Циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция

Циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые циклические мочевины общей формулы /I/, где значения W, R⁴, R^4A, R⁵, R⁶, R⁷, R^7A и n описаны в п. 1 формулы, пригодные в качестве ингибиторов протеазы ретровирусов. Описываются фармацевтическая композиция на основе соединений формулы /I/, а также способ ингибирования роста ретровирусов с использованием соединений формулы /I/. 5 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящая заявка является частичным продолжением патентной заявки США 07/883944, поданной 15 мая 1992 г., которая является частичным продолжением патентной заявки США 07/776491, поданной 11 октября 1991 г.

Настоящее изобретение относится к замещенным циклическим карбонилам и их производным, пригодным в качестве ингибиторов протеазы ретровирусов, к содержащим такие соединения фармацевтическим композициям и к способам использования таких соединений для лечения вирусных инфекций.

Применяемое в настоящее время лечение вирусных заболеваний обычно включает введение соединений, которые ингибируют синтез вирусной ДНК. Текущее лечение СПИДа (AVDS) Dagani, Chem. Eng. News, November 23, 1987, pp. 41 - 49/ включает введение таких соединений, как 2',3'-дидеоксицитидин, тринатрийфосфоноформат, аммоний-21-вольфрам-9-антимониат, 1-b-D-рибофураноксил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, 3'-азидо-3'-деокситимидин /АЗТ/ и адриамицин, который ингибирует синтез вирусной ДНК: таких соединений как AZ - 721 и полиманноацетата, который может предотвращать проникновение ВИЧ в клетки хозяина, и соединений, которые лечат соответствующие инфекции, вызванные иммуносупрессией, возникающей за счет ВИЧ инфекции. Как было показано, ни одно из существующих в настоящее время лечений СПИДа не является полностью эффективным при лечении и/или реверсии заболевания. Кроме того, многие из соединений, которые используют в настоящее время для лечения СПИДа, вызывают вредные побочные эффекты, включая низкое содержание тромбоцитов, почечную токсичность и цитопению костного мозга. Протеазы являются ферментами, которые расщепляют протеины по специфическим пептидным связям. Многие биологические функции контролируются или осуществляются за счет протеаз и их комплементарных протеазных ингибиторов. Так например, протеазный ренин расщепляет пептидный ангиотензиноген до получения пептидного ангиотензина I. Ангиотензин I далее расщепляется протеазным ангиотензин превращающим ферментом /АПФ/ с образованием гипотензивного пептида ангиотензина II. Ингибиторы ренина и АПФ, как известно, снижают высокое давление крови in vivo. Однако, не было получено никаких терапевтических пригодных ингибиторов протеаз ренина из-за проблем доступности при оральном приеме и стабильности in vivo.

Геномы ретровирусов кодируют протеазу, которая отвечает за протеолитический ввод одного или более из полипротеиновых предшественников, таких как poI и gag-генные продукты. См. Wellink, Arch. Virol. 98, 1 /1988/. Протеазы ретровирусов чаще всего вводят gag-предшественник в середину протеина, а также вводят pol-предшественник в обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу.

Правильный ввод предшественников полипротеинов за счет ретровирусной протеазы необходим для сборки инфекционных вирионов. Было показано, что мутагенез in vitro, в результате которого образуются протеазо-дефектные вирусы, приводит к продуцированию незрелых внутренних форм, которые не имеют инфекционной способности. См. Crawford J. Virol. 53 899 /1985/; Katoh et. al., Virology 145 280 /1985/.

Поэтому ингибирование ретровирусных протеаз приводит к желаемой цели для антивирусной терапии. См. Mitsuya, Nature 325 775 /1987/. Moore, Biochem. Biophys. Res. Commun. 159 420 /1989/ раскрывает пептидильные ингибиторы ВИЧ-протеаз. Erickson, European Patent Application N WO 89/10752 раскрывает производные пептидов, которые являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Патент США N 4652552 раскрывает производные метилкетонов тетрапептидов в качестве ингибиторов вирусных протеаз. Патент США N 4644055 раскрывает галоидметильные производные пептидов в качестве ингибиторов вирусных протеаз. В Европейской патентной заявке N WO 87/07836 раскрыт гамма-моногидроксамат L-глутаминовой кислоты в качестве антивирусного агента.

Способность ингибировать вирусную протеазу обеспечивает способ блокирования репликации вируса и, следовательно, лечения таких вирусных заболеваний, как СПИД, который может давать меньше побочных эффектов, быть более эффективным и может обеспечить меньшую склонность к привыканию к лекарствам по сравнению с существующим в настоящее время лечением.

Объектом настоящего изобретения являются замещенные циклические карбонилы и их производные, те соединения, которые способны ингибировать вирусные протеазы и, как считают, служат средством борьбы с такими вирусными заболеваниями, как СПИД. Замещенные циклические карбонилы и их производные, представленные в настоящем изобретении, обеспечивают значительное улучшение по сравнению с известными специалистам ингибиторами протеазы. Большое количество соединений, как сообщается, являются ингибиторами протеаз, такие как ренин, но они страдают от недостатка адекватной биодоступности, и поэтому не являются полезными в качестве терапевтических агентов, особенно в случае необходимости орального приема. Столь слабую активность приписывают относительно высокому молекулярному весу большинства ингибиторов протеазы, неподходящей растворимости и наличию ряда пептидных связей, которые уязвимы для расщепления протеазами млекопитающих in vivo и которые обычно вызывают значительное связывание молекул в сыворотке человека. Замещенные циклические карбонилы и производные, описанные здесь, дают в этом плане ряд преимуществ, в том что они не содержат пептидных связей, имеют низкий молекулярный вес и могут быть гидрофильными, уже ингибируя вирусный протеазный фермент.

Кроме того, известные ингибиторы других, не ВИЧ-протеаз, не ингибируют ВИЧ-протеазы. Требования структурной активности таких ингибиторов отличаются от требований для ингибиторов ВИЧ-протеазы. Замещенные циклические карбонилы и их производные настоящего изобретения особенно полезны в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы и аналогичных ретровирусных протеаз.

Другие ВИЧ-протеазные ингибиторы были описаны, но до настоящего времени ни один из них не оказался клинически эффективным. Такая неприменимость связана частично с обсуждавшимися ранее факторами для ингибиторов ренина, особенно, в связи с низкой биовосприимчивостью. Соединения настоящего изобретения предлагают ценное решение этой проблемы в том плане, что они являются низкомолекулярными и многие поэтому обладают хорошей усвояемостью при оральном введении млекопитающим, обеспечивая 1 - 100% абсолютной оральной восприимчивости.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы /I/: или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R⁴ и R⁷ независимо выбирют из водорода; C₁-C₈-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₂-C₈-алкенила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₂-C₈-алкинила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₃-C₈-циклоалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₆-C₁₀-бициклоалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; арила, замещенного 0 - 3 R¹²; C₆-C₁₄-карбоциклического остатка, замещенного 0 - 3 R¹²; гетероциклической системы, замещенной 0 - 2 R¹², состоящей из 5 - 10 атомов, включая, по крайней мере, один атом азота, кислорода или серы; R^4A и R^7A независимо выбирают из водорода, C₁-C₄-алкила, замещенного галоидом или C₁-C₂-алкокси; бензила, замещенного галоидом или C₁-C₂-алкокси; R⁴ и R^4A необязательно могут быть соединены с образованием 5 - 7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹²; R⁷ и R^7A необязательно могут быть соединены с образованием 5 - 7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹²; n = 0, 1 или 2; R⁵ выбирают из фтора, дифтора, =O, C₁-C₃ алкила или OR²⁰; R⁶, n = 1, выбирают из водорода, =O, фтора, дифтора, C₁-C₃ алкила или -OR²¹; R⁶, n = 2, независимо выбирают из водорода, =O, фтора, дифтора, C₁-C₃ алкила или -OR²¹; R⁵ и R⁶ могут быть альтернативно соединены с образованием эпоксидного кольца; -OCH₂SCH₂O; -OS/=O/O-; -OC/=O/O; -OCH₂O-; -OC/=S/O-; -OC/=O/C/=O/O-; -OC/CH₃/₂O-; -OC/OCH₃//CH₂CH₂CH₃/O-; или любой группы, которая после введения соединения млекопитающим расщепляется с образованием свободного дигидроксила; R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода; C₁-C₆-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₃-C₆-алкоксиалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₁-C₆-алкилкарбонила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₁-C₆-алкоксикарбонила, замещенного 0 - 3 R¹¹; бензоила, замещенного 0 - 3 R¹²; феноксикарбонила, замещенного 0 - 3 R¹²; фениламинокарбонила, замещенного 0 - 3 R¹²; или любой группы, которая после ввода соединения млекопитающим расщепляется с образованием свободного гидроксила; R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоида, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₆алкоксиалкила, -S/O/_mR¹³, -NHC/=NH/HR¹³, -C/=NH/NHR¹³, -C/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C/=O/R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C/= O/OR¹⁴, -OC/= O/NR¹³R¹⁴, -NR¹³C/= O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, C₁-C₄алкила, C₂-C₄алкенила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилметила; 1 - 3 аминокислот, связанных амидными связями, и связанных с R⁴ или R⁷ через амин или карбоксилатное окончание; C₅-C₁₄-карбоциклического остатка, замещенного 0 - 3 R¹²; арила, замещенного 0 - 3 R¹²; или гетероциклической кольцевой системы, замещенной 0 - 2 R¹², состоящей из 5 - 10 атомов, включающей, по крайней мере, один атом азота, кислорода или серы; R¹², когда он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенила, бензила, фенэтила, фенокси, бензилокси, галоида, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилметила, C₇-C₁₀арилалкила, C₁-C₄алкокси, -CO₂H, гидроксамовой кислоты, гидразида, оксима, борной кислоты, сульфонамида, фррмила, C₃-C₆циклоалкокси, OR¹³, C₁-C₄алкила, замещенного -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆алкоксила, C₁-C₄гидроксиалкила, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄галоидалкила, C₁-C₄алкоксикарбонила, C₁-C₄алкилкарбонилокси, C₁-C₄алкилкарбонила, C₁-C₄алкилкарбониламина, -S/O/_mR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -OCH₂-CO₂H, 2-/1-морфолино/этокси; или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или R¹² может быть 3- или 4-углеродной цепочкой, присоединенной к соседним углеродам кольца с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴; или, если R¹² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R¹², если он является заместителем у азота, выбирают из одной или более следующих групп: фенила, бензила, фенэтила, гидрокси, C₁-C₄гидроксиалкила, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилметила, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆алкоксиалкила, C₁-C₄галоидалкила, C₁-C₄алкоксикарбонила, -CO₂H, C₁-C₄алкилкарбонилокси, C₁-C₄алкилкарбонила; R¹³ - H, фенил, бензил, C₁-C₆алкил, или C₃-C₆алкоксиалкил; R¹⁴ - OH, H, C₁-C₄алкил или бензил; R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -/CH₂/-CH₂/₅-, -CH₂CH₂N/R¹⁵/CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-; R¹⁵ - H или CH₃; m = 0, 1 или 2; W выбирают из -N/R²²/C/= Z/N/R²³/-; -N/R²²/S/=O/N/R²³-; -OC/=Z/O-; -N/R²²/C/= Z/O; -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-' -N/R²²/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/O-; N/R²²/C/=O/C/=O/N/R²³/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/F₂/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶//R²⁶/N/CH₃//O/C/R²⁷/ /R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/N/OR²⁹/C/R²⁷// R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/S-; где Z = O, S или NR²⁴; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₈-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкенила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкинила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₈циклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; C₆-C₁₀бициклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; арила, замещенного 0-3 R³²; C₆-C₁₄карбоциклического остатка, замещенного 0-3 R³¹; гетероциклической кольцевой системы, замещенной 0-2 R³², состоящей из 5-10 атомов, включая, по крайней мере, один атом азота кислорода или серы; R²⁴ выбирают из: гидрокси; амино; C₁-C₄алкила; C₁-C₄алкокси; C₁-C₄аминоалкила; циано; нитро; бензилокси; R²⁵ и R²⁷ независимо выбирают из следующих групп: водорода; C₁-C₈алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкенила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкинила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₈циклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; C₆-C₁₀бициклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; арила, замещенного 0-3 R³²; C₆-C₁₄карбоциклического остатка, замещенного 0-3 R³²; гетероциклической кольцевой системы, замещенной 0-2 R³², состоящей, по крайней мере, из 5-10 атомов, включая, по крайней мере, один атом азота кислорода или серы; R²⁶ и R²⁸ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄алкила, замещенного галоидом или C₁-C₄алкокси; бензила, замещенного галоидом или C₁-C₂алкокси; R²⁹ выбирают из водорода; C₁-C₄алкила, замещенного галоидом или C₁-C₂алкокси; бензила, замещенного галоидом или C₁-C₂алкокси; или в другом варианте R²², R²⁵ или R²⁶ независимо могут быть соединены с R⁴ или R^4A с образованием пяти- или шестичленного конденсированного гетероциклического ароматического алициклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; или в другом варианте R²³, R²⁷ или R²⁸ независимо могут быть соединены с R⁷ или R^7A с образованием пяти- или шестичленного конденсированного гетероциклического, ароматического, алициклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; или в другом варианте W может быть соединен с R⁵ или R⁶ с образованием от трех- до семичленного конденсированного гетероциклического или карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴-, -CO₂R¹³, -CO/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₆-алкоксиалкил, -S/O/mR¹³, -NHC/= NH/NHR¹³, -C/= NH/NHR¹³, -C/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C/=O/R¹³, = NOR¹⁴, -NR¹⁴C/= O/OR¹⁴, -OC/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹³C/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴, -R¹⁴SO₂R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил; 1-3 аминокислоты, связанные вместе амидными связями, и связанными с R⁴ или R⁷ через амин или карбоксилатное окончание; C₅-C₁₄карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R³²; арил, замещенный 0-3 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R³², содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R³², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-галоидалкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -S/O/_mR¹³, -SO₂R¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -OCH₂CO₂H, 2-/1-морфолино/-этокси, - C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; или пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или R³² может быть цепочкой из 3 или 4 атомов углерода, соединенных с соседними углеродами кольца с образованием конденсированного пяти- или шестичленного кольца, причем указанное пяти- или шестичленное кольцо может быть необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴; или, если R³² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R³², если он является заместителем у азота, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁-C₄-гидроксиалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, -CO₂H, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; при условии, что R⁴, R^4A, R⁷ и R^7A не являются водородом; если W является -OC/=Z/O-, R⁴ и R⁷ не являются водородом; если R⁴ и R^4A оба водороды, по крайней мере один из следующих не является водородом: R²², R²³, R²⁵ - R²⁸.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы [I].

где его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R¹¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R¹¹; C₃-C₄-алкинила, замещенного 0-3 R¹¹; R^4A и R^7A - водород; n = 0 или 1; R⁵ выбирают из фтора, дифтора, = O, или -OR²⁰; R⁶ - из водорода, =O, фтора, дифтора или OR²¹; R⁵ и R⁶ могут быть альтернативно соединены с образованием эпоксидного кольца; -OCH₂S CH₂O-; -OS/=O/O-; -OC/=O/O-; -OCH₂O-; -OC/=S/O-; -OC/=O/C/= O/O-, -OC/CH₃/₂O-; -OC/OCH₃//CH₂CH₂CH₃/O-; или могут быть любой группой, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему расщепляется с образованием свободного дигидроксила; R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода; C₁-C₆-алкилкарбонила; C₁-C₆-алкоксикарбонила, бензоила или любой группы, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему расщепляется с образованием свободного гидроксила; R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, -S/O/_mR¹³, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил; C₃-C₆-циклоалкил; C₅-C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R¹²; арил, замещенный 0-3 R¹²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R¹², содержащая 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R¹², если он является заместителем у атома углерода, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₁₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоидалкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -S/O/_mR¹³ -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴; или пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или R¹² может быть цепочкой, содержащей три или четыре атома углерода, присоединенных к соседним углеродам кольца с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо может быть необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄алкокси, гидрокси, или -NR¹³R¹⁴; или, если R¹² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁-C₄-гидроксиалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, -CO₂H, R¹³ является H, C₁-C₆-алкилом иил C₃-C₆-алкоксиалкилом; R¹⁴ является OH, H, C₁-C₄-алкилом или бензилом; R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -/CH₂/₄-, -/CH₂/₅-, -CH₂CH₂N/R¹⁵ /CH₂CH₂-, или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-; R¹⁵ является H или CH₃; m = 0, 1 или 2; W выбирают из -N/R²² /C/= Z/N/R²³/; -N/R²²/C/=Z/O-; -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -N/R²²/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/O-; -N/R²²/C/= O/C/= O/N/R²³/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/F2/C/R²⁷//R²⁸/-; где Z = O, S, N-CN, N-OH, N-OCH₃; R²² и R²³ независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁-C₈-алкил, замещенный 0-3 R³¹; C₃-C₈-алкенил, замещенный 0-3 R³¹; C₃-C₈-алкинил, замещенный 0-3 R³¹; C₃-C₆-циклоалкил, замещенный 0-3 R³¹; R²⁵ и R²⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₈-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈-алкенила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₈-алкинила, замещенного 0-3 R³¹; R²⁶ и R²⁸ - водород; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, -S/O/_mR¹³, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил; C₅-C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R¹²; арил, замещенный 0-3 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R³², содержащая 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R³², когда он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-галоидалкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -S/O/_mR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или R³² может быть цепочкой из 3- или 4 атомов углерода, присодиненных к соседним углеродам кольца с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄-алкилом C₁-C₄-алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴; или, если R³² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁-C₄-гидроксиалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, -CO₂H, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; при условии, что R⁴, R^4A, R⁷ и R^7A не все являются водородом; если W является -OC/= Z/O-, R⁴ и R⁷ не являются водородом; если R⁴ и R^4A оба водороды, по крайней мере один из следующих не является водородом: R²², R²³, R²⁵ - R²⁸.

Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения по формуле I являются: Соединение формулы /II/ где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R¹¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R¹¹; R⁵ является -OR²⁰; R⁶ - водородом или -OR²¹; R²⁰ и R²¹ независимо являются водородом или любой группой, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему отщепляется с образованием свободного гидроксила; R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил; арил, замещенный 0-3 R¹²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R¹², состоящая из 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода из серы; R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁-C₄-алкил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфоамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, метилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила; R¹³ является H, C₁-C₂-алкилом или C₃-C₆-алкоксиалкилом; R¹⁴- OH, H или C₁-C₂-алкил; R¹³ и R¹⁴ в другом варианте могут быть соединены с образованием -/CH₂/₄-, -/CH₂/₅, -CH₂CH₂ /R¹⁵ /CH₂CH₂-, или CH₂CH₂OCH₂CH₂-; W выбирают из -N/R²²/C/= Z/ /R²³/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -N/R²²/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/O-; где Z - O, S или N-CN; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R³¹; R²⁵ и R²⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R³²; R²⁶ и R²⁸ - водород; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил; арил, замещенный 0-3 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R³², содержащая 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R³², если является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁-C₄-алкил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, метилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила; при условии, что, если R⁴ и R⁷ оба сразу не являются водородом; если R⁴ является водородом, по крайней мере один из следующих не является водородом: R²², R²³, R²⁵ - R²⁸.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения из перечисленных выше являются соединения, в которых R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₃-алкила, замещенного 0-1 R¹¹; R⁵ является -OR²⁰; R⁶ - водород или -OR²¹; R²⁰ и R²¹ независимо являются водородом или любой группой, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему расщепляется с образованием свободного гидроксила; R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, OR¹³, C₁-C₄-алкил, C₃-C₅-циклоалкил; арил, замещенный 0-2 R¹²; или гетероциклическая кольцевая система, выбранная из пиридила, пиримидила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинина, R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁-C₄-алкокси, CF₃, 2-/1-морфолино/этокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил; или R¹², если он является заместителем на азоте, является метилом; R¹³ - H или метил; R¹⁴ - OH, H или метилом; R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены вместе с образованием -/CH₂/₄-/CH₂/₅-, -CH₂CH₂ N/R¹⁵/ CH₂CH₂-, или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-; W является -N/R²² /C/= O/N/R²³- или -N/R²²/C/=N-CN/N/R²³/-; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-1 R³¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-1 R³¹; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, C₃-C₅-циклоалкил; арил, замещенные 0-2 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, выбранная из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пиррлила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила R³², если он является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁-C₄-алкокси, CF₃, 2-/1-морфолино/этокси-CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴-, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C/R¹⁴/ = N/OR¹⁴/; или R³², если он является заместителем у азота, является метилом, при условии, что если R⁴ является водородом, R⁷ не является водородом; если R⁴ является водородом, по крайней мере один из следующих заместителей не является водородом R²² и R²³.

Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения из перечисленных выше являются соединения, отличающиеся тем, что R⁴ и R⁷ являются бензилом; R⁵ - OH; R⁶ - водородом или -OH; R¹³ - H или метилом; R¹⁴ - H или метилом; W является -N/R²²/C/=O/N/R²³- или -N/R²²/C/=N-CN/N/R²³/-; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-1 R³¹; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: C₃-C₅-циклоалкил; арил, замещенный 0-2 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, выбранная из пиридила, тиенила хинолинила или изохинолинила; R³², если он является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: CONH₂, -CO₂H, -CHO, -CH₂NHOH, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C/R¹⁴/= N/OR¹⁴/; или R³², если он является заместителем у азота, является метилом.

Предпочтительными также являются соединения формулы /IIa/ где R²² и R²³ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, аллила, пропила, циклопропилметила, н-бутила, изо-бутила, CH₂CH=CH/CH₃/₂, пиридилметила, металлила, н-пентила, изо-пентила, гексила, бензила, пиридилметила, изопренила, пропаргила, пиколинила, метоксиэтила, циклогексилметила, диметилбутила, этоксиэтила, метилоксазолинилметила, нафтилметила, метилоксазолинилметила, винилоксиэтила, пентафторбензила, хинолинилметила, карбоксибензила, хлоротиенила, пиколинила, бензилоксибензила, фенилбензила, адамантилэтила, циклопропилметоксибензила, этоксибензила, гилдроксибензила, гидроксиметилбензила, аминобензила, формилбензила, цианобензила, циннамила, аллилоксибензила, фторбензила, циклобутилиметила, формальдоксимбензила, циклопентилметила, нитробензила, нитрилобензила, карбоксимидобензила, карбометоксибензила, тетразолилбензила, диметилаллила.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы /IIa/ выбранные из группы, состоящей из соединения формулы /IIa/ где R²² и R²³ - аллил; R²² и R²³ - пропил; R²² и R²³ - циклопропилметил; R²² и R²³ - н-бутил; R²² и R²³ - CH₂CH=CH/CH₃/₂; R²² и R²³- изо-пентил; R²² и R²³- 4-пиридилметил; R²² и R²³- 2-металлил; R²² и R²³- н-пентил; R²² и R²³- изобутил; R²² и R²³- бензил; R²² и R²³- 3-пиридилметил; R²² - аллил, R²³ - изопренил; R²² и R²³- 3-пропаргил; R²² и R²³- 2-пиколинил; R²² и R²³- 2-метоксиэтил; R²² и R²³- циклогексилметил; R²² и R²³- 3,3-диметил-1-бутил; R²² и R²³- 2-этоксиэтил; R²² - 3-метил-5-оксазолинилметил, а R²³ - водород; R²² - 1-нафтилметил, а R²³ - 1-нафтилметил; R²² и R²³- 3-метилоксазолинилметил; R²² и R²³ - 2-винилоксиэтил; R²² и R²³ - 2,3,4,5,6,-пентафторбензил; R²² - бензил, а R²³ - 2-хинолинилметил; R²² и R²³ - 4-карбоксибензил; R²² и R²³ - 5-хлор-2-тиенил; R²² и R²³ - 2-хинолинилметил; R²² - 2-пропил, а R²³ - 2-пиколинил; R²² и R²³ - 3-бензилоксибензил; R²² - 4-фенилбензил, а R²³ - фенилбензил; R²² - 2-адамантилэтил, а R²³ - 2-адамантилэтил; R²² - водород, а R²³ - циклопропилметил; R²² - 2-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил; R²² - 3-аллил, а R²³ - водород; R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-пиколинил; R²² - 3-аллил, а R²³ - 4-пиколинил; R²² - 3-бензилоксибензил, а R²³ - 3-бензилоксибензил; R²² и R²³ - 3-циклопропилметоксибензил; R²² и R²³ - 3-этоксибензил; R²² и R²³ - 4-бензилоксибензил; R²² и R²³ - 3-гидроксибензил; R²² и R²³ - 4-гидроксибензил; R²² и R²³ - 3-гидроксиметилбензил; R²² и R²³ - 4-гидроксиметилбензил; R²² и R²³ - 3-аминобензил; R²² и R²³ - 3-карбоксилбензил; R²² и R²³ - 3-формилбензил; R²² и R²³ - 3-цианобензил; R²² и R²³ - 2-нафтилметил; R²² - н-бутил, а R²³ - бензил; R²² - аллил, а R²³ - циклопропилметил; R²² - н-бутил, а R²³ - циклопро