильная группа, хиназолинильная группа, тиенопиримидильная группа, триазинильная группа, тетразолильная группа, хиноксалинильная группа, бензотиенильная группа, бензотиазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензоимидазолильная группа, изотиазолильная группа, фталазинильная группа, или бензофурильная группа, каждая из которых может быть замещена 1 - 4 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, галогено-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппы, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, ди-низшую алкиламиногруппу, ациламиногруппу, атом галогена, феноксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкилкарбонилокси-группу, низшую алкилкарбонильную группу, карбамоильную группу, моно-низшую алкилкарбамоильную группу и ди-низшую алкил-карбамоильную группу. В качестве арильной группы, которая может иметь заместитель(ли), можно указать, например, фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкоксигруппу, низшую фенилзамещенную алкоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алкильную группу, ди-низшую алкиламиногруппу.

В формуле (I) R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; или низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. В качестве заместителей для алкильной группы можно указать фенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу и пиразинильную группу.

В формуле (I) R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. В качестве заместителей для алкильной группы можно указать цианогруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, алкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, гидроксикарбонильную группу, фенильную группу, которая может быть замещена, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиразинильную группу, тетразолильную группу или пиперазинильную группу.

В качестве аминогруппы, которая может быть замещена, можно отметить указанные выше для X.

В качестве фенильной группы, которая может быть замещена, можно отметить указанные выше для R².

В формуле (I) каждый из радикалов R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода.

Из целевых соединений (I) по настоящему изобретению в качестве примера предпочтительной группы соединений можно указать, например, группу, включающую соединения, имеющие по меньшей мере одну из следующих характеристик: (а): X является атомом водорода, (b): Y обозначает одинарную связь, (с1): А является алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепочкой, которая может иметь двойную связь, имеющую от 2 до 10 атомов углерода; (c2): А является алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода; (d1): B является карбонильной группой, (d2): В - это сульфонильная группа, (е1): R² является пиридильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, содержащей низшую алкильную группу, галоген-(низшую алкильную) группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, атом галогена, феноксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкилкарбонилоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, карбамоильную группу, мононизшую алкилкарбамоильную группу и ди-низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу, более предпочтительно (е2): R² является пиридильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу и аминогруппу, низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу, (е3): R² является низшей алкильной группой или низшей алкенильной группой, более предпочтительно (е4): R² является винильной группой низшей алкильной группой, (е5): R⁵ является пиридильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из низшей алкильной группы, низшей алкиламиногруппы и амино-группы, (f): R³ является атомом водорода, (g): R⁴ является атомом водорода, и (h): R⁵ является атомом водорода.

В качестве примера более предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики: (d1) и (е1) или (d2) и (е3).

В качестве примера еще более предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики: (d1) и (е5) или (d2) и (е4).

В качестве примера особенно предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики: (b), (с1), (d1) (e1), (f), (g) и (h) или (b), (c1), (d2), (e3), (f), (g) и (h).

В качестве примера наиболее предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики: (d), (с2), (d1) (е5), (f), (g), и (h) или (b), (с2), (d2) (e4), (f), (g) и (h).

В "пиридильной группе, которая может иметь заместитель(ли)" R² положение заместителя в пиридиновом кольце и положение, по которому связан структурный фрагмент -В-, особо не ограничиваются, однако в качестве предпочтительного примера можно указать пиридильную группу, которая связывается структурным фрагментом: -В- в положении 3 пиридинового кольца, то есть замещенная или незамещенная пиридин-3-ильная группа. Кроме того, в качестве предпочтительного примера пиридильной группы, имеющей заместитель(ли), можно указать 2-е положение или 4-е положение моно-замещенных или 2,4-дизамещенных пиридин-3-ильных групп. Из них в качестве более предпочтительного примера можно указать незамещенную пиридин-3- ильную группу или 2-е положение замещенной пиридин-3-ильной группы. Положение заместителя X в бензольном кольце также особо не ограничивается, но предпочтительно здесь можно указать X, находящийся в орто-положении относительно положения заместителя пиридазин-3(2Н)-она в бензольном кольце.

Когда целевое соединение (I) по настоящему изобретению имеет асимметрические атомы, оба стерических изомера, основанных на асимметрических атомах, и их смеси включены в настоящее изобретение.

В таблицах 1-5 приведены конкретные примеры целевых соединений настоящего изобретения, однако целевые соединения настоящего изобретения не ограничиваются приведенными в примерах.

Целевое соединение (I) по настоящему изобретению может применяться в медицинских целях либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемой соли этого соединения. В качестве фармацевтически приемлемой соли можно указать соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид, и соли органических кислот, такие как ацетат, сукцинат, фумарат, оксалат, малеат и метансульфонат, особенно гидрохлорид.

Кроме того, соль целевого соединения (I) может быть в виде соли со смолой, получаемой, например, с полиэтиленовой смолой, имеющей аминогруппу, четвертичную аминогруппу или группу сульфоновой кислоты, или со смолой, имеющей карбоксигруппу, например смола полиакриловой кислоты. Эта соль также может быть комплексом с металлом, таким как железо и медь, или солью хлористого аммония. Таким образом, следует учесть, что целевое соединение (I) и его соль включают все внутримолекулярные соли, аддукты, комплексы, сольваты и гидраты этого соединения.

Целевое соединение (I) по настоящему изобретению может назначаться или через рот или парентерально, и оно может применяться в качестве медицинского препарата путем смешивания этого соединения с добавкой, пригодной для орального или парентерального введения. Медицинский препарат может быть твердым препаратом, таким как таблетка, гранула, капсула и порошок, или жидким препаратом, таким как раствор, суспензия и эмульсия. Кроме того, когда целевое соединение вводится парентерально, оно может использоваться в виде инъекции.

Доза изменяется в зависимости от возраста, веса и состояния пациента и серьезности заболевания, но обычно суточная доза предпочтительно составляет от 1 до 300 мг/кг, в частности от 3 до 100 мг/кг в случае введения через рот, и предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг, в частности от 0,1 до 20 мг/кг в случае парентерального введения.

Согласно настоящему изобретению целевые соединения могут быть получены следующими способами.

Способ получения (А) Среди целевых соединений (I), пиридазиноновое соединение, представленное формулой где W представляет собой атом кислорода или атом серы, R²¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель(ли), феноксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкениламиногруппу, фениламиногруппу, низшую алкенилоксигруппу, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один атом азота, или атом кислорода, или атом серы в качестве гетероатома(ов) и может иметь заместитель(ли); или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); и X, Y, A, R¹, R³, R⁴, R⁵ имеют те же значения, которые указаны выше, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены, например, путем взаимодействия производного пиридазинона, представленного формулой где X, Y, A, R¹, R³, R⁴, R⁵ имеют те же значения, что указаны выше, или его соли, с соединением, представленным формулой где W и R²¹ имеют те же значения, что указаны выше, его реакционноспособным производным или солью, и, если в случае необходимости превращают образовавшееся соединение в его фармацевтически приемлемую соль.

Способ получения (В) Из целевых соединений (I) производное пиридазинона, представленное формулой где R²² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один атом азота, атом кислорода или атом серы в качестве гетероатома(ов) и может иметь заместитель(ли); и X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют те же значения, что указаны выше, или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть получены, например, путем взаимодействия производного пиридазинона, представленного формулой где X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют те же значения, что указаны выше, или его соли с соединением, представленным формулой R²²-SO₂Z, (IV) где Z является реакционноспособным остатком и R²² имеет те же значения, что указаны выше, и, если необходимо, преобразования полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

Способ получения (С) Целевое соединение формулы (I) также может быть получено, например, путем окисления соединения, представленного формулой где X, Y, A, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют те же значения, что указаны выше, и, если необходимо, преобразования полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

В описанном выше способе получения (А), когда соединение (I-а) получают с использованием вещества (III) или его соли, реакция может быть проведена в присутствии или отсутствии конденсирующего агента, если необходимо, в присутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе.

В качестве конденсирующего агента можно использовать обычные конденсирующие агенты, такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид и диэтилфосфорный цианид. В качестве соли соединения (III) можно использовать обычно применяемую соль, такую как соль щелочного металла, щелочноземельного металла и соль органического амина. Предпочтительно, чтобы при взаимодействии с соединением (II), указанную выше соль предварительно превращали в свободное соединение и затем вводили в реакцию.

По описанному выше способу получения (А), когда соединение (I-а) получают с использованием реакционноспособного производного соединения (III), взаимодействие может быть необязательно проведено в присутствии или отсутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе. В качестве реакционноспособного производного можно использовать обычные реакционноспособные производные, которые используются при конденсации, например галоидангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты и активный сложный эфир. В качестве соли реакционноспособного производного можно использовать, например, соль неорганической кислоты, такую как соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и серной кислоты.

По способу получения (В), когда соединение (I-b) получают с использованием соединения (IV), реакцию можно проводить в присутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе.

Соединение (I-b) также может быть получено путем однократного преобразования соединения (II) в аминосилильное производное в реакционной системе путем использования агента для введения силильной группы, такой как триметилхлорсилан, триэтилхлорсилан и трет-бутилдиметилхлорсилан, и затем использования соединения (IV).

В качестве реакционноспособного остатка соединения (IV) можно указать группу, которая нуклеофильно удаляется, например атом галогена, алкоксигруппа, низший алкилсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа, замещенная низшим алкилом бензолсульфонилоксигруппа и трифторметансульфонилоксигруппа.

В описанных выше способе получения (А) и способе получения (В) в качестве соли соединения (II) можно использовать, например, соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или соль органической кислоты, такой как янтарная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота.

В качестве акцептора кислоты, который может применяться в описанных выше способе получения (А) и способе получения (В), можно указать карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат калия и гидрокарбонат натрия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия и гидроксид натрия, три-(низший) алкиламин, такой как триэтиламин, трибутиламин и диизопропилэтиламин, третичный амин, такой как 1,4-диaзaбициклo[2,2,2] октан, 1,5-диазабицикло [4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ароматический амин, такой как пиридин, лутидин, коллидин и диметиланилин.

Растворитель, который используется в описанных выше способе получения (А) и способе получения (В), может быть любым инертным растворителем, который не оказывает вредного влияния на обе реакции способов получения (А) и (В) и может включать, например, галогенированный растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан и дихлорэтан; ароматический углеводород, такой как толуол и ксилол; растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; растворитель кетонного типа, такой как ацетон, и метилэтилкетон; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; ацетонитрил; пиридин; 2,6-лутидин; диметилформамид, диметилсульфоксид; 1,3-диметил-2-имидазолидинон; смесь этих растворителей и сочетание любого из этих растворителей и воды.

Способы получения (А) и (В) могут проводиться при охлаждении, а также при нагревании, например, предпочтительно от -30^oC до 150^oC, в частности при температуре от -10^oC до комнатной.

Окисление по способу получения (С) может проводиться обычным способом и его удобно осуществлять, например, путем обработки соединения (V) 3-нитробензолсульфонатом натрия в подходящем растворителе в основной среде, подвергая его окислительно-восстановительному превращению с использованием диметилсульфоксида в смеси бромистый водород-уксусная кислота в кислой среде, или путем галогенирования бромом, хлором и т.п. с немедленным дегидрогалогенированием галогенированного производного.

В качестве растворителя здесь можно удобно использовать воду, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфокислоту или раствор бромистого водорода в уксусной кислоте.

В реакциях по настоящему изобретению, когда в качестве исходного соединения (II) или (V) используется соединение, имеющее асимметрические атомы, может быть получено соответствующее целевое соединение (I), (I-а) или (I-b), соответственно без рацемизации асимметрических атомов.

Исходное соединение (II) по настоящему изобретению может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой где R¹¹ является атомом водорода, низшим алкилом, который может быть замещен, группой низшего алкенила; и X, Y, A, R⁴, R⁵ имеют указанные выше значения, с гидразином и, когда R¹¹ является атомом водорода, если желательно, алкилируют аминогруппу, например, по способу, когда аминогруппу и соответствующее альдегидное производное подвергают восстановительному алкилированию в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как боргидрид натрия и бортриацетоксигидрид натрия [NaB(OCOCH₃)₃H], с последующим окислением.

По приведенной выше реакции взаимодействие соединения (VI) и гидразина можно удобно осуществлять в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя.

Растворителем может быть любой инертный растворитель, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, и может включать, например, низший спирт, такой как метанол и этанол; низшую алифатическую кислоту, такую как уксусная и пропионовая кислота, ароматический углеводород, такой как толуол и ксилол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран и диоксан, вода и смесь вышеуказанных растворителей и воды. Реакцию можно удобно осуществлять в широком интервале температур, от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, например предпочтительно от 10^oC до 200^oC, особенно при температуре от 20^oC до 150^oC.

Окисление можно проводить таким же образом, как окисление по способу получения (С), описанное выше.

Исходное соединение (VI) может быть получено, например, способом, по которому, если необходимо, после защиты аминогруппы соединения, представленного формулой где X, Y, A и R¹¹ имеют значения, указанные выше, указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой где R⁶ представляет собой сложноэфирный остаток; и Z имеет те же значения, что указаны выше, или с соединением, представленным формулой где R⁴¹ представляет собой низшую алкильную группу; и R⁵¹ является низшей алкильной группой; и затем удаляют сложноэфирный остаток и/или защитную группу.

Исходное соединение (VI) также может быть получено, например, способом, по которому после защиты аминогруппы соединения, представленного формулой где X, Y, A и R¹¹ имеют те же значения, что указаны выше, указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой где V представляет собой атом галогена; и Z и R⁴¹ имеют те же значения, что указаны выше, с получением соединения, представленного формулой (XI) где R⁷ представляет собой защитную группу для аминогруппы, X, Y, A, V, R¹¹ и R⁴¹ имеют те же значения, что указаны выше, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой где R⁶ имеет те же значения, что указаны выше, с получением соединения, представленного формулой где X, Y, A, R⁶, R⁷, R¹¹ и R⁴¹ имеют те же значения, что указаны выше, и затем полученное соединение подвергают гидролизу и/или удаляют защитную группу.

Кроме того, исходное соединение (VI) может быть получено, например, способом, по которому после защиты аминогруппы соединения, представленного формулой где X, Y, A и R¹¹ имеют те же значения, что указаны выше, указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой где Z и R⁵¹ имеют те же значения, что указаны выше, с получением соединения, представленного формулой где X, Y, A, R⁷, R¹¹ и R⁵¹ имеют те же значения, что указаны выше, полученное соединение подвергают взаимодействию с ацетоциангидрином или подобным соединением с получением соединения, представленного формулой где X, Y, A, R⁶, R⁷, R¹¹ и R⁵¹ имеют те же значения, что указаны выше, и полученное соединение гидролизуют и/или удаляют защитную группу.

В качестве защитной группы для аминогруппы можно указать обычно используемые защитные группы для аминогруппы, например ацильную группу, такую как ацетильная группа и фталоильная группа.

В качестве сложноэфирного остатка можно указать, например, низшую алкильную группу.

В данном описании в качестве низшей алкильной группы можно указать, например, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, нео-пентильная группа и н-гексильная группа, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. В качестве низшей алкоксильной группы, можно указать, например, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксильная группа, изопропоксильная группа, бутоксильная группа, пентоксильная группа и изопентоксильная группа, в частности алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве низшей алкенильной группы можно указать, например, алкильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, такую как винильная группа, 1-пропенильная группа, аллильная группа, 1-метилаллильная группа, 1-, 2- или 3-бутенильная группа, 1-, 2-, 3- или 4-пентенильная группа и 1-, 2-, 3-, (4- или 5-)гексенильная группа, в частности алкенильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.

В настоящем описании замещенная аминогруппа включает моно- (низший алкил) аминогруппу, ди-(низший алкил) аминогруппу, ациламиногруппу, N-(низший алкил)-N-(низший алкоксикарбонил) аминогруппу, N-(низший алкил)-N-карбамоилам