Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Описывается соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X-Y-Z выбирают из группы, включающей в себя a) -C(O)CH₂CH₂-, b) -С(O)-O-CR⁵(R⁵)-, c) -S-N= CH, d) -CH=N-S-, когда сторона b) представляет собой двойную связь, а сторона a) и c) представляют собой простые связи; и X-Y-Z представляет группу =N-S-CH=, когда стороны a и c представляют собой двойные связи, а сторона b представляет собой простую связь; R¹ выбирают из группы, включающей в себя a) S(O)₂CH₃, b) S(O)₂NH₂, c) S(O)₂NHC(O)CF₃; R² выбирают из группы, включающей в себя a) C₃, C₄, C₅, C₆ и C₇-циклоалкил, b) моно-, ди- или тризамещенный фенил, в котором заместители выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-6-алкокси, (4) C_1-6-алкилтио, (5) -CO₂H; R⁵ и R⁶ каждый независимо выбарают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) C_1-6-алкил.

Описывается также способ получения вышеуказанных соединений, способ лечения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы 1 для лечения воспалительного заболевания, опосредованного циклооксегеназой. 8 с. и 16 з.п.ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, а также к способу лечения этих заболеваний.

Нестероидные противовоспалительные средства в большинстве своем обладают противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей активностью, и ингибируют гормонально индуцированные маточные сокращения и рост некоторых типов раковых опухолей посредством подавления простогландин-G/H-синтазы, известной также как циклооксигеназа. До настоящего времени была охарактеризована лишь одна форма циклооксигеназы, которая соответствует циклооксигеназе-1 или конститутивному ферменту, первоначально идентифицированному в бычьих семенных пузырьках. Недавно из таких источников, как куриные, мышиные и человеческие ткани был секвенирован и охарактеризован ген, кодирующий вторую индуцибельную форму циклооксигеназы (циклооксигеназы-2). Этот фермент отличается от циклооксигеназы-1, которая также была клонирована, секвенирована и охарактеризована из овечьей, мышиной, и человеческой ткани. Вторая форма циклооксигеназы, а именно, циклооксигеназа-2, быстро и легко индуцируется рядом агентов, включая митогены, эндоксины, гормоны, цитокины, и факторы роста. Поскольку простагландины играют в организме как физиологическую, так и патологическую роль, мы пришли к заключению, что такой конститутивный фермент, как циклооксигеназа-1, является, в основном, ответственным за базальное эндогенное высвобождение простагландинов, а поэтому он осуществляет важные физиологические функции, такие как поддержание целостности желудочно-кишечного тракта и кровообращение в почках. И напротив, мы пришли в выводу, что индуцибельная форма фермента циклооксигеназы-2, ответственна, главным образом, за патологические действия простагландина, где быстрое индуцирование этого фермента происходит в ответ на действие таких агентов, как воспалительные факторы, гормоны, факторы роста, и цикотины. Так, например, селективный ингибитор циклооксигеназы-2 будет обладать такими же противовоспалительными, жаропонижающими и болеутоляющими свойствами, что и стандартные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и кроме того, он будет ингибировать гормонально-индуцированные маточные сокращения, и обладать потенциальным противораковым действием, но при этом он будет иметь минимальную способность индуцировать некоторые из побочных эффектов, обусловленных механизмом действия известных ингибиторов. В частности, это соединение должно обладать пониженной желудочно-кишечной токсичностью, пониженной способностью вызывать почечные побочные эффекты, пониженным действием на время кровотечения, и по возможности минимальной способностью индуцировать астматические приступы у восприимчивых к аспирину людей, страдающих астмой.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, предназначенным для лечения заболеваний, опосредованных действием циклогексигеназы-2.

Настоящее изобретение также относится к некоторым фармацевтическим композициям и к способам лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2, предусматривающим использование соединений формулы I.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, предназначенному для лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2.

или их фармацевтически приемлемым солям, где X-Y-Z - выбирают из группы, состоящей из (a) -CH₂CH₂CH₂-, (b) -C(O)CH₂CH₂-, (c) -CH₂CH₂C(O)-, (d) -CR⁵(R^5')-O-C(O)-, (e) -C(O)-O-CR⁵(R^5')-.

(f) -CH₂NR³-CH₂-, (g) -CR⁵(R^5')-NR³-C(O)-, (h) -CR⁴=CR^4'-S-, (i) -S-CR⁴=CR^4'-, (j) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (l) -N=CR⁴-O-, (m) -O-CR⁴=N-, (n) -N=CR⁴-NH-, (o) -N=CR⁴-S-, (p) -S-CR⁴=N-, (q) -C(O)-NR³-CR⁵(R^5')-, (r) -R³-CH=CH-, при условии, что R¹ не является -S(O)₂Me, (s) =CH=CH-NR³-, при условии что R¹ не является -S(O)₂Me, в случае, когда сторона b является двойной связью, а стороны a и c являются простыми связями; и X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) = CH-O-CH= (b) = CH-NR³-CH=, (c) = N-S-CH=, (d) =CH-S-N=, (e) =N-O-CH=, (f) =CH-O-N=, (g) =N-S-N=, (h) =N-O-N=, в случае, когда стороны a и c являются двойными связями, а сторона b является простой связью; и R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)₂NHC(O)CF₃, (d) S(O)(NH)CH₃, (e) S(O)(NH)NH₂, (f) S(O)(NH)NHC(O)CF₃, (g) P(O)(CH₃)OH, и (h) P(O)(CH₃)NH₂; R² выбирают из группы, включающей в себя (a) C_1-6-алкил, (b) C₃, C₄, C₅, C₆ и C₇-циклоалкил, (c) моно-, ди- или тризамещенный фенил или нафтил, где заместителя выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-6-алкокси, (4) C_1-6-алкилтио, (5) CN, (6) CF₃, (7) C_1-6-алкил, (8) N₃, (9) -CO₂H, (10) -CO₂-C_1-4-алкил, (11) -C(R⁵)(R⁶)-OH, (12) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-4-алкил, и (13) -C_1-6-алкил-CO₂-R⁵; (d) моно-, ди- или тризамещенный гетероарил, где этот гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем указанное кольцо из 5 атомов, причем, указанное кольцо имеет один гетероатом, являющийся S, O или N, и необязательно, еще 1, 2 или 3 атома N; либо этот гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо из 6 атомов, причем, указанное кольцо имеет один гетероатом, N, и необязательно, еще 1, 2, 3 или 4 атома N; а заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, включая фтор, хлор, бром и иод, (3) C_1-6-алкил, (4) C_1-6-алкокси, (5) C_1-6-алкилтио, (6) CN, (7) CF₃, (8) N₃, (9) -C(R⁵)(R⁵)-OH, и (10) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-4-алкил; (e) бензогетероарил, который представляет собой конденсированные с бензолом аналоги (d); R³ выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) CN, (d) C_1-6-алкил, (e) гидрокси-C_1-6-алкил, (А) -C(O)-C_1-6-алкил, (g) необязательно замещенные (1) -C_1-5-алкил-Q, (2) -C_1-3-алкил-O-C_1-3-алкил-Q, (3) -C_1-3-алкил-S-C_1-3-алкил-Q, (4) -C_1-5-алкил-O-Q, или (5) -C_1-5-алкил-S-Q, где заместитель находится на алкиле, и этим заместителем является C_1-3-алкил; (h) -Q; R⁴ и R^4', каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) CN, (d) C_1-6-алкил, (e) -Q, (f) -O-Q, (g) -S-Q, и (h) необязательно замещенные (1) C_1-5-алкил-Q, (2) -O-C_1-5-алкил-Q, (3) -S-C_1-5-алкил-Q, (4) -C_1-3-алкил-O-C_1-3-алкил-Q, (5) -C_1-3-алкил-S-C_1-3-алкил-Q, (6) -C_1-5-алкил-O-Q, (7) -C_1-5-алкил-S-Q, где заместитель находится на алкиле, и этим заместителем является C_1-3-алкил; R⁵, R^5', R⁶, R⁷ и R⁸, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) C_1-6-алкил, либо R⁵ и R⁶ или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; Q представляет собой CO₂H, CO₂-C_1-4--алкил, тетразолил-5-ил, C(R⁷)(R⁸)(OH), или C(R⁷)(R⁸)(O-C_1-4-алкил); при условии, что если X-Y-Z представляет собой -S-CR⁴=CR^4', то R⁴ и R^4' не являются CF₃.

В одном из аспектов своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, где X-Y-Z выбирают из группы, состоящей из -C(O)-O-CR⁵(R^5'), в том случае, когда сторона b является двойной связью, а стороны a и c являются простыми связями; и R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, R² выбирают из группы, включающей в себя (a) C_1-6-алкил, (b) C₃, C₄, C₅, C₆ и C₇, циклоалкил, (c) гетероарил, (d) бензогетероарил, (e) моно- или дизамещенный фенил, где заместителя выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-6-алкокси, (4) C_1-6-алкилтио, (5) CN, (6) CF₃, (7) C_1-6-алкил, (8) N₃, (9) -CO₂H, (10) -CO₂-C_1-4-алкил, (11) -C(R⁵)(R⁶)-OH, (12) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-4-алкил, и (13) -C_1-6-алкил-CO₂-R⁵; R⁵, R^5' и R⁶, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) C_1-6-алкил, либо R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; Одним из видов в вышеописанном осуществлении изобретения является соединение формулы I, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) -CH₂CH₂CH₂-, (b) -C(O)CH₂CH₂-, (c) -CH₂CH₂C(O)-, (d) -CR⁵(R^5')-O-C(O)-, (e) -C(O)-O-CR⁵(R^5')-, (f) -CH₂NR³-CH₂-, (g) -CR⁵(R^5')-NR³-C(O)-, (h) -CR⁴=CR^4'-S-, (i) -N-CR⁴=CR^4'-, (j) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (l) -N=CR⁴-O-, (m) -O-CR⁴=N-, (n) -N=CR⁴-NH-, (o) -N=CR⁴-S-, и (p) -S-CR⁴=N, (q) -C(O)-NR³-CR⁵(R^5'-, (r) -R³-CH=CH-, при условии, что R¹ не является -S(O)₂Me, (s) -CH=CH-NR³-, при условии, что R¹ не является -S(O)₂Me, Описанный вид соединений включает в себя подвид соединений формулы I, где R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)₂NHC(O)CF₃, (d) S(O)NHCH₃, (e) S(O)NHNH₂, (f) S(O)NHNHC(O)CF₃, R² выбирают из группы, включающей в себя (a) C_1-4-алкил, (b) C₃, C₄, C₅, C₆ и C₇-циклоалкил, (c) моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) фтор, хлор и бром, (3) C_1-4-алкокси, (4) C_1-4-алкилтио, (5) CN, (6) CF₃, (7) C_1-4-алкил, (8) N₃, (9) -CO₂H, (10) -CO₂-C_1-3-алкил, (11) -C(R⁵)(R⁶)-OH, и (12) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-3-алкил, (d) моно- или дизамещенный гетероарил, выбранный из группы, включающей в себя (1) фуранил, (2) диазинил, трианизил, и тетразинил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пирролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, где указанных заместителей выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) фтор, хлор, бром, (c) C_1-4-алкокси, (d) C_1-4-алкилтио, (e) CN, (f) CF₃, (g) C_1-4-алкил, (h) N₃, (i) -C(R⁵)(R⁶)-OH, ()j) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-4--алкил.

Внутри этого подвида имеется класс соединений формулы I, где R² выбирают из группы включающей в себя (a) циклогексил, и (b) моно- или дизамещенный фенил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-4-алкокси, (4) C_1-4-алкилтио, (5) CN, (6) CF₃, (7) C_1-4-алкил, (8) N₃, и (9) -C(R⁵)(R⁶)-OH; R³ выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) C_1-3-алкил и гидрокси C_1-3-алкил, (d) CN; R⁴ и R^4', каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) C_1-3-алкил, (d) CN, (e) хлор и фтор; и R⁵, R^5', R⁶, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) метил или этил, либо R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеродное кольцо из 4, 5 или 6 атомов.

Внутри этого класса имеется подкласс соединений формулы I, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) -CH₂-O-C(O)-, (b) -C(O)-O-CH₂-, и (c) -CH₂-NR³-C(O)-, R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)NHCH₃, и (d) S(O)NHNH₂; R² выбирают из группы, включающей в себя моно- или дизамещенный фенил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, выбранный из фтора, хлора и брома, (3) C_1-3-алкокси, (4) C_1-3-алкилтио, (5) CN, и (6) C_1-3-алкил; R³ выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) C_1-3-алкил и гидрокси C_1-3-алкил, Внутри этого подкласса имеется группа соединений формулы I, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) -CH₂-O-C(O)-, и (b) -C(O)-O-CH₂-, и R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)NHCH₃, и (d) S(O)NHNH₂; R² представляет собой моно- или дизамещенный фенил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, выбранный из фтора, хлора и брома, (3) метокси, и (4) метил.

Эта группа может быть более конкретно определена как соединения формулы I, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) -CH₂-O-C(O)-, и (b) -C(O)-O-CH₂-, и R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, и (b) S(O)₂NH₂; R² представляет собой моно- или дизамещенный фенил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, выбранный из фтора, хлора и брома.

Внутри этого подвида, описанного выше, имеется класс соединений формулы I, где R² представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, где гетероарил выбирают из группы, включающей в себя (1) фуранил, (2) диазинил, трианизил, и тетразинил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пирролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) фтор или хлор, (c) C_1-3-алкокси, (d) C_1-6-алкилтио, (e) CN, (f) CF₃, (g) C_1-3-алкил, (h) -C(R⁵)(R⁶)-OH, (i) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-4-алкил.

Внутри этого класса имеется подкласс соединений формулы I, где R² представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, где гетероарил выбирают из группы, включающей в себя (1) 2-фуранил, (2) 3-фуранил, (3) 2-тиенил, (4) 3-тиенил, (5) 3-изоксазолил, (6) 4-изоксазолил, (7) 5-изоксазолил, (8) 3-изотиазолил, (9) 4-изотиазолил, (10) 5-изотиазолил, (11) 2-оксазолил, (12) 4-оксазолил, (13) 5-оксазолил, (14) 2-тиазолил, (15) 4-тиазолил, (16) 5-тиазолил, (17) 1,2,3-тиадиазол-4-ил, (18) 1,2,3-тиадиазол-5-ил, (19) 1,2,4-тиадиазол-3-ил, (20) 1,2,4-тиадиазол-5-ил, (21) 1,3,4-тиадиазол-2-ил, (22) 1,2,5-тиадиазол-3-ил, (23) 1,2,3-оксадиазол-4-ил, (24) 1,2,3-оксадиазол-5-ил, (25) 1,2,4-оксадиазол-3-ил, (26) 1,2,4-оксадиазол-5-ил, (27) 1,3,4-оксадиазол-2-ил, (28) 1,2,5-оксадиазол-3-ил, (29) пиразол-4-ил, (30) пиразол-5-ил, (31) 1,2,3-триадиазол-4-ил, (32) 1,2,3-триадиазол-5-ил, (33) 1,2,4-триадиазол-3-ил, (34) 1,2,4-триадиазол-5-ил, (35) 1,2-диазинил, (36) 1,3-диазинил, (37) 1,4-диазинил, (38) 1,2,3,4-тетразин-5-ил, (39) 1,2,3,5-тетразин-4-ил, (40) 1,3,4,5-тетразин-2-ил, и (41) 1,2,3,5-тетразин-4-ил, Внутри этого подкласса имеется группа соединений формулы I, где гетероарил выбирают из группы, включающей в себя (1) 3-изоксазолил, (2) 4-изоксазолил, (3) 5-изоксазолил, (4) 3-изотиазолил, (5) 4-изотиазолил, (6) 5-изотиазолил, (7) 2-оксазолил, (8) 4-оксазолил, (9) 5-оксазолил, (10) 2-тиазолил, (11) 4-тиазолил, (12) 5-тиазолил, (13) 1,2,3-тиадиазол-4-ил, (14) 1,2,3-тиадиазол-3-ил, (15) 1,2,4-тиадиазол-3-ил, (16) 1,2,4-тиадиазол-5-ил, (17) 1,3,4-тиадиазол-2-ил, (18) 1,2,5-тиадиазол-3-ил, (19) 1,2,3-оксадиазол-4-ил, (20) 1,2,3-оксадиазол-5-ил, (21) 1,2,4-оксадиазол-3-ил, (22) 1,2,4-оксадиазол-5-ил, (23) 1,3,4-оксадиазол-2-ил, (24) 1,2,5-оксадиазол-3-ил, (25) 1,2-диазинил, (26) 1,3-диазинил, и (27) 1,4-диазинил.

Указанные гетероарилы могут быть более конкретно определены как гетероарилы, выбранные из группы, включающей в себя (1) 3-изотиазолил, (2) 4-изотиазолил, (3) 5-изотиазолил, (4) 2-оксазолил, (5) 4-оксазолил, (6) 5-оксазолил, (7) 2-тиазолил, (8) 4-тиазолил, (9) 5-тиазолил, (10) 1,2-диазинил, (11) 1,3-диазинил, и (12) 1,4-диазинил, и где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) фтора или хлор, (3) C_1-3-алкокси, (4) C_1-3-алкилтио, (5) CN, (6) C_1-3-алкил и (7) -C(R⁵)(R⁶)-OH, где R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, метил или этил.

И кроме того, если учесть эти более конкретные определения гетероарила, то соединения формулы I могут быть представлены как соединений, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) -CH₂-O-C(O)-, (b) -C(O)-O-CH₂-, и (c) -CH₂-NR³-C(O)-, R¹ выбирают из группы, включающей в себя S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)NHCH₃, и (d) S(O)NHNH₂; R³ выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) C_1-3-алкил и гидрокси-C_1-3-алкил, (d) CN.

Вторым видом в вышеописанном осуществлении изобретения являются соединения формулы I, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) =CH-O-CH=, (b) =CH-NR³-CH=, (c) =N-S-CH=, (d) =CH-S-N=, (e) =N-O-CH=, (f) =CH-O-N=, (g) =N-S-N=, (h) =N-O-N=, Внутри этого вида имеется подвид соединений формулы I, где R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)₂NHC(O)CF₃, (d) S(O)(NH)CH₃, (e) S(O)(NH)NH₂, (f) S(O)(NH)NHC(O)CF₃; R² выбирают из группы, включающей в себя (a) C_1-4-алкил, (b) C₃, C₄, C₅, C₆ и C₇, циклоалкил, (c) моно- или дизамещенный фенил, где заместителя выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) фтор, хлор или бром, (3) C_1-4-алкокси, (4) C_1-4-алкилтио, (5) CN, (6) CF₃, (7) C_1-4-алкил, (8) N₃, (9) -CO₂H, (10) -CO₂-C_1-3-алкил, (11) -C(R⁵)(R⁶)-OH, и (12) -C(R⁵)(R⁶)-O-C_1-3-алкил, (d) моно- или дизамещенный гетероарил, выбранный из группы, включающей в себя (1) фуранил, (2) диазинил, триазинил, и тетразинил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пирролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) фтор, хлор, бром, (c) C_1-4алкокси, (d) C_1-4-алкилтио, (e) CN, (f) CF₃, (g) C_1-4-алкил, (h) N₃, (i) -C(R⁵)(R⁶)-OH, (j) -C(R⁵)(%⁶)-O-C_1-4-алкил.

В целях настоящего описания, гетероарилы этого подвида могут быть более конкретно определены как гетероарилы, определенные в любом из вышеописанных вариантов.

Внутри этого подвида имеется класс соединений формулы I, где R² выбирают из группы, включающей в себя (a) циклогексил, и (b) моно- или дизамещенный фенил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-4алкокси, (4) C_1-4-алкилтио, (5) CN, (6) CF₃, (7) C_1-4-алкил, (8) N₃, и (9) -C(R⁵)(R⁶)-OH; R³ выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) C_1-3-алкил и гидрокси-C_1-3-алкил, (d) CN; R⁵, R^5', R⁶, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) метил или этил, либо R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеродное кольцо и 4, 5 или 6 атомов.

Внутри этого класса имеется подкласс соединений формулы I, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) =CH-O-CH=, (b) =N-S-N=, (c) =N-O-N=, R¹ выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)₂CH₃, и (b) S(O)₂NH₂; R² выбирают из группы, включающей в себя моно- или дизамещенный фенил, где заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, выбранный из фтора, хлора и брома, (3) C_1-3алкокси, (4) C_1-3-алкилтио, (5) CF₃, (6) C_1-3-алкил, R³ выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF₃, (c) C_1-3-алкил и гидрокси C_1-3-алкил, (d) CN; R⁵ и R⁶, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) метил или этил, либо R⁵, R^5' и R⁶, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеродное кольцо из 5, 6 или 7 атомов.

Используемый в настоящем описании термин "алкил" означает линейные, разветвленные и циклические структуры, где C_1-6-алкил представляет собой метил, этил, пропил, 2-пропил, втор- и трет-бутил, бутил, пентил, гексил, 1,1-диметилэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил. Аналогично, C_1-6-алкокси означает алкоксигруппы прямой, разветвленной или циклической конфигурации с 1-6 атомами углерода. Примерами низших алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, циклогексилокси и т.п. Понятие "C_1-6-алкилтио" означает алкилтиогруппы прямой, разветвленной или циклической конфигурации, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами низших алкилтиогрупп являются метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклогептилтио и т.п. В качестве иллюстрации, пропилтио-группа означает -SCH₂CH₂CH₃.

Гетероарилом являются фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,3,4-триазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин и т.п.

Бензогетероарил представляет собой вышеописанные гетероарильные кольца, с которыми может быть конденсировано бензольное кольцо.

Примерами соединений настоящего изобретения являются: (a) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-(4-фторфенил)-5- (2-гидрокси-2-пропил)тиофен; (b) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-(4-фторфенил)тиофен; (c) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-(4-фторфенил)-5-(2-пропил) тиофен; (d) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-циклогексилтиофен; (e) 5-(4-(Карбоксифенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил) тиофен-2-карбоновая кислота; (f) 4-(4-(Фторфенил)-2-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил) тиазол; (g) 2-(4-(Фторфенил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-циклопентен- 1-он; (h) 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-5-(4-фторфенил)изотиазол; (i) 3-(4-(Фторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)- фуранон; (j) 3-(4-Фторфенил)-4-(4-(аминосульфонил)фенил)-2-(5H)- фуранон; (k) 3-(4-Фторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)фуран; (l) 5,5-Диметил-3- (4-фторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон; (m) 2-(4-(Аминосульфонил)фенил)-3-(4-фторфенил)тиофен; (n) 3-(4-(Трифторацетиламиносульфонил)фенил)-2-(4-фторфенил) тиофен; (o) 3-(3-Фторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5H)- фуранон; (p) 5,5-Диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5H)- фуранон; (q) 5,5-Диметил-3-(3-хлорфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (r) 3-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (s) 3-(3,4-Дихлорфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (t) 5,5-Диметил-3-(3,4-дифторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (u) 5,5-Диметил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (v) 5,5-Диметил-3-(4-хлорфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (w) 3-(2-Нафтил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (x) 5,5-Диметил-3-(2-нафтил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2- (5H)-фуранон; (y) 3-Фенил-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон.

Другим примером соединений настоящего изобретения являются: (a) 3-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)- фуранон, и (b) 3-(Фенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон или их фармацевтически приемлемые соли Некоторые из соединений, описанные в настоящей заявке, содержат один или несколько асимметричных центров, а поэтому могут существовать в виде диастереомеров и оптических изомеров. Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут присутствовать в виде диастереомеров, их рацемических смесей, и разделенных энантиомерно чистых форм, а также в виде их фармацевтически приемлемых солей.

Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи, и если это не оговорено особо, они могут присутствовать как в виде E-, так и в виде Z-изомеров.

Во втором варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для ингибирования циклооксигеназы и для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний; и содержащим фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанного выше.

В этом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для ингибирования циклооксигеназы-2 и для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, как описано ниже, и содержащим фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтическое эффективное количество соединения формулы I, описанного выше.

В третьем варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу ингибирования циклооксигеназы и для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, эффективно проводимого с использованием активного агента, который избирательно ингибируют циклооксигеназу-2 (СОХ-2), отдавая ей предпочтение перед СОХ-1, как описано ниже; причем, указанный способ предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного выше.

В настоящем описании считается, что соединение селективно ингибирует СОХ-2, отдавая ей предпочтение перед СОХ-1, в том случае, если концентрация IC₅₀ для ингибирования СОХ-1 в 100 или более раз превышает концентрацию IC₅₀ для ингибирования СОХ-2.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Солями, происходящими от неорганических оснований, являются соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(3), железа(2), лития, магния, марганца(3), марганца(2), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Солями, происходящими от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, являются соли первичных, вторичных и третичных аминов; замещенных аминов, включая природные замещенные амины; циклических аминов, и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Следует отметить, что в нижеследующем обсуждении способов лечения, при ссылках на соединения формулы I подразумеваются также и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут быть использованы для ослабления боли, снижения температуры, и подавления воспалительных процессов при ряде состояний, включая ревматическую атаку; симптомы, ассоциированные с гриппом или другими вирусными инфекциями; общее переохлаждение организма; боли в нижнем отделе позвоночника и в области шеи; дисменорею; головную боль; растяжение и напряжение связок; миозит; невралгии; синовит; артрит; включая ревматоидный артрит; дегенеративные процессы в суставах (остеоартрит); подагра; и анкилозирующий спондилоартрит; бурсит; ожоги; и повреждения после хирургических и стоматологических операций. Кроме того, указанные соединения могут инбигировать опухолевые трансформации клеток, и метастатический опухолевый рост, а поэтому они могут быть использованы для лечения рака. Соединения формулы I могут быть также использованы для лечения деменции, включая пресенильную деменцию и сенильную деменцию, а частности, деменцию ассоциированную с болезнью Альцгеймера (т.е. деменция Альцгеймера).

Соединения формулы I могут ингибировать простаноид-индуцированное сокращение гладкой мышцы путем предупреждения синтеза сократительных простаноидов, а поэтому они могут быть использованы для лечения дисменореи, предупреждения преждевременных родов и лечения астмы.

Очевидно, что благодаря своей активности, направленной против циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и/или своей селективности в предпочтении циклооксигеназы-2 (СОХ-2) циклооксигеназе-1 (СОХ-1), как описано выше, соединения формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, альтернативных стандартным нестероидным противовоспалительным средствам (НСПВС), особенно в тех случаях, когда эти нестероидные противовоспалительные средства могут быть противопоказаны, например, пациентам, страдающим пептической язвой, гастритом, региональным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом, или рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта; желудочно-кишечными кровотечениями; нарушениями коагуляции, включая анемию, например, гипопротромбинемию, гемофилию, или другие состояния, связанные с кровотечениями (включая состояния, связанные со снижением или нарушением функции тромбоцитов); заболеваниями почек (например, почечной недостаточности); а также пациентам, подготавливаемым к хирургической операции или принимающим антикоагулянты; и пациентам, восприимчивым, к НСПВС-индуцированной астме.

Аналогично, соединения формулы I могут быть использованы в качестве частичной или полной замены НСПВС в препаратах, где они до настоящего времени использовались совместно с другими агентами или ингредиентами. Таки образом, в других аспектах, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, определенных выше, и содержащим нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, определенного выше, и один или несколько ингредиентов, таких как другое болеутоляющее средство, включая ацетоминофен или фенацетин; потенцирующее средство, включая кофеин; H2-антагонист, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противозастойное или противоотечное средство, включая фенилэприн, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; противокашелевое средство, включая кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; мочегонное средство; седативные или неседативные антигистаминные средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, которое может быть, но необязательно, введено в сочетании с одним или несколькими из вышеперечисленных ингредиентов.

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами циклооксигеназы-2, а поэтому они могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2, и перечисленных выше. Активность этих соединений была проиллюстрирована их способностью к избирательному ингибированию циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. В соответствии с этим, в одном из анализом, способность соединений настоящего изобретения лечить заболевания, опосредованные действием циклооксигеназы, может быть проиллюстрировано путем измерения количества простагландина E₂ (PGE₂) синтезированного в присутствии арахидоновой кислоты, циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2, и соединения формулы I. Значения IC₅₀ представляют собой концентрацию ингибитора, необходимую для снижения синтеза PGE₂ до уровня, составляющего 50% от уровня, получаемого при неингибированном контроле. При иллюстрации этого аспекта настоящего изобретения, нами было установлено, что Соединения, представленные в Примерах, являются в 100 раз более эффективными при ингибировании СОХ-2, чем при ингибировании СОХ-1. Кроме того, для всех этих соединений, IC₅₀ для СОХ-2 составляет от 1 нМ до 1 мкМ. Для сравнения: ибупрофен имеет IC₅₀ для СОХ-2, равную 1 мкМ, а индометацин имеет IC₅₀ для СОХ-2, равную приблизительно 100 нМ. Для лечения любого из указанных заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, соединения формулы I могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции раствора или ректально в виде унифицированных препаратов, содержащих обычно используемые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Используемый в настоящем описании термин "парентерально" относится к подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутригрудинным инъекциям и вливаниям. Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.п., соединения настоящего изобретения являются эффективными для лечения человека.

Как указывалось выше, фармацевтические композиции для лечения вышеперечисленных заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, могут, но необязательно, содержать один или несколько из вышеуказанных ингредиентов.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены в виде соответствующих форм, подходящих для перорального введения, например в виде таблеток, пастилок, драже, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены любым способом, обычно используемым для изготовления фармацевтических композиций; причем, такие композиции могут содержать один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, включающей в себя подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красители и консерванты, для придания фармацевтическим препаратам эстетичного вида и приятного вкуса. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Указанными наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и замасливающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Эти таблетки могут быть непокрыми, либо они могут быть покрыты с использованием известной техники в целях замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и тем самым сообщения этим таблеткам пролонгированного действия. Например, для замедления времени высвобождения может быть использовано такое соединение, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Эти таблетки могут быть также покрыты способом, описанным в патентах США 4256108, 4166452 и 42658741, в результате чего могут быть получены осмотические терапевтические таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного средства.

Препараты для перорального введения могут быть также получены в виде жестких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин; либо они могут быть получены в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешивают с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.

Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, походящими для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидрокси-пропилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут быть природным фосфатидом, таким как лецитин или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, такими как полиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, такими как гептадекаэтиленоксицетанол; или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, например, такими как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат; или продуктами конденсации этиленоксида